Менеджмент менопаузальных симптомов после перенесеного рака: научно обоснованный подход к оказанию первичной помощи

Нарушение функции яичников часто наблюдается у женщин после лечения рака. Симптомы менопаузы возникают в более раннем возрасте у больных раком и могут быть более серьезными, чем при естественной мено­паузе. Системная мено­паузальная гормональная терапия (МГТ) является наиболее эффективным методом лечения этих симптомов, однако подходит не всем пациенткам, перенесшим рак. В таких случаях рекомендуются альтернативные эффективные негормональные методы лечения.

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи J. L. Marino, H. C. McNamara и M. Hickey (Университет Мельбурна, Австралия), в которой представлены данные литературы, касающиеся лечения симптомов менопаузы у перенесших рак пациенток.

Менопауза – физиологический этап в жизни женщины, который наступает в среднем в возрасте 51 года. Проявления гормональных изменений в этот период, включают вазомоторные симптомы (приливы и ночную потливость), симптомы вульвовагинальной атрофии (сухость, зуд и дискомфорт во влагалище) и диспареунию. Кроме того, во время менопаузального перехода также повышается частота расстройств сна; это нарушение может быть вторичным по отношению к вазомоторным симптомам. К симптомам, связанным с возрастом, также относятся когнитивное снижение, перепады настроения и проблемы со стороны костно-мышечной системы.

Согласно статистическим данным, 1,5% женского населения Австралии больны раком. У женщин в возрасте до 25 лет лейкемия, лимфома и меланома являются наиболее часто диагностируемыми видами рака. В то же время в возрасте 25-49 лет наиболее распространенными являются рак молочной железы (РМЖ), меланома и рак щитовидной железы. Лечение этих состояний, как и наличие самого рака, часто приводит к раннему развитию менопаузы или появлению менопаузальных симптомов. В метаанализе A. Overbeek et al. (2017) 45 исследований с участием перенесших рак пациентов (диагностированный с детства до 40 лет) обнаружено, что средний возраст наступления менопаузы у этой категории больных составляет 44 года. Это может привести к возникновению у пациентки дистресса. Кроме того, у многих выживших после РМЖ симптомы менопаузы являются одними из наиболее стойких и неприятных последствий лечения и могут быть более тяжелыми, чем у здоровых женщин.

Диагностика менопаузы после рака иногда вызывает затруднения, поскольку возможно возобновление овуляции после 2 или более лет индуцированной химиотерапией аменореи. Сведения относительно обращения за медицинской помощью, назначения лечения симптомов менопаузы и удовлетворенности таковым перенесших рак пациенток ограничены, однако известно, что треть больных раком женщин не удовлетворены качеством обсуждения с врачом до начала лечения рака проблем репродуктивного здоровья, в т.ч. появления симптомов менопаузы.

Настоящий обзор литературы проведен с целью предоставления информации о патогенезе и принципах лечения менопаузальных симптомов у женщин, перенесших злокачественное заболевание.

Патогенез менопаузальных симптомов, связанных с онкопатологией

Механизм индукции менопаузы или менопаузальных симптомов варьируется в зависимости от типа рака и способа лечения. Они могут быть результатом хирургического вмешательства, химио- или лучевой терапии рака или быть связаны с эффектами применения антиэстрогенных препаратов (таблица). Кроме того, лицам, у которых диагностируется РМЖ, рекомендуется прекратить лечение МГТ, что обычно приводит к рецидивированию симптомов менопаузы.

Хирургическая менопауза

Билатеральная оофорэктомия у женщин в пременопаузе в сочетании с сальпингоэктомией может использоваться для лечения рака эндометрия и яичников или рекомендоваться в качестве метода профилактики женщинам с высоким наследственным риском развития рака яичников или молочной железы. В результате удаления яичников возникает хирургическая менопауза. Хирургическая менопауза, по-видимому, вызывает более частые и тяжелые вазомоторные симптомы и нарушения сексуальной функции, чем естественная менопауза.

Индуцированная облучением менопауза

Ткань яичников очень чувствительна к ионизирующей радиации. В лечении рака органов брюшной полости и таза часто используется лучевая терапия или брахитерапия, при этом яичники обычно подвергаются воздействию облучения. Облучение тазовой области при раке шейки матки или ободочной и прямой кишки обычно приводит к недостаточности яичников. У пациенток в пременопаузе, у которых проводится лучевая терапия в области таза по поводу рака, не связанного с яичником, перед местным облучением можно хирургически переместить один или оба яичника из поля воздействия. Согласно результатам метаанализа (Mossa B. et al., 2015), этот метод способствует сохранению функции яичников примерно у 70% пациенток, однако не выяснено, улучшает ли транспозиция яичников исходы беременности.

Кроме влияния на яичники, облучение таза вызывает стойкую атрофию эндометрия и миометрия, а также фиброз миометрия. Радиационное повреждение слизистой влагалища может привести к формированию спаек, изъязвлению, атрофии слизистой и фиброзу, вызывая укорочение и сужение (стеноз) влагалища у 1,25-88% пациенток в зависимости от дозы и участка облучения и сопутствующей терапии (Morris L. et al., 2017).

Индуцированная химиотерапией менопауза

Адъювантная химиотерапия, применяемая для лечения распространенных раковых заболеваний у женщин, может быть гонадотоксичной. В исследовании A. Overbeek et al. (2017) с участием больных раком детей и молодых женщин схемы химиотерапии, наиболее связанные с развитием ранней нехирургической менопаузы, включали алкилирующие препараты; возможно их эффект на функцию яичников зависел от дозы циклофосфамида. Степень тяжести вазомоторных симптомов, по-видимому, не отличается у онкологических пациентов, прошедших химиотерапию, хотя имеются данные (Davis S. R. et al., 2014; Marino J. L. et al., 2016), что диспареуния более выражена после этого метода лечения.

Индуцированные эндокринной терапией симптомы менопаузы

Использование эндокринной терапии для снижения уровня эстрадиола рекомендуется в качестве адъювантной терапии для женщин с эстроген-рецеп­тор-положительным РМЖ и в качестве профилактики для лиц с высоким наследственным риском этой патологии.

Лечение РМЖ у пациенток в постменопаузе обычно включает эндокринную терапию продолжительностью до 10 лет. У женщин в пременопаузе подавление функции яичников с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в дополнение к эндокринной терапии способствует повышению частоты приливов.

Эндокринная терапия (тамоксифен или ингибиторы ароматазы) вызывает вазомоторные симптомы приблизительно у 80% женщин, причем они более выражены среди пациенток, получающих тамоксифен. Кроме того, применение как тамоксифена, так и ингибиторов ароматазы связано с сексуальной дисфункцией (сухость влагалища, диспареуния, потеря сексуального интереса), которая может сохраняться в течение многих лет после приема препаратов. Отмечено, что данные нарушения более выражены при применении ингибиторов ароматазы. До 50% женщин оказываются не в состоянии завершить 5-летний курс эндокринной терапии. Смена препаратов для преодоления побочных эффектов является распространенным явлением и может быть эффективным у 58-77% пациенток. В ходе анализа в подгруппах в рамках рандомизированного контролируемого исследования эффективности летрозола и экземестана (Kadakia K. C. et al., 2017) обнаружено, что у женщин (n = 83), которые прекратили прием назначенного им лекарственного средства из-за непереносимости, переход на другой препарат улучшил исходы (включая частоту вазомоторных симптомов) без значительного изменения уровня эстрадиола.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Первичная недостаточность яичников возникает после высокодозовой химио- и лучевой терапии, необходимой для трансплантации стволовых клеток. При многих гематологических злокачественных заболеваниях кондиционирующая (под­готовительная) терапия перед трансплантацией стволовых клеток включает общее облучение организма; однако трудно дифференцировать влияние на функцию яичников общего облучения от гонадотоксического воздействия сопутствующей химиотерапии. Более того, примерно у половины пациенток, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может развиться болезнь отторжения (graft-versus-host disease) с проявлениями в генитальной области. Признаки этого заболевания со стороны женских половых органов включают эритему и эрозии вульвы, рубцы в вульвовагинальной зоне, а сухость, зуд, боль во влагалище и диспареуния аналогичны симптомам менопаузальной генитальной атрофии. Это заболевание также может привести к стенозу влагалища, диагностика которого затруднена без биопсии.

Терапевтические опции

Менопаузальная гормональная терапия

Лечение связанной с раком менопаузы зависит от типа злокачественного заболевания и генеза симптомов. МГТ – предпочтительный метод терапии для пациенток, приближающихся к возрасту естественной менопаузы, при условии, что наличие рака не является противопоказанием к ее назначению. МГТ включает препараты эстрогенов с/без прогестагена. Она может применяться системно, как пероральная или трансдермальная терапия, или местно для лечения симптомов вагинального дискомфорта. Системная МГТ является наиболее эффективным средством лечения вазомоторных симптомов и способствует улучшению сна у женщин, испытывающих эти симптомы ночью. Для пациенток с интактной маткой в схемы лечения включают прогестоген с целью предотвращения гиперплазии эндометрия или рака эндометрия. Тиболон, селективный модулятор рецепторов эстрогена с антиэстрогенной активностью, также может использоваться для лечения вазомоторных симптомов, но, по-видимому, является менее эффективным, чем эстрогенные препараты.

Основной проблемный вопрос, требующий рассмотрения при назначении МГТ перенесшим рак пациенткам: может ли она вызывать прогрессирование или рецидив заболевания? Данные доказательной базы варьируются в зависимости от типа рака. При принятии решения следует учитывать чувствительность конкретного типа заболевания к эстрогенам и наличие клинических доказательств о стимулирующем влиянии терапии эстрогенами на рост/рецидив опухоли.

МГТ после РМЖ. Несмотря на незначительное количество доказательств относительно безопасности системной МГТ после РМЖ, международный консенсус не рекомендует ее использование у пациенток, перенесших РМЖ любого типа. Кроме того, учитывая наличие данных (Kenemans P. et al., 2009) о повышении риска рецидива РМЖ на фоне применения тиболона, этот препарат не следует назначать данной категории больных.

МГТ после гематологического рака. Имеются ограниченные сведения, свидетельствующие о безопасности использования МГТ после гематологических онкологических заболеваний (лейкоз, лимфома, множественная миелома). МГТ рекомендуется до достижения возраста естественной менопаузы всем лицам с преждевременной недостаточностью яичников (более 90% женщин в пременопаузе, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток). Трансдермальный путь введения МГТ может быть предпочтительнее, поскольку пациентки с гематологическим раком в анамнезе подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений в связи с их заболеванием.

МГТ после колоректального рака. Считалось, что МГТ безопасна для симптомных пациенток, перенесших колоректальный рак, однако имеющиеся данные о ее безопасности ограничены и неоднозначны. Согласно результатам наблюдательных исследований (Kuhle C. L. et al., 2016; Marjoribanks J. et al., 2017), МГТ после колоректального рака связана с более низкой смертностью. Доказательства также экстраполируются из результатов рандомизированных контролируемых ис­следований, проведенных в рамках Women’s Health Initiative. Первоначальный анализ данных показал, что комбинированная МГТ снижала частоту возникновения колоректального рака. Однако недавно проведенный J. E. Manson et al. (2017) анализ обобщенных данных за 18-летний период наблюдения свидетельствует, что в объединенной когорте смертность от колоректального рака существенно не отличалась ни в одном из исследований. Вместе с тем после стратификации данных по возрасту в ис­следовании с применением только эстрогенов наблюдался повышенный уровень смертности от колоректального рака у женщин в возрасте 70-79 лет.

МГТ после рака легких. МГТ, по-видимому, не влияет на заболеваемость раком легких, но рецепторы эстрогена экспрессируются в нормальной и малигнизированной легочной ткани. По результатам post hoc анализа результатов исследования Women’s Health Initiative, комбинированная МГТ была связана с повышенным риском смертности от рака легких независимо от статуса курения, и поэтому рекомендуется информировать женщин с высоким риском развития рака легких об этом факте. В настоящее время не существует конкретных рекомендаций по применению МГТ после рака легких.

МГТ после гинекологического рака. У женщин с неэстрогензависимыми гинекологическими злокачественными новообразованиями, включая рак вульвы и влагалища, плоскоклеточный рак шейки матки и большинство видов рака матки, MГT может использоваться в краткосрочной перспективе для лечения вазомоторных симптомов и вагинальной атрофии.

Хотя большинство видов рака эндометрия считается эстрогензависимым, существует ограниченное количество доказательств того, что эстрогены можно безопасно использовать у женщин на ранней стадии низкодифференцированного рака эндометрия; нет данных об использовании эстрогенов после распространенного рака эндометрия. Более того, согласно руководству Североамериканского общества по проблемам менопаузы (2017), перенесенный эстрогензависимый рак эндометрия является противопоказанием к применению МГТ. В немногочисленных наблюдательных исследованиях не было продемонстрировано неблагоприятных результатов МГТ у лиц, перенесших эпителиальную карциному яичника. Однако учитывая экспрессию эстрогенных рецепторов в низкодифференцированной серозной карциноме, эту терапию нельзя рекомендовать при серозном раке. Не имеется данных относительно безопасности МГТ при других потенциально эстрогензависимых опухолей (саркома матки, цервикальная аденокарцинома, опухоли клеток гранулезы яичников и др.), следовательно, следует избегать назначения этого метода при этих новообразованиях.

МГТ после меланомы. Злокачественная меланома долгое время считалась эстрогензависимой патологией. Имеющиеся данные в отношении влияния МГТ на прогрессирование и прогноз заболевания неоднозначны. Необходимы дополнительные доказательства касательно безопасности МГТ у пациенток, перенесших меланому.

Терапия биоидентичными гормонами

Эффективность биоидентичных гормонов в облегчении приливов умеренной и тяжелой степени превосходит плацебо. Однако не установлена их эффективность по сравнению с обычной МГТ, а также безопасность при долгосрочном применении и у больных раком.

Эстрогены для интравагинального применения

Доказано, что местное применение эстрогенов эффективно в лечении вульвовагинальной атрофии. Согласно результатам систематического обзора (Lethaby A. et al., 2016), не найдено различий в частоте побочных эффектов между интравагинальным применением эстрогенов и плацебо. В исследовании M. E. Melisko et al. (2017) эффективности вагинального кольца у пациенток постменопаузального возраста с ранней стадией РМЖ, принимавших ингибиторы ароматазы, обнаружено, что эстрогены способствовали устранению атрофии влагалища и улучшению качества сексуальной жизни без повышения уровня системного эстрадиола. Однако безопасность интравагинального использования эстрогенов у пациенток с РМЖ остается спорным вопросом, и следует придерживаться индивидуального подхода в каждом случае. Рекомендуется установить тесную связь с хирургом и онкологом, наблюдающими пациентку.

Негормональная терапия

Вазомоторные симптомы менопаузы. В лечении вазомоторных симптомов эффективны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, клонидин и габапентин. Циталопрам (10-20 мг/сут) был специально исследован (BartonD. L. et al., 2010) у пациенток с РМЖ, и было доказано, что его применение способствует снижению частоты приливов (максимальный период наблюдения 7 нед). Данные об использовании сертралина у лиц с РМЖ ограничены, и поэтому не следует рекомендовать этот препарат. Необходимо избегать назначения флуоксетина и пароксетина у больных, использующих тамоксифен, так как они могут ухудшить превращение последнего в его активный метаболит. Венлафаксин (таблетки пролонгированного действия, 75 мг/сут) снижает частоту приливов у женщин с РМЖ на 10-40%, улучшение состояния происходит быстрее, чем при применении клонидина, и пациентки предпочитают его габапентину.

Когнитивно-поведенческая терапия (в группе или индивидуально) улучшает переносимость, но не снижает частоту вазомоторных симптомов у пациенток с РМЖ. Использование клинического гипноза представляется многообещающим, исходя из результатов исследования G. Elkins et al. (2008) с участием 51 пациентки, перенесших РМЖ. В нем было показано ослабление вазомоторных симптомов, улучшение настроения и сна после гипнотического воздействия. Прием фито­эстрогенов может уменьшить выраженность вазомоторных симптомов и сухости влагалища, но имеющиеся доказательства такого эффекта относятся к категории низкого или среднего качества. Эти данные не подтверждают эффективность иглоукалывания, техник релаксации, йоги или других упражнений в контроле вазомоторных симптомов. Блокада звездчатого ганглия (инъекция местного анестетика в симпатические нервные волокна для прерывания терморегуляции) является инвазивной, дорогостоящей процедурой; кроме того, недостаточно доказательств ее эффективности в лечении вазомоторных симптомов.

Симптомы вагинальной атрофии. Для лечения сухости влагалища рекомендуется использование увлажняющих средств и лубрикантов. Североамериканское общество по проблемам менопаузы рекомендует использовать вагинальные увлажняющие средства для облегчения симптомов сухости влагалища, в то же время не имеется достаточно доказательств в пользу их эффективности. В качестве основы при изготовлении лубрикантов применяется вода, минеральные и растительные масла, а также полимеризованные силоксаны (лубриканты на основе силикона). Средства на основе масел не могут использоваться наряду с латексными презервативами. Гликоли (например глицерин и пропиленгликоль) могут добавляться в лубриканты на водной основе для повышения стойкости, однако при их применении повышается риск повреждения эпителия. В рандомизированном контролируемом исследовании (Hickey M. et al., 2015) увлажняющих средств на водной и силиконовой основе с участием пациенток с РМЖ показано, что лубрикант на силиконовой основе более эффективен в уменьшении боли во время полового акта.

Нарушения сна, связанные с менопаузой. В ис­следованиях эффективности негормональной терапии симптомов менопаузы у больных раком изучению нарушений сна уделено недостаточно внимания. У перенесших РМЖ женщин с вазомоторными симптомами добавление к лечению зол­пидема (10 мг на ночь) улучшало сон и качество жизни (Joffe H. et al., 2010). Также улучшению сна у этой категории больных может способствовать когнитивно-поведенческая терапия.

Плотность костной ткани

В период менопаузального перехода снижается минеральная плотность костей, вследствие чего повышается риск переломов. Еще более высокому риску переломов подвержены больные раком из-за развития ранней менопаузы, применения ингибиторов ароматазы, лучевой терапии и кортикостероидов.

Доказано, что системная МГТ снижает риск остеопорозных переломов в общей популяции женщин в постменопаузе. Этот метод рекомендуется для сохранения плотности костной ткани у всех женщин, переживающих менопаузу в возрасте до 40 лет (включая менопаузу, связанную с раком), до возраста естественной менопаузы при отсутствии противопоказаний. Кроме того, Европейское общество клинической онкологии рекомендует проводить оценку факторов риска и измерение плотности костей методом двух­энергетической рентгеновской абсорбциометрии исходно и с интервалами 1-2 года всем пациентам, получающим эндокринную терапию и подвергшимся овариэктомии. Рекомендуются также регулярные физические упражнения, потребление кальция 1000 мг/сут и добавки витамина D в дозе 1000-2000 МЕ/сут. Женщинам, у которых показатель минеральной плотности кости в позвоночнике или бедре T < -2 балла, следует начать антирезорбтивную терапию бисфосфонатами или деносумабом. В исследовании R. Coleman et al. (2015) показано, что бисфосфонаты повышают показатели выживаемости и снижают частоту рецидивов и метастазирования у лиц в постменопаузе, страдающих РМЖ.

Выводы

• Нарушение функции яичников и симптомы менопаузы часто возникают у пациенток после лечения рака.
• Менопауза может начинаться у больных раком в более раннем возрасте, и симптомы могут быть более выраженными, чем при естественной менопаузе.
• Системная МГТ является наиболее эффективным методом лечения симптомов менопаузы, но она не показана всем пациенткам, перенесшим рак; в таких случаях доступны альтернативные эффективные негормональные методы лечения.
• Врачи первичного звена медицинской помощи должны быть осведомлены о природе симптомов менопаузы после рака и обсуждать их со всеми пациентками, прошедшими лечение по поводу рака, рассматривая целесообразность терапии или направления к специалисту.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: J. L. Marino, H. C. McNamara, M. Hickey Managing menopausal symptoms after cancer: an evidence-based approach for primary care.

Med J Aust 2018; 208 (3): 127-132 .