Лауреати нобелівської премії з медицини та фізіології 2019

 

 

 

У Стокгольмі стартував Нобелівський тиждень. Нобелівську премію з медицини та фізіології присудили групі науковців за відкриття того, як живі клітини реагують на присутність кисню і адаптуються до його рівня. Це допоможе розробити нові способи боротьби з раком та іншими захворюваннями. Нагороду отримають американські вчені – 61-річний Вільям Келін-молодший і 63-річний Ґреґґ Семенза, а також їхній британський колега – 65-річний Пітер Реткліфф. Вільям Келін є професором Гарвардської медичної школи, сер Пітер Реткліфф – Оксфордського університету, а Ґреґґ Семенца – Університету Джонса Хопкінса.

«Ця нагорода – трьом ученим, які винайшли молекулярний регулятор, що визначає, як наші клітини адаптуються, коли рівень кисню знижується», – сказав професор Рандал Джонсон, член Нобелівської асамблеї.

 

 

 

Як зазначають у комітеті, про фундаментальне значення кисню знали давно, але як клітини адаптуються до змін його рівня, залишалося невідомим. Цьогоріч ця робота розкриває молекулярні механізми, що лежать в основі того, як клітини адаптуються до змін у постачанні киснем. На думку шведських експертів, відкриття лауреатів допомагає зрозуміти процеси, що відбуваються при фізичному навантаженні, а також при недокрів’ї та інсульті, коли клітини відчувають нестачу кисню.

Вільям Келін, американський
вчений-медик, онколог. Професор Гарвардського DanaFarber
Cancer Institute

 

Вільям Келін, американський
вчений-медик, онколог. Професор Гарвардського DanaFarber
Cancer Institute

Вільям Келін-молодший (William George Kaelin Jr.) народився 1957 р. в Нью-Йорку в родині податкового адвоката. Отримав ступінь бакалавра з математики та хімії в Університеті Дьюка. У 1982 р. став доктором медицини. Потім пройшов терапев­тичну підготовку в госпіталі Університету Джона Хопкінса, а також стажування в Інституті раку Дана-Фарбер.

В Інституті раку Дана-Фарбер Келін заснував власну лабораторію (1992), де досліджував спадкові форми раку. Із 1998 р. є дослідником Медичного інституту Говарда Хьюза. У 2002 р. став професором Гарвардської медичної школи.

Із 2008 р. Келін – заступник директора з фундаментальних наук в онкологічному центрі Дана-Фарбер. Його дослідження зосереджені на розумінні ролі мутацій у генах-супресорах пухлин у розвитку раку. Основна його робота присвячена ретинобластомі, генам-супресорам пухлини фон Гіппеля – Ліндау і р53.

Келін був удостоєний престижної нагороди разом із британцем Пітером Реткліффом і американцем Ґреґґом Семенца за відкриття механізму чутливості клітин до кисню і їх адаптації до його нестачі. При цьому зазначив, що в дослідженнях важливу роль відіграє випадок, а результати бувають несподіваними. «Я біолог, який вивчає рак, і лікар, проте перший метод лікування, що запропонувала моя лабораторія, був від анемії. Я завжди стверджую, що в науці буває саме так», – підкреслив він. Дослідник не виключає, що таке велике відкриття, що стосується раку, може стати результатом наукових пошуків у суміжній сфері.

«Коли я був молодий, улюбленим дозвіллям мого батька було рибальство. Один із секретів полягає в тому, щоб знати, де риба, а в цьому велику роль відіграють гіпотези», – вважає Келін. – Думаю, одна річ, щодо якої я мав рацію, полягає в тому, що я зрозумів, що хвороба Гіппеля – Ліндау є хорошим місцем для лову». Як пояснили представники Гарвардського університету, дослідження Келіна спочатку стосувалися зазначеної хвороби.

Ґреґґ Семенца, американський вчений-медик, педіатр, генетик, першовідкривач білка HIF1A. Професор Університету Джонса
Хопкінса

 

Ґреґґ Семенца, американський вчений-медик, педіатр, генетик, першовідкривач білка HIF1A. Професор Університету Джонса
Хопкінса

Ґреґґ Семенца (Gregg Leonard Semenza) народився 1956 р. в Нью-Йорку. Захоплення наукою з’явилося у хлопчика завдяки шкільному вчителеві біології, а народження у друга його сім’ї дитини із синдромом Дауна підштовхнуло до вивчення педіатричної генетики. У 1978 р. успішно закінчив Гарвардський університет.

У 1984 р. Семенца отримав ступінь доктора медицини і доктора філософії в Пенсільванському університеті. Потім займався педіатрією ізокрема пройшов інтернатуру в медичному центрі Університету Дьюка. Із 1986 р. був постдоком змедичної генетики в Університеті Джонса Хопкінса, а з 1990 – перебуває в його штаті.

