Ефективність міо-інозитолу при інсулінорезистентності та пов’язаних із нею станах: метаболічному синдромі, синдромі полікістозних яєчників та гестаційному діабеті

Міо-інозитол – циклічний вуглевод, який відіграє важливу роль у клітинній сигналізації та метаболізмі глюкози. У цій оглядовій статті розглянуто роль міо-інозитолу в патогенезі та лікуванні ­інсулінорезистентності, метаболічного синдрому, синдрому полікістозних яєчників та гестаційного діабету.

Ключові слова: міо-інозитол, D-хіро-інозитол, інсулінорезистентність, метаболічний синдром, синдром полікістозних яєчників, гестаційний діабет, нейропатія, нефропатія, ретинопатія.

Міо-інозитол (МІ), також відомий як інозитол (циклогексан-гексол), є циклічним вуглеводом із шістьма гідроксильними групами [1]. Тривалий час його вважали вітаміном групи В (вітамін В₈). Однак наразі МІ не вважається незамінною поживною речовиною, оскільки утворюється з глюкози. Відповідно до сучасних даних, кожна нирка виробляє близько 2 г МІ на добу; печінка і мозок також синтезують його, хоча й у значно менших кількостях, ніж нирки; у мозку рівень МІ досягає концентрацій, у 10-15 разів вищих, ніж у крові, і поглинання МІ із системного кровотоку обмежене [2, 3].

Незважаючи на наявність ознак дефіциту інозитолу [4], потреба людини в додатковому дієтичному інозитолі не визначена. Збільшення віку, вживання анти­біотиків, цукру, кофеїну та рафінованих вуглеводів, дефіцит натрію, резистентність до інсуліну, а також наявність цукрового діа­­бету (ЦД) 1-го та 2-го типу збільшують потребу організму в МІ [5, 6].

Організм людини отримує МІ з їжею (середнє споживання становить 0,5-1,0 г/добу), або у вигляді інозитол-вмісних фосфоліпідів, або фітинової кислоти – інозитол-гексафосфату (IP6). МІ синтезується з глюкози, яка з часом перетворюється на вільний МІ. Останній також можна отримати шляхом переробки інозитол-трифосфату (IP3) та інозитол-бісфосфату (IP2); відповідно, прийом МІ, ймовірно, заощаджує IP3 та IP2. Біосинтез МІ потребує взаємодії коферменту НАДФ із магнієм, тому дефіцит будь-якого з них може призвести до дефіциту МІ [3, 9].

МІ є структурною основою багатьох гормональних вторинних месенджерів, зокрема IP3 та фосфатидилінозитол-фосфатних ліпідів (PIP2/PIP3) і гліканів інозитолу. Він існує в багатьох фосфорильованих формах, таких як монофосфорильовані (Ins-1-P, Ins-3-P або Ins-4-P), пірофосфатні (PP-InsP4, PP-InsP5, PP2-INsP3 або (PP)2-InsP4) і гексафосфорильовані (IP6 або фітинова кислота) [10]. Крім того, інозитол необхідний для нормального росту й виживання клітин, розвитку й функції периферичних нервів, остеогенезу та репродукції [7, 11-19].

МІ опосередковує передачу сигналу у відповідь на ряд гормонів, нейромедіаторів і факторів росту, а також бере участь в осморегуляції [20]. Існує ще вісім ізомерів інозитолу, які утворюються шляхом його епімеризації. МІ також задіяний в утворенні інозитолфосфатів, фосфатидилінозитолу, фосфатидилінозитол-фосфатів, глікозил-фосфатидилінозитолів, інозитол-фосфогліканів, а також естерів та ефірів інозитолу [1]. Крім того, МІ є структурним компонентом клітинної мембрани, оскільки він необхідний для утворення фосфатидилінозитолу [1].

МІ також важливий для інсулінової сигналізації, оскільки входить до складу багатьох вторинних месенджерів у відповідь на дію інсуліну. Підвищений рівень глюкози зменшує поглинання та біосинтез МІ і збільшує його деградацію та екскрецію із сечею [21]. Резистентність до інсуліну та підвищений рівень глюкози зменшують поглинання інозитолу тканинами. Рівень МІ вищий у тканинах, які використовують велику кількість глюкози, таких як мозок, серце та яєчники. Рівень D-хіро-інозитолу (ДХІ) вищий у тканинах, що потребують зберігання глюкози, таких як печінка та м’язи. Інсулінорезистентність погіршує перетворення МІ на ДХІ в м’язах, жировій тканині та печінці. Підвищені втрати МІ із сечею постійно виявляються в людей із ЦД 1-го та 2-го типу [21].

Як тільки МІ потрапляє в клітину, він перетворюється на фосфатидил-міо-інозитол, який, у свою чергу, перетворюється на інозитол-трифосфат, що діє як внутрішньоклітинний вторинний месен­джер для інсуліну, фолікулостимулюючого (ФСГ) і тиреотропного гормонів [22]. МІ та ДХІ є двома основними стереоізомерами інозитолу в організмі людини: ДХІ утворюється в результаті пере­творення МІ за допомогою інсулінозалежного механізму [23].

МІ активно транспортується клітинами кишечника Na+-залежним чином [24]. Практично весь вільний МІ (99,8%) всмоктується зі шлунково-кишкового тракту людини через цю активну транспортну систему за участю Na+/K+-АТФази [25]. Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 1-го і 2-го типів (SGLT1/2) знижують абсорбцію/реабсорбцію МІ. Галактоза і глюкоза зменшують поглинання МІ та його включення у фосфоліпіди. Це відбувається навіть за фізіо­логічних концентрацій глюкози [27]. Підвищений вміст глюкози в крові виснажує рівень МІ в нервовій тканині через конкурентне пригнічення натрій-­залежного поглинання МІ [110]. Глюкоза та інші цукри знижують ­абсорбцію МІ в кишечнику та його реабсорбцію нирками [1].

Ефективність міо-інозитолу та D-хіро-інозитолупри СПКЯ

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) уражає 5-21% жінок протягом репродуктивного життя [23]. У пацієнток із СПКЯ, незалежно від індексу маси тіла (ІМТ), часто відзначається інсу­лінорезистентність. Близько 70-80% жінок із СПКЯ та центральним ожирінням і 15-30% без зайвої ваги із СПКЯ мають інсулінорезистентність і компенсаторну гіперінсулінемію. Остання може збільшувати синтез андрогенів яєчниками через посилену секрецію лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що також впливає на стимуляцію яєчників.

Інсулін використовує інозитолфосфоглікани як вторинні месенджери, які контролюють окисний і неокисний метаболізм глюкози, а також поглинання глюкози за участю глюкозного транспортера 4-го типу (GLUT4) [7]. Як МІ, так і ДХІ беруть участь у внутрішньоклітинній передачі метаболічного сигналу інсуліну, а також є важливими для окисного використання глюкози та її зберігання у вигляді глікогену [7, 30].

Епімераза, яка перетворює МІ на ДХІ, є інсуліно­залежною, і це перетворення знижується в інсу­лінорезистентних тканинах. У людей і тварин із ЦД 2-го типу спостерігається зниження екскреції ДХІ із сечею і підвищення екскреції МІ [31, 32]. Пацієнтки без СПКЯ, які проходять тест на толерантність до глюкози, мають втричі нижчу екскрецію ДХІ, ніж група контролю [33, 34]. Таким чином, дефіцит МІ або порушення функції/експресії ферменту, який перетворює МІ на ДХІ, може призводити до інсулінорезистентності (що в подальшому може спричинити дефіцит ДХІ, оскільки епімераза, яка перетворює МІ на ДХІ, є чутливою до інсуліну) [23].

Дані сучасних досліджень повідомляють, що прийом ДХІ в дозі 1200 мг/добу пацієнтками з ожирінням та СПКЯ протягом 8 тижнів достовірно знижував площу під кривою інсуліну після перорального тесту на толерантність до глюкози на 62% і рівень вільного тестостерону на 55% [35]. Діастолічний і систолічний артеріальний тиск достовірно знижувалися на 4 мм рт. ст., а концентрація тригліцеридів зменшувалася зі 184 до 110 мг/дл порівняно із групою плацебо. Овуляція відновилася у 86% жінок, які отримували ДХІ, проти лише 27% − у групі плацебо. Пацієнтки із СПКЯ, які втратили вагу, також отримували користь від комбінації МІ із ДХІ щодо відновлення регулярності їхнього менструального циклу [36].

V. Unfer et al. (2012) проаналізували 12 досліджень і виявили, що у пацієнток із СПКЯ МІ (з/без ДХІ) покращував дозрівання ооцитів, частоту настання вагітності та гормональні показники, такі як співвідношення ЛГ/ФСГ, рівні ЛГ, тестостерону, андростендіону, інсулінемія та індекс HOMA (гомеостатична модель оцінки) [37]. Також покращувалися показники співвідношення глюкози до інсуліну, концентрації загального холестерину та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ).

У 12-тижневому рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 50 жінок із надмірною вагою та СПКЯ прийом 2 г МІ (із 200 мкг фолієвої кислоти) вранці сприяв значному зниженню рівня ЛГ, пролактину, тестостерону, інсуліну та співвідношення ЛГ/ФСГ у плазмі крові, а також покращенню чутливості до інсуліну [38]. Крім того, Z. Kamenov et al. (2015) виявили, що прийом 2 г/день МІ покращував овуляцію, що призводило до підвищення частоти вагітності та пологів [39]. Також було відмічено зниження ІМТ та інсулінорезистентності. Крім того, ці автори встановили, що близько 61,7% пацієнток із СПКЯ овулювали після прийому МІ, а серед тих, які були резистентними, після додавання кломіфену овуляція наставала у 72,2% жінок. Кілька метааналізів рандомізованих контрольованих досліджень показали, що монотерапія МІ, а також комбінація його із ДХІ є ефективною опцією в пацієнток із СПКЯ [40-43].

Роль інозитолів у сигналізації інсуліну та метаболізмі глюкози

Інсулінорезистентні стани призводять до збільшення втрат МІ із сечею, головним чином через глюкозо-опосередковане пригнічення реабсорбції МІ нирками [3]. Зниження рівня МІ спричиняє зниження рівня ДХІ, дефіцит якого сприяє розвитку інсулінорезистентності в скелетних м’язах, печінці та жирових клітинах. МІ позначається на фертильності, бере участь в ово- й ембріогенезі, регенеративних процесах (контроль транс­крипції, експорт мРНК та репарація ДНК) і метаболізмі жирів [3].

МІ пригнічує всмоктування глюкози у дванадцятипалій кишці та знижує рівень глюкози в крові завдяки конкурентній спорідненості до тієї ж транспортної системи [46]. Однак, як не пара­доксально, МІ покращує засвоєння глюкози м’язами. Глюкоза також погіршує поглинання МІ клітинами. Інгібітори натрій-глюкозного транспорту перешкоджають поглинанню глюкози та інозитолу [3]. Останній транспортується в клітину за допомогою транспортерів, пов’язаних з іонами натрію, і глюкоза може конкурентно пригнічувати поглинання інозитолу цим шляхом [10, 47]. Це, ймовірно, є причиною того, що в нервовій системі при ЦД відзначається дефіцит інозитолу. Глюкоза також може виснажувати вміст МІ через активацію глюкозо-сорбітолового шляху, коли вона перетворюється на сорбіт за допомогою альдозоредуктази, а потім на фруктозу, кількість якої збільшується за підвищеного рівня глюкози. Підвищення рівня сорбіту збільшує внутрішньо­клітинну осмолярність, що пригнічує поглинання інших осмолітів, включаючи МІ, шляхом зниження експресії їхніх переносників. Фактично інгібування альдозоредуктази відновлює рівень МІ за рахунок зниження рівня сорбіту [3]. Таким чином, при підвищеному рівні глюкози збільшується потреба в інозитолі.

Порушення співвідношення МІ/ДХІ у плазмі крові та сечі може бути раннім маркером інсулінорезистентності та ЦД 2-го типу [48]. Крім того, нестача МІ погіршує резистентність до інсуліну та анти­оксидантний захист і збільшує стрес від окисного глікування.

Перетворення МІ на ДХІ значно погіршується при інсулінорезистентності в інсуліночутливих тканинах (м’язи, жирова тканина і печінка). Таким чином, низьке співвідношення ДХІ/МІ може бути показником інсулінорезистентності. Дійсно, низький рівень ДХІ є типовим для сечі та м’язової тканини у пацієнтів із ЦД 2-го типу [31, 49]. Нестача ДХІ в сечі пов’язана з інсулінорезистентністю як у пацієнтів із ЦД 2-го типу, так і у здорових осіб [50]. Дефіцит МІ знижує рівень ДХІ та погіршує інсу­лінорезистентність. Плазмові й тканинні рівні ДХІ та інозитолфосфогліканів знижуються у пацієнток із СПКЯ з інсулінорезистентністю та у хворих на ЦД 2-го типу [3, 33].

Щодо пацієнток із СПКЯ існує парадокс: їхні яєчники не стають інсулінорезистентними, незважаючи на те що ці жінки мають інсулінорезистентність і проблеми з овуляцією. Насправді, в яєчниках відбувається більша конверсія МІ у ДХІ, призводячи до низького рівня МІ в яєчниках і високого рівня ДХІ, що, