Диагностика и лечение гирсутизма у женщин в пременопаузе


Гирсутизм – распространенное явление, часто связанное с основным эндокринным заболеванием, своевременная диагностика которого способствует назначению адекватного лечения. Впервые руководство по ведению пациенток с гирсутизмом было разработано экспертами Эндокринологического общества в 2008 г. С учетом большого количества по­явившейся за прошедшие годы информации в марте 2018 г. были опубликованы обновленные рекомендации, обзор которых предлагаем вашему вниманию.

При разработке данного руководства эксперты рабочей группы использовали систему градации качества анализа, разработки и оценки рекомендаций (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE). По этой шкале определяется четыре уровня качества доказательств, отражающих степень их достоверности: очень низкий, низкий, умеренный, высокий. В отношении силы рекомендаций в системе GRADE используется следующая классификация: 1 – насто­ятельная рекомендация, 2 – условная рекомендация.

Обобщенные рекомендации

Диагностика гирсутизма

1. Всем женщинам с аномальным гирсутным числом рекомендуется обследование на гиперандрогению (2; низкий). При нормальном уровне общего тестостерона, если рост волос в андрогензависимых зонах выражен умеренно или значительно, либо слабо, но имеются признаки гиперандрогенных состояний (например нарушения менструального цикла или прогрессирование гирсутизма несмотря на терапию), рекомендуется измерение уровня общего и свободного тестостерона ранним утром с помощью достоверного метода (2; низкий).

2. Лицам с гиперандрогенией рекомендуется скрининг на выявление неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников (НФ ВГКН) вследствие дефицита 21-гидроксилазы посредством измерения утреннего 17-гидроксипрогестерона в фолликулярную фазу менструального цикла или в любой день у женщин с аменореей или редкими менструациями (2; низкий). У пациенток с гирсутизмом, имеющих высокий риск ВГКН (отягощенный семейный анамнез, принадлежность к этнической группе высокого риска), рекомендуется такой скрининг даже при нормальных уровнях общего и свободного тестостерона (2; низкий).

3. Не рекомендовано обследование на гипер­андрогению у лиц с эуменореей и нежелательным локальным ростом волос (т.е. в случае нормального гирсутного числа), так как вероятность обнаружения заболевания, которое изменило бы врачебную тактику или результат, низкая (2; низкий).

Лечение гирсутизма у женщин в пременопаузе

1. Большинству пациенток со значимым для них гирсутизмом, несмотря на косметические меры, рекомендуется начать медикаментозную терапию (2; очень низкий). Лицам, которые желают получить дополнительный косметический эффект, необходимо добавить методы прямого удаления волос. Однако для женщин с гирсутизмом легкой степени и без признаков эндокринного заболевания рекомендуется любой из этих под­ходов (2; очень низкий).

2. Женщинам с гирсутизмом и ожирением, включая лиц с синдромом поликистоза яичников (СПКЯ), предлагается также изменение образа жизни (1; низкий).

Медикаментозное лечение

Стартовая терапия

1. Большинству женщин, не планирующим беременность, рекомендуется начинать терапию значимого для них гирсутизма с применения оральных контрацептивов (ОК) (2; низкий).

2. Большинству пациенток с гирсутизмом не рекомендована монотерапия антиандрогенами в качестве стартовой (из-за тератогенного эффекта используемых препаратов), за исключением случаев применения адекватной контрацепции (2; очень низкий). Однако для сексуально неактивных женщин, лиц, прошедших постоянную стерилизацию или использующих пролонгированную обратимую стерилизацию, в качестве стартовой терапии следует применять или ОК, или антиандрогены (2; очень низкий). Выбор между этими опциями зависит от предпочтений пациентки в отношении эффективности, побочных реакций и стоимости.

3. Не следует отдавать предпочтение какому-ли­­­­бо одному ОК в качестве стартовой терапии, поскольку все препараты этого класса обладают эквивалентной эффективностью и низким риском развития неблагоприятных явлений (2; низкий).

4. Для женщин с высоким риском венозного тромбоэмболизма (например с ожирением или в возрасте > 39 лет) начинать терапию гирсутизма рекомендовано с микродозированных ОК (обычно 20 мкг этинилэстрадиола) (2; очень низкий).

5. Если через 6 мес монотерапии с применением ОК значимый для пациентки гирсутизм сохраняется, рекомендовано добавить к лечению антиандрогенный препарат (2; низкий).

