Вроджений дефіцит фактора VII: особливості профілактики та лікування рідкісної коагулопатії

Спадковий дефіцит фактора VII є рідкісним аутосомно-рецесивним геморагічним розладом, клінічні прояви кровотечі при якому можуть коливатися в широких межах. Особливо загрозливим це захворювання може стати при пубертатній менорагії, коли під час звичайного менархе відбувається колосальна крововтрата. В рамках дискусійного онлайн-клубу «Практичні випадки профілактики та зупинки кровотеч у пацієнтів з коагулопатіями» було представлено клінічний випадок вродженої гіпопроконвертинемії (де­фіцит фактора VII) тяжкого ступеня, одним із проявів якого став розвиток загрозливої для життя менорагії у пацієнтки пубертатного віку.

Ключові слова: вроджена гіпопроконвертинемія, менорагія, гемартроз, НовоСевен®.

Фактор VII є одним із залежних від вітаміну К факторів згортання, що синтезуються у печінці. Він присутній у плазмі в низьких концентраціях (0,5 мкг/мл) і має короткий період напіввиведення — 3-4 год. Плазмовий фактор VII переважно існує у формі неактивного одноланцюгового зимогена; однак близько 1% циркулює в активованій формі (FVIIa). Активація фактора VII є початковою подією згортання in vivo. Здатність фактора VIIa активувати інші фактори згортання залежить від зв’язування з його кофактором — тканинним фактором, який експресується на поверхні ендотеліальних клітин та моноцитів у відповідь на травму чи запалення. Комплекс тканинного фактора/VIIa, що утворився, швидко активує фактори згортання IX та X, ініціюючи каскад згортання.

Найбільш поширені симптоми вродженого дефіциту фактора VII включають часті та сильні кровотечі з носа, кровотечі з ясен, дуже сильні або тривалі менструальні кровотечі, рідше можуть виникати суглобові кровотечі, крововиливи в мозок або субарахноїдальний простір, шлунково-кишкові кровотечі. Крім того, пацієнти з вродженим дефіцитом фактора VII можуть мати надмірну кровотечу після травм та операцій.

Загалом в Україні офіційно зареєстровано 10 дітей з таким діагнозом, троє з них у Черкаській області. Проте достовірно невідомо, скільки таких не діагностованих людей в Україні. У статті представлений клінічниий випадок одного з цих трьох пацієнтів — дівчинки 14 років, яка знаходиться під спостереженням у Черкаському обласному центрі дитячої онкології та гематології (ОЦ ДОГ). Вперше діагноз вродженої гіпопроконвертинемії (дефіцит фактора VII) тяжкого ступеня був встанов­лений дівчинці в 7-річному віці (2013 р.) , коли її батьки звернулися зі скаргою на кровотечу після екстракції зуба, що тривала протягом доби. Було проведено дослідження системи зсідання крові і ви­явлено катастрофічно низький, майже відсутній рівень фактора VII.

Дослідження системи зсідання крові пацієнтки при первинному зверненні до гематолога:

Проте незважаючи на такі показники, стан дитини був відносно задовільний. Її взяли на облік і призначили замісну терапію рекомбінантним фактором VII активованим за вимогою (з урахуванням наявного ресурсу). У 2013 р. рекомбінантного фактора VII активованого був справжнім дефіцитом — лише 2-3 флакони на всю клініку для використання при загрозливих життю кровотечах. Батькам дитини надали консультацію, поінформували стосовно тактики дій і відправили додому. Протягом 5 років про неї не було жодної інформації. За словами батьків та дільничного педіатра, протягом цього періоду геморагічних проявів вона не мала.

У 2018 р. у дитини почали з’являтися припух­лості колінних та ліктьових суглобів. У районній лікарні їй діагостували та лікували артрити нестероїдними протизапальними засобами, навіть тричі пунктували колінні суглоби. Оскільки була підозра на ревматизм, дівчину направили до ревматолога, завдяки якому у серпні 2018 р. дівчинку врешті решт оглянув дитячий онкогематолог, і вона була госпіталізована в ОЦ ДОГ. У віці 13 років, незважаючи на діагноз, з яким дівчина стояла на обліку у відділенні, їй було нарешті введено фактор згортання крові VII рекомбінантний активований (rFVIIа) — препарат НовоСевен®. Враховуючи відсутність (навіть у 2018 р.) в достатній кількості rFVIIа, хворій знову призначили лікування за вимогою. Дівчинка була виписана із рекомендаціями — навіть при незначних геморагічних проявах у перші години після травмування вводити препарат rFVIIа.

