Влияет ли путь введения эстрогенов на риск венозного тромбоэмболизма?

Представляем вашему вниманию обзор статьи F. Laliberte, K. Dea, M. S. Duh et al., опубликованной в журнале Menopause Североамериканского общества по проблемам менопаузы. В ней представлены результаты исследования, цель которого состояла в количественном определении величины снижения риска развития тромбоэмболических осложнений, связанных с применением эстрогенов. В ходе исследования авторы сравнивали частоту венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) у женщин, использовавших трансдермальную терапевтическую эстрогенную систему (ТТЭС), и у лиц, получавших пероральную монотерапию эстрогенами.

Гормональная терапия (ГТ), включающая препараты эстрогенов и комбинированные эстроген-прогестагенные препараты, обычно используется при лечении менопаузальных симптомов, таких как приливы и вульвовагинальная атрофия. По оценкам экспертов, 75% женщин старше 50 лет страдают от вазомоторных симптомов (приливов и ночной потливости), наиболее влияющих на качество жизни. Для лечения легких вазомоторных симптомов изменения в образе жизни (поддержание прохладного температурного режима, сохранение массы тела и использование расслабляющих техник) как по отдельности, так и в сочетании с безрецептурными средствами обычно рекомендуются в качестве лечения первой линии. Тем не менее среди женщин, страдающих от вазомоторных симптомов, от 40 до 60% из них жалуются на симптомы средней или высокой интенсивности, а до 20% – испытывают почти невыносимые симптомы.

Доказано (Daly E. et al., 1996; Høibraaten E. et al., 2000; Canonico M. et al., 2010), что пациентки, получающие пероральные эстрогенсодержащие препараты, подвержены повышенному риску развития ВТЭ – одного из самых серьезных и потенциально смертельных осложнений ГТ. Как правило, ВТЭ проявляется в виде тромбоза глубоких вен (ТГВ) с/без тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также может включать ТГВ верхних конечностей и интраабдоминальных сосудов, тромбоз церебрального синуса (венозный инсульт) и поверхностный тромбофлебит.

Влияние ГТ на риск развития ВТЭ может отличаться в зависимости от пути введения препаратов. В настоящее время наиболее часто используемой формой являются пероральные таблетки, содержащие различные дозы эстрогенов. Применение ГТ в форме трансдермального пластыря с эстрогеном позволяет избежать прохождения через пищеварительный тракт и метаболизма в печени. В этом состоит преимущество трансдермального пути, так как неметаболизированный эстрадиол попадает непосредственно в кровоток, и для достижения эффекта требуются более низкие дозы по сравнению с пероральными агентами. Следствием метаболизма пероральных эстрогенов в печени может стать дисбаланс между прокоагулянтными факторами и антитромботическими механизмами. Например, согласно результатам ранее проведенных исследований, в которых сравнивали влияние пути введения эстрогенных препаратов на связанные с ВТЭ гемостатические параметры у женщин в постменопаузе, пероральная терапия ассоциирована с повышенной устойчивостью к активированному протеину C, фактору риска ВТЭ.

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы количественно оценить величину снижения риска тромбоэмболических событий, связанных с применением трансдермального гормонального препарата по сравнению с пероральной монотерапией эстрогенами.

Методы исследования

Дизайн

Было организовано ретроспективное когортное исследование в параллельных группах.

Критерии включения в исследование: применение по меньшей мере двух доз либо ТТЭС, либо перорального агента, содержащего только эстроген; непрерывное наблюдение в течение периода об­следования; возраст ≥ 35 лет.

Критерии исключения: использование каких-либо других эстрогенных препаратов (например вагинальных, инъекционных форм), других трансдермальных форм (гель, спрей) или комбинированных гормональных препаратов в течение 180-дневного периода до включения в исследование; диагностированный ранее ВТЭ.

Наблюдение за пациентками продолжалось от даты первого применения гормона до 90-го дня после завершения/прерывания лечения или исключения участника из исследования.

Оценка результатов

В качестве первичных конечных точек исследования определяли частоту ВТЭ и случаев госпитализации, связанных с ВТЭ. Дополнительно конечные точки были стратифицированы по частоте ТГВ и ТЭЛА, а также определялась длительность периода до первого появления тромбоэмболического события.

Результаты

В каждую исследуемую группу лиц, использующих ТТЭС и получающих пероральный эстрогенный препарат, было включено по 27 018 пациенток. Средний возраст составил 48,9 года. В каждой группе 6044 (22,4%) и 1788 (6,6%) женщин перенесли до исследования гистерэктомию и овари­эктомию соответственно. Распределение факторов риска было соспоставимым в обеих группах. Наиболее частыми (> 10%) факторами риска ВТЭ, наблюдавшимися у исследуемых лиц, были хирургическое лечение рака органов брюшной полости или таза, обширные операции, гиперлипидемия, артериальная гипертензия и множественные травмы.

Средняя продолжительность применения трансдермального и перорального препаратов составила соответственно 391 и 401 день. При использовании ТТЭС женщины получили в среднем 7,8 дозы эстрогена, перорального препарата – в среднем 7,5. Препарат прогестина одновременно применяли 23,6 и 19,6% пациенток в группе трансдермального и перорального агента соответственно.

По результатам сравнительного анализа, ВТЭ развился у 115 пациенток, использовавших ТТЭС, против 164 – принимавших эстроген перорально. После коррекции по сопутствующим факторам сохранялась статистически значимая ассоциация применения ТТЭС со снижением (на 33%) частоты тромбоэмболических событий по сравнению с пер­оральным препаратом.

Снижение частоты случаев госпитализации по поводу ВТЭ среди применявших трансдермальный эстроген женщин было еще более выраженным: данный показатель у них был на 62% ниже, чем у получавших пероральный препарат.

Анализ результатов в подгруппах в зависимости от типа тромбоэмболического события (ТГВ по сравнению с ТЭЛА) показал, что величина снижения риска на фоне трансдермального пути введения в сравнении с пероральным более выражена в отношении ТЭЛА. Аналогичные результаты получены при определении частоты случаев ТГВ или ТЭЛА, приводящих к госпитализации.

Оценка частоты случаев ВТЭ по методу Каплана – Мейера через 6; 12 и 24 мес составила 0,24; 0,42 и 0,68% соответственно в группе ТТЭС и 0,31; 0,59 и 1,13% – в группе перорального эстрогена (рис. 1). Частота случаев госпитализации, связанной с ВТЭ (по методу Каплана – Мейера), также была значительно ниже у получающих трансдермальный эстроген (рис. 2).

Анализ чувствительности

Более выраженная разница риска развития тромбоэмболических событий, связанного с применением трансдермального или перорального эстрогена, отмечена при выполнении анализа чувствительности (n = 9264 в каждой группе). Согласно его результатам, ВТЭ развился у 29 женщин, использоваваших ТТЭС, против 56 – принимавших таблетки. После коррекции по сопутствующим факторам сохранилась независимая ассоциация между трансдермальным путем введения гормона и более низким (на 56%) риском ВТЭ.

Обсуждение

Данное масштабное ретроспективное исследование было проведено с целью количественной оценки риска ВТЭ и частоты случаев госпитализации, связанной с этой патологией, на фоне применения ТТЭС и пероральной монотерапии эстрогеном. Было обследовано 27 018 женщин, использующих ТТЭС, сопоставимых с равным количеством лиц, принимающих таблетки, содержащие только эстроген. Результаты исследования свидетельствуют, что применение ТТЭС связано со значительным снижением риска ВТЭ. Авторами отмечено, что снижение риска было более выраженным для случаев ТЭЛА – наиболее грозного типа ВТЭ. При анализе чувствительности с участием только пациенток в постменопаузе получены аналогичные результаты.

В ранее проведенных исследованиях типа случай-контроль с участием женщин в постменопаузе оценивали риск ВТЭ на фоне ГТ с использованием перорального и трансдермального эстрогена (отдельно или в комбинации с прогестагеном) по сравнению с отсутствием терапии. Так, в исследовании Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER, 2007) изучали влияние пути введения эстрогенов и гестагенов на риск развития ВТЭ. Авторы этого исследования пришли к выводу, что применение пероральных, но не трансдермальных препаратов, ассоциировано с повышенным риском ВТЭ.

Согласно результатам крупного популяционного исследования случай-контроль (Renoux et al., 2010), риск ВТЭ не был повышен у лиц, использующих трансдермальные формы эстрогена отдельно или в комбинации с прогестагеном, по сравнению с неприменяющими ГТ. В то же время у женщин, получающих пероральные формы гормональных препаратов, риск тромбоэмболических событий был повышен.

Аналогичные результаты получены в исследовании Canonico et al. (2010) c участием (n = 80 308) женщин постменопаузального возраста, наблюдавшихся в среднем в течение 10 лет.

Результаты упомянутых исследований подтверждают предположение о том, что трансдермальный путь введения эстрогенов может быть безопаснее, чем пероральный, в отношении тромботического риска.

Представленное в статье исследование является первым, организованным с целью оценки разницы величины риска ВТЭ на фоне применения ТТЭС и перорального препарата эстрогена. Полученные данные согласуются с результатами других ранее проведенных исследований.

Зависимость риска тромбоэмболических событий от пути введения эстрогена может быть объяснено особенностями фармакокинетики препаратов при пероральном и трансдермальном применении. Вследствие метаболизма пероральных эстрогенов в желудочно-кишечном тракте могут возникнуть осложнения гемостаза, связанные с активированным белком С, который является природным антикоагулянтом. Пероральная терапия ассоциируется с повышенной устойчивостью к активированному белку С в отличие от трансдермальных препаратов. Экспериментальные работы и математические модели показали, что свертывание крови является результатом тонкого равновесия и что даже незначительные нарушения, такие как небольшое увеличение факторов свертывания или небольшое уменьшение количества ингибиторов коагуляции может привести к значительному образованию тромбина, что может вызвать тромбоз.

Выводы

Данное масштабное популяционное исследование с участием более 50 000 женщин показывает, что у лиц, использующих ТТЭС, частота случаев ВТЭ и госпитализации по поводу этой патологии значительно ниже, чем у пациенток, получающих пероральную монотерапию эстрогеном. Для оценки влияния пути введения эстрогена на риск развития ВТЭ необходимы проспективные исследования.

Подготовила Виктория Лисица

Поматериалам: F. Laliberte´, K. Dea,M. S. Duhetal.

Does the route of administration for estrogen hormone therapy impact the risk of venous thromboembolism? Estradiol transdermal system versus oral estrogen-only hormone therapy

Menopause. Vol. 25, No. 11, pp. 1297-1305.