6. Нет предпочтения какому-либо антиандрогенному препарату (2; низкий). Однако не рекомендуется использовать флутамид из-за его потенциальной гепатотоксичности (1; низкий).

7. При применении всех фармакологических методов лечения гирсутизма необходимо провести наблюдение как минимум в течение 6 мес, прежде чем изменить дозу, перейти на новое лекарственное средство или добавить таковое (2; очень низкий).

8. Пациенткам с гирсутизмом тяжелой степени, вызывающим эмоциональный дистресс, и/или женщинам, в прошлом принимавшим ОК без существенного улучшения, рекомендуется стартовая комбинированная терапия с применением ОК и антиандрогена (2; низкий). Однако такое лечение не рекомендовано в качестве стандартного метода первой линии (2; низкий).

Другие виды медикаментозной терапии

9. Не следует использовать препараты, снижающие уровень инсулина для лечения только гирсутизма (2; низкий).

10. Не рекомендуется применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, за исключением тяжелых форм гиперандрогении (например гипертекоз яичников) у пациенток с субоптимальным ответом на терапию ОК и антиандрогенами (2; очень низкий).

11. Не рекомендуется использование местных антиандрогенных препаратов (2; очень низкий).

Методы прямого удаления волос

1. Женщинам с рыжими, каштановыми и черными волосами предлагается фотоэпиляция, а с седыми и светлыми – электроэпиляция (2; низкий).

2. Лицам, выбравшим метод фотоэпиляции, рекомендуется длинноволновый источник света с длительным импульсом, такой как Nd: YAG или диодный лазер с соответствующим охлаждением кожи (2; очень низкий). Врачи должны предупредить жительниц Средиземноморья или Среднего Востока о повышенном риске развития парадоксального гипертрихоза на фоне фотоэпиляции. Этой категории пациенток рекомендуется местное лечение или электролиз (предпочтительнее в сравнении с фотоэпиляцией) (2; низкий).

3. Женщинам, желающим более быстрого ответа на фотоэпиляцию, необходимо добавление крема с эфлорнитином местно (2; низкий).

4. Пациенткам с диагностированной гиперандрогенией, избравшим методы прямого удаления волос, рекомендуется медикаментозная терапия для минимизации повторного их роста (2; низкий).

Изменения, внесенные в обновленную версию 2018

Диагностика

• Расширены рекомендации относительно определения концентрации общего тестостерона – данное обследование проводится всем женщинам с гирсутизмом.
• Также расширены показания к измерению уровня свободного тестостерона. Таковое выполняется при нормальном уровне общего тестостерона пациенткам с умеренным или выраженным гирсутизмом или другими клиническими признаками гиперандрогении (например прогрессирующий рост волос в андрогензависимых зонах).
• Добавлены рекомендации в отношении проведения пациенткам с гиперандрогенией скрининга на НФ ВГКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы посредством измерения утреннего 17-гидроксипрогестерона в фолликулярной фазе или в любой день у женщин с аменореей или редкими менструациями. Лицам с гирсутизмом, имеющим высокий риск ВГКН (отягощенный семейный анамнез, принадлежность к этнической группе высокого риска), рекомендуется такой скрининг даже при нормальных уровнях общего и свободного тестостерона.

Лечение

• В качестве стартовой терапии женщинам с гирсутизмом легкой степени и отсутствием признаков эндокринного заболевания рекомендуется либо назначение лекарственных средств, либо методы прямого удаления волос. Остальным пациенткам со значимым для них гирсутизмом следует начинать с медикаментозной терапии и добавлять прямое удаление волос при необходимости.
• Добавлена рекомендация о том, что некоторым женщинам с выраженным гирсутизмом, вызывающим дистресс, рационально начинать лечение с комбинированной медикаментозной терапии (ОК и антиандрогены).
• Добавлена рекомендация об использовании низкодозированных комбинированных ОК с высокоселективными прогестинами у женщин с высоким риском венозного тромбоэмболизма (например с ожирением или в возрасте > 39 лет). Для остальных женщин используется подход, аналогичный предыдущей версии рекомендаций: нет предпочтения в отношении какого-либо ОК.
• Категорически не рекомендуется применение флутамида.
• Добавлены рекомендации о проведении электро-, а не фотоэпиляции лицам со светлыми волосами, которые предпочитают методы прямого удаления волос. Также предоставлены рекомендации по использованию фото­эпиляции (и ее потенциальных осложнениях) у темноволосых и рыжих женщин.
• Добавлена рекомендация по изменению образа жизни для пациенток с СПКЯ.

Опредение, патогенез и этиология гирсутизма

Гирсутизм – это избыточный рост терминальных волос по мужскому типу на теле и лице у женщин (таблица). Некоторый рост волос в андрогензависимых зонах является нормальным. Клиницисты обычно диагностируют гирсутизм при значении показателя Ферримана – Голлвея, превышающего 95-й процентиль для популяции (рисунок). Общий показатель Ферримана – Голлвея, определяющий гирсутизм у женщин репродуктивного возраста в различных регионах мира, следующий: в США и Великобритания ≥ 8 баллов; Средиземноморье, Латинской Америке, на Среднем и Ближнем Востоке ≥ 9-10 баллов; в Южной Америке ≥ 6 баллов; в Азии в диапазоне от ≥ 2 для женщин-ханьцев до ≥ 7 баллов для женщин из Южного Китая.

Рисунок. Шкала Ферримана – Голлвея

Рисунок. Шкала Ферримана – Голлвея

Более низкие показатели Ферримана – Голлвея могут быть клинически значимыми. В исследовании C. M. DeUgarte (2006) с участием женщин (n = 633) европеоидной и негроидной расы, отобранных неселективным методом, приблизительно 70% участниц с оценкой ≥ 3 баллов и многие лица с более низкими показателями считали себя гирсутными, и большинство из них использовали какую-либо форму косметического лечения. Также было показано (Souter I., 2004), что даже минимальная степень роста нежелательных волос часто ассоциируется с гиперандрогенией при наличии нарушений менструального цикла.

Гирсутизм следует дифференцировать с гипертрихозом – генерализованным чрезмерным ростом волос, который может быть наследственным или обусловленным действием определенных лекарственных средств (например фенитоином, циклоспорином). Гипертрихоз распространяется по генерализованному, неполовому типу (преимущественно на предплечьях или голенях) и не вызван избытком андрогена (хотя гиперандрогения может его усугубить).

Патогенез гирсутизма

Особенности роста половых волос полностью зависят от наличия андрогенов. Очевидно, андрогены стимулируют фолликулы пушковых волос, способствуя их развитию в терминальные волосы, более крупные и пигментированные.

Гирсутизм возникает в результате взаимодействия между гормонами плазмы и волосяными фолликулами, обладающими выраженной чувствительностью к андрогенам. Чувствительность волосяного фолликула обусловлена местным метаболизмом андрогенов, в частности активностью фермента 5α-редуктазы, которая обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон. Прямой корреляции между показателем гирсутизма и уровнем андрогенов не наблюдается, по-види­­мому, из-за значительной вариабельности андрогензависимого ответа волосяного фолликула на андроген.

Этиология гирсутизма

В большинстве (≥ 80%) случаев гирсутизм возникает в результате повышения уровня андрогенов; у 70-80% женщин с гирсутизмом диагностируется СПКЯ. Это заболевание характеризуется наличием двух из трех симптомов: необъяснимой другими причинами хронической гиперандрогении, олигоовуляции и поликистозной морфологии яичников по результатам УЗИ. Гонадотропин-зависимая функциональная овариальная гиперандрогения является источником избыточного содержания андрогенов в большинстве случаев СПКЯ. Это может сопровождаться легкой кортикотропинзависимой функциональной надпочечниковой гиперандрогенией (в редких случаях эта форма гиперандрогении может встречаться изолированно). СПКЯ часто ассоциируется с метаболическим синдромом, который возникает в результате инсулинорезистентности и/или центрального ожирения, что требует подхода, отличающегося от ведения гирсутизма. Ожирение может ухудшать или вызывать проявления СПКЯ.

У многих женщин наблюдается гирсутизм без гиперандрогении. Такое явление трактуется как «идиопатический гирсутизм» у женщин с регулярным менструальным циклом, у которых нет других клинических данных о наличии СПКЯ или иного эндокринного заболевания, хотя у некоторых лиц может обнаруживаться поликистозная трансформация яичников при УЗИ (один из Роттердамских критериев «овуляторного СПКЯ»). Идиопатический гирсутизм встречается у 5-20% гирсутных женщин.

Другие причины повышенной выработки андрогенов встречаются редко. Наиболее распространенным заболеванием, приводящим к гипер­андрогении, является НФ ВГКН. Эта патология наблюдается у 4,2% гиперандрогенных женщин во всем мире, хотя определенные этнические группы подвержены более низкому или более высокому риску.

Андрогенсекретирующие опухоли диагностируют у 0,2% пациенток с гиперандрогенией; более половины их являются злокачественными. При дифференциальной диагностике гирсутизма следует исключить синдром Кушинга, акромегалию, гипотиреоз и гиперпролактинемию (редко). Также при обследовании пациенток с гирсутизмом необходимо учитывать местное использование партнером андрогена, экзогенное поступление андрогенов или анаболических стероидов или применение вальпроевой кислоты.

Диагностика гирсутизма

Рекомендации

• Всем женщинам с аномальным гирсутным числом рекомендуется обследование на гиперандрогению (2; низкий). При нормальном уровне общего тестостерона, если рост волос в андрогензависимых зонах выражен умерен­но или значительно, либо слабо, но имеются признаки гиперандрогенных состояний (например нарушения менструального цикла или прогрессирование гирсутизма несмотря на терапию), рекомендуется измерение уровня общего и свободного тестостерона ранним утром с помощью достоверного метода (2; низкий).
• Лицам с гиперандрогенией рекомендуется скрининг на выявление НФ ВГКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы посредством измерения утреннего 17-гидроксипрогестерона в фолликулярную фазу менструального цикла или в любой день у женщин с аменореей или редкими менструациями (2; низкий). У пациенток с гирсутизмом, имеющих высокий риск ВГКН (отягощенный семейный анамнез, принадлежность к этнической группе высокого риска), необходим такой скрининг даже при нормальных уровнях общего и свободного тестостерона (2; низкий).
• Не рекомендовано обследование на гиперандрогению у женщин с эуменореей и нежелательным локальным ростом волос (т.е. в случае нормального гирсутного числа) из-за низкой вероятности обнаружения заболевания, которое изменило бы врачебную тактику или результат (2; низкий).

Схема. Алгоритм диагностики и лечения гирсутизма у женщин в пременопаузе СТР 1240

Схема. Алгоритм диагностики и лечения гирсутизма у женщин в пременопаузе СТР 1240

Доказательная база

Гирсутизм – это клинический диагноз. Мене­джмент гирсутизма в значительной степени не зависит от этиологии, однако избыточный рост волос является потенциальным признаком основного гиперандрогенного состояния. Таковое требует специального лечения и генетического консультирования, а также может влиять на фертильность, риск заболеваний. Специалистами используется множество методов диагностики гиперандрогении, однако существует неопределенность в отношении их экономической эффективности, приемлемости для пациентов и значимости результатов.

Целью обследования женщин с гирсутизмом является определение конкретной этиологии патологического роста волос. На схеме представлен подход к оценке гиперандрогении, который зависит от определения наличия и степени гирсутизма, от того, имеются ли клинические признаки СПКЯ, других гиперандрогенных эндокринопатий, вирилизующих расстройств, а также от использования андрогенных препаратов.

При обследовании на гиперандрогению рекомендуется сначала определить уровни общего тестостерона в сыворотке крови с помощью достоверного метода. В тех случаях, когда уровень общего тестостерона в пределах нормы, и рост волос в андрогензависимых зонах умеренный или выраженный, либо слабый, но имеются признаки гиперандрогенных состояний, рекомендуется утреннее измерение уровня общего и свободного тестостерона. Нарушения менструального цикла, бесплодие, галакторея, центральное ожирение, черный акантоз (acanthosis nigricans), клиторомегалия, внезапное начало или быстрое прогрессирование гирсутизма или таковое, несмотря на терапию, свидетельствует о наличии гиперандрогенного эндокринного заболевания.

Решение о проведении обследования на гиперандрогению зависит как от прогностической вероятности обнаружения отклонений, так и от того, определяет ли выявленное изменение подход к лечению. У большинства женщин с локальным избыточным ростом волос и регулярными менструациями при отсутствии признаков эндокринного нарушения очень низкая вероятность повышенной продукции андрогенов. Наоборот, у пациенток с гирсутизмом или с клиническими признаками эндокринного заболевания (в т.ч. отсутствие реакции на терапию с течением времени) более вероятна избыточная выработка андрогенов. Быстрый темп развития или прогрессирования гирсутизма, прогрессирования, несмотря на терапию, или наличие признаков вирилизации (клиторомегалия, огрубение голоса или увеличение мышечной массы) дают основания заподозрить андроген-секретирующее новообразование. Однако следует учитывать, что некоторые опухоли, умеренно продуцирующие андрогены, имеют латентные проявления.