У грудні того ж року пацієнтка була госпіталізована у Черкаський ОЦ ДОГ в тяжкому стані у зв’язку з пубертатною менорагією. Вона була доставлена до відділення каретою швидкої допомоги через декілька годин після початку маткової кровотечі з порушенням свідомості, рівнем гемоглобіну 45 г/л. Для зупинки кровотечі був використаний НовоСевен® — дозою 90 мкг/кг одразу і знову через 2 год. Проте препарату теж не було в достатній кількості. В комплексному лікуванні також було застосовано свіжозаморожену плазму, антифібринолітичні засоби, а також гормональні препарати за призначенням гінеколога. Оскільки наявної кількості препарату rFVIIа було не достатьно, ще певна кількість препарату НовоСевен® була доставлена з НДСЛ «ОХМАТДИТ». Після консультації і обстеження у відділенні гінекології НДСЛ «ОХМАТДИТ», дитині була призначена гормональна терапія: протягом 1,5 року вона прий­­­мала норетистерону ацетат у досить великій дозі. В умовах дефіциту препарату rFVIIa, батькам пацієнтки було видано декілька флаконів препарату НовоСевен® для використання у екстрених випадках, після чого її виписали додому для лікування за вимогою.

Не дивлячись на тривалу гормональну терапію (5 таблеток норетистерону ацетату на добу), при зниженні дози дівчинка мала кровотечу. Стан дитини прогресивно погіршувався. У 2019 р. спостерігалося підвищення частоти і вираженості геморагічних проявів: гематоми, гемартрози кінцівок та щелепних суглобів при незначних фізичних навантаженнях, рясна дрібнопетехіальна висипка, крововиливи у склери та гематома на шиї (навіть без травмування). Дівчинку госпіталізували, де їй була знову проведена замісна терапія рекомбінантним фактором VII активованим. Дитина була виписана зі стаціонару, але перестала ходити до школи, оскільки навіть при незначних рухах з’являлися гематоми та гемартрози.

Саме тому, спираючись на міжнародні клінічні рекомендації, за підтримки керівництва Центру патології гемостазу НДСЛ «ОХМАТДИТ» було прийнято рішення щодо призначення цій хворій профілактичного лікування: препарат НовоСевен® 2 мг х 3 рази/тиждень, 20-40 мкг/кг х 3 р/тиждень у зв’язку з тяжкістю стану. На фоні такої терапії стан дівчинки покращився, і вона навіть почала відвідувати школу. На кінець вересня 2020 року рівень фактора VII при плановому обстеженні у дівчинки становив 12,5%.

Показання до застосування препарату НовоСевен®

НовоСевен® рекомендований не лише при вродженому дефіциті фактора VII, а також може застосовуватися для лікування кровотеч і їх профілактики при хірургічних втручаннях або при інших інвазивних процедурах у пацієнтів з такими захворюваннями:

• уроджена гемофілія з рівнем інгібіторів до факторів коагуляції VIII або IХ > 5 ВU;
• уроджена гемофілія з вираженою реакцією на введення факторів VIIІ або IХ в анамнезі;
• набута гемофілія;
• тромбастенія Гланцмана з антитілами до GP IIb-IIIa і/або HLA та резистентністю до переливання тромбоцитів у минулому або у даний час.

Дозування препарату НовоСевен® при дефіциті VII фактора

Діапазон рекомендованих доз препарату НовоСевен® для лікування кровотеч та їх профілактики у хворих з дефіцитом VII фактора, яким будуть проводити оперативне втручання або інвазивні процедури, становить 15-30 мкг/кг маси тіла кожні 4-6 год до досягнення гемостазу. Дозу та інтервал введення підбирають індивідуально.

Показання до профілактичного лікування зазвичай призначається особам з вродженою гіпопроконвертинемією із частими тяжкими геморагічними проявами.

Натепер в Україні існує проблема забезпечення хворих з рідкісними коагулопатіями необхідними препаратами (VII, II, X факторів). Це пов’язано з тим, що програма, за якою відбувається забезпечення ліками «Лікування хворих на гемофілію А та В і хворобу Віллебранда», не розрахована на закупку препаратів для лікування гіпопроконвертинемії, а за кошти місцевого бюджету закупити ці лікарські засоби у повному обсязі неможливо.

Вроджений дефіцит фактора VII є рідкісним і небезпечним для життя захворюванням, кровотечу при якому дуже важко зупинити без використання препарату фактора VII. НовоСевен® — це рекомбінантний активований фактор згортання крові VII, який дає можливість зберегти та значно покращити якість життя осіб з цим захворюванням, а також може застосовуватися у пацієнтів з іншими патологіями, відповідно до показів в інструкції, для лікування та профілактики кровотеч.

Підготувала Анастасія Романова