Ґреґґ Семенца посідає ряд професорських посад ушколі медицини Університету Джонса Хопкінса. Є директором – засновником програми ізсудинної біології Інституту клітинної інженерії цього ж університету, членом Інституту медичної генетики іSidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, а також афілійований Інститутом нанобіотехнологій.

Пітер Реткліфф, британський учений-медик, молекулярний біолог. Директор Оксфордського Target Discovery Institute

 

Пітер Реткліфф, британський учений-медик, молекулярний біолог. Директор Оксфордського Target Discovery Institute

Пітер Реткліфф (Peter John Ratcliffe) народився 1954 р. в м. Моркам, Великобританія. Навчався медицині в коледжі Гонвілл-енд-Кіз, де отримав ступінь бакалавра медицини (1978). Пройшов клінічну підготовку в найстарішій лікарні Лондона, госпіталі Святого Варфоломія. У 1987 р. отримав ступінь доктора медицини в Кембриджському університеті.

Реткліфф працював уLondon postgraduate hospitals. Пізніше навчався нефрології в Оксфорді, азгодом – молекулярній біології. В Оксфорді заснував (1990) лабораторію біології гіпоксії, яку очолював понад двадцять років. У 1996 р. отримав звання професора.

Із 2003 до 2016 р. Пітер Реткліфф був професором Оксфордського університету. Потім обійняв посаду директора оксфордського Target Discovery Institute і там же став членом Інституту Людвіга з дослідження раку. Також призначений директором зклінічних досліджень Інституту Френсіса Крика.

Хід досліджень

Усім тваринам необхідний кисень, щоб на клітинному рівні перетворювати їжу в корисну енергію. Життєва важливість кисню була зрозумілою сторіччями, проте як саме клітини пристосовуються до зміни його рівня, довго залишалося загадкою. Нинішні нобелівські лауреати відкрили, яким чином клітини можуть відчувати і адаптуватися до зміни доступності кисню. Вони визначили молекулярні механізми, які регулюють активність генів у відповідь на коливання концентрації кисню. Їхні дослідження розкрили секрети одного з найважливіших адаптаційних життєвих процесів. Вони заклали основу для нашого розуміння того, як рівень кисню впливає на клітинний метаболізм і фізіологічні функції.

Так, ключовою фізіологічною відповіддю на брак кисню є підвищення рівня гормона еритропоетину, що призводить до підвищеного вироблення червоних кров’яних тілець, які переносять кисень (еритропоез). Важливість гормонального контролю еритропоезу була відома ще на початку ХХ сторіччя, але як саме цей процес контролювався киснем, було невідомо.

Педіатр і генетик, професор університету Джонса Хопкінса (США) Ґреґґ Семенза вивчав відповідальний за вироблення еритропоетину ген (EPO-ген) і те, як саме цей процес регулюється зміною рівня кисню. Використовуючи генетично модифікованих мишей, він виявив особливі сегменти ДНК, розташовані поруч з EPO-геном, які відповідають за реакцію організму на гіпоксію. Його закордонний колега, сер Пітер Реткліфф, професор Оксфорда (Великобританія) також вивчав кисневозалежну регуляцію EPO-гена. Їхні обидві дослідницькі групи встановили, що механізм сприйняття кисню присутній практично у всіх тканинах, а не лише в клітинах нирок, де зазвичай безпосередньо виробляється еритропоетин. Це були важливі відкриття, які показують, що механізм був повсюдним і функціональним у багатьох різних типів клітин.

Семенза пішов далі – він хотів встановити клітинні компоненти, які беруть участь у цій відповіді. У культивованих клітинах печінки дослідник виявив білковий комплекс, який зв’язується з ідентифікованим сегментом ДНК кисневозалежним чином. Він назвав цей комплекс фактором, індукованим гіпоксією (HIF). У даному випадку під фактором розуміються особливі види білків, які контролюють перенесення генетичної інформації, а конкретно – фактори, робота яких безпосередньо залежить від рівня кисню. Розпочалася інтенсивна робота по виділенню комплексу HIF, і 1995 р. Семенза зміг опублікувати деякі свої ключові результати, наприклад про виявлення генів, що кодують HIF. Як виявилося, HIF складається з двох різних ДНК-зв’язуючих білків, так званих факторів транскрипції, які отримали назви HIF-1α і ARNT. Тепер дослідники могли розв’язувати головоломку, яка б дала їм змогу зрозуміти, які додаткові компоненти були залучені до процесу і як працює весь механізм.

Механізм, за допомогою якого клітини реагують на концентрацію кисню, відіграє певну роль у розвитку різних захворювань людини. Наприклад, пацієнти з нирковою недостатністю страждають від анемії, оскільки нирки не справляються з виробництвом еритропоетину. А багато пухлин, навпаки, виробляють надмірну кількість білків, пов’язаних з гіпоксією, а не стимулюють ріст судин. Детальне розуміння сигнального каскаду, який лежить в основі цих подій, може допомогти в розробці лікарських засобів для посилення або придушення відповіді на гіпоксію в клітинах.

Як відбувається робота факторів, індукованих гіпоксією? Якщо рівень кисню високий, в клітинах міститься дуже невелика кількість HIF-1α. Проте якщо він низький, вміст HIF-1α починає підвищуватися, так що він може зв’язуватися і таким чином регулювати EPO-ген, а також інші гени з HIF-зв’язувальними сегментами ДНК. Дослідницькі групи показали, що HIF-1α, який зазвичай розпадається швидко, в умовах гіпоксії захищений від розпаду. При нормальному рівні кисню білковий комплекс (протеасома) руйнує HIF-1α. У нормальних умовах до білка HIF-1α приєднується маленький пептид убіквітин, а він своєю чергою слугує мішенню для протеасоми, яка доводить процес розпаду до кінця. Однак як убіквітин приєднується до HIF-1α в залежності від рівня кисню, залишалося для дослідників загадкою, яку дуже важливо було розгадати.

Відповідь прийшла, звідки і не чекали. У той самий час, коли Семенза і Реткліфф вивчали регуляцію EPO-гена, онколог Вільям Келін-молодший займався дослідженням спадкового синдрому – хвороби Гіппеля-Ліндау (VHL-хвороба). Цей синдром значно підвищує ризик деяких видів раку в сім’ях зі спадковими мутаціями VHL-гена. Кейлін встановив, що VHL-ген кодує білок, який запобігає виникненню раку. Вчений також довів, що ракові клітини, які позбавлені функціонального VHL-гена, демонструють аномально високий рівень генів, регульованих гіпоксією. Втім, коли VHL-ген знову вводився в ракові клітини, цей рівень відновлювався до нормального. Це було важливою зачіпкою, яка показала, що VHL якимось чином бере участь у контролі реакції клітини на гіпоксію. Додаткові відомості принесли кілька дослідницьких груп, які виявили, що VHL є частиною того самого означеного комплексу, який маркує білки убіквітином. Іншими словами, «показує» протеасомі, що саме їй необхідно зруйнувати. Реткліфф з колегами згодом дійшов важливого висновку: продемонстрував, що VHL може фізично взаємодіяти з HIF-1α і є необхідним для руйнування цього фактора при нормальних рівнях кисню. Це остаточно зв’язало VHL з HIF-1α.

 

 

 

У подальших дослідженнях учених було виявлено, що функція активації гена HIF-1α регулюється кисневозалежним гідроксилюванням. Отже, нобелівські лауреати з’ясували механізм визначення рівня кисню і показали, як він працює. Завдяки їхнім новаторським дослідженням ми знаємо набагато більше про те, як зміна рівня кисню регулює фундаментальні фізіологічні процеси в організмі. Чутливість до кисню дозволяє клітинам адаптувати свій метаболізм і до зниження його рівня. Це відбувається постійно, наприклад у м’язах під час інтенсивних тренувань. Інші приклади адаптивних процесів, контрольованих чутливістю до кисню, включають утворення нових кровоносних судин і вироблення еритроцитів. Наша імунна система і чимало інших фізіологічних функцій також налаштовуються за допомогою механізмів чутливості до рівня кисню. Він, як виявилося, серйозно впливає і на внутрішньоутробний період – з його допомогою контролюється нормальне формування кровоносних судин плода і розвиток плаценти.

Чутливість до рівня кисню є ключовим фактором для безлічі захворювань. Так, пацієнти з хронічною нирковою недостатністю часто страждають на тяжку анемію через зниження вироблення еритропоетину. Цей гормон, як зазначено вище, виділяється клітинами нирок і необхідний для контролю утворення червоних кров’яних тілець – еритроцитів. Крім того, механізми, регульовані за допомогою кисню, відіграють важливу роль у розвитку ракових пухлин. Саме ці механізми дають злоякісним утворенням вирощувати необхідні їм кровоносні судини і змінювати метаболізм для значного розмноження ракових клітин. Отже, праці нобелівських лауреатів-2019 розкрили секрети одного з найважливіших адаптаційних життєвих процесів. Дослідники заклали основу для нашого розуміння того, як рівень кисню впливає на клітинний метаболізм і фізіологічні функції. Їх відкриття також проклали шлях до багатообіцяючих нових стратегій боротьби з анемією, раком і багатьма іншими захворюваннями.

Фармацевтичні компанії, спираючись на ці дані, направлятимуть свої зусилля на виготовлення ліків, які зможуть впливати на різні хворобливі стани, активуючи або блокуючи механізми чутливості до кисню.

У минулому році Нобелівську премію з фізіології і медицини отримали вчені-імунологи Джеймс Еллісон і Тасуку Хондзе за відкриття терапії раку шляхом активації імунної відповіді.

Олександра Завидович

За матеріалами: https://uk.wikipedia.org, ' wiki ' ruspekh.ru, ‘ people ‘ item ‘ uilyam-kelin-william-bill-george-kaelin-jr, https://bykvu.com, https://www.interfax.ru ‘ world