Поскольку посредством стандартных анализов не удается обнаружить андрогенные препараты в крови, клиницистам следует тщательно собирать анамнез относительно употребления анаболических или андрогенных стероидов (особенно среди спортсменок и пациенток с эндометриозом, сексуальной дисфункцией) или использования геля с тестостероном партнером. Также следует иметь в виду, что вальпроевая кислота (противосудорожный препарат) повышает уровень тестостерона в плазме.

Учитывая высокую частоту СПКЯ, необходимо обследовать всех женщин с гирсутизмом на наличие признаков ановуляции или менее выраженной дисфункции яичников, которая может проявляться бесплодием, центральным ожирением, нарушениями углеводного и липидного обмена, черным акантозом. Кроме того, необходимо также выяснять семейный анамнез сахарного диабета 2-го типа. Диагноз овуляторного СПКЯ может быть установлен у регулярно менструирующих женщин с гирсутизмом, поликистозной трансформацией яичников и нормальным уровнем тестостерона.

СПКЯ является наиболее вероятным диагнозом у пациенток с менструальной дисфункцией, гирсутизмом и повышенным уровнем тестостерона. Тем не менее необходимо провести дифференциацию с другими состояниями, например с беременностью, НФ ВГКН, новообразованиями яичников или надпочечников, а также другими эндокринопатиями. Наиболее распространенным из перечисленных состояний является НФ ВГКН в результате недостаточности 21-гидроксилазы. Учитывая генетическую природу этой патологии, особенно важно диагностировать ее у женщин, имеющих репродуктивные планы.

Обследование пациенток с гиперандрогенией может включать следующие процедуры:

• тесты на беременность у женщин с аменореей;
• определение уровня дегидроэпиандростерон-суль­фата (ДГЭА-С) для выявления надпочечниковой гиперандрогении;
• диагностику синдрома Кушинга, дисфункции щитовидной железы, акромегалии и гиперпролактинемии при наличии признаков этих заболеваний (однако все они нечастые причины гирсутизма);
• УЗИ органов малого таза (предпочтительно трансвагинальное) для выявления новообразования яичников у женщин с тяжелой или прогрессирующей гиперандрогенией.

Следует отметить, что некоторые андроген-секре­тирующие опухоли яичников слишком маленького размера, чтобы быть обнаруженными при транс­вагинальном УЗИ.

Дальнейшее обследование для определения генеза избытка андрогенов может быть клинически обусловлено при обнаружении отклонений лабораторных результатов и включать следующее:

• определение сывороточного андростендиона (непосредственного предшественника тестостерона) или других стероидных промежуточных соединений, что иногда предоставляет дополнительную информацию;
• оценку ответа на пробу с косинтропином 17-гидроксипрогестерона, ДГЭА, 17-гидро­ксипрегненолона и 11-дезоксикортизола и/или генотипирование для исключения редких форм ВГКН;
• определение метаболитов кортикоидов в моче с помощью масс-спектрометрии для исключения явного дефицита редуктазы кортизона;
• тест подавления с дексаметазоном;
• компьютерная томография надпочечников, УЗИ яичников или другие методы визуализации при подозрении на андроген-секретирующую опухоль;
• оценка супрессивного ответа на комбинированный ОК или агонист гонадотропин-рилизинг гормона;
• трансвагинальное УЗИ, если есть подозрение на гипертекоз яичников.

Значимость и преимущества обновленных рекомендаций по диагностике гирсутизма

Рекомендация о необходимости обследования на гиперандрогению всех женщин с гирсутизмом имеет большое значение для выявления излечимых гиперандрогенных заболеваний.

Рекомендация не проводить обследование на гиперандрогению у пациенток с нормальным ростом нежелательных волос, для которых не предусматривается гормональное лечение, имеет относительно высокое значение для снижения частоты ложноположительных результатов и связанного с этим увеличения количества диагностических тестов и процедур. Данная рекомендация имеет относительно низкую значимость для раннего выявления гиперандрогении легкой степени.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: K. A. Martin, R. R. Anderson,

R. J. Chang, D. A. Ehrmann et al.

Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.

J Clin Endocrinol Metab, April 2018, 103(4):1233-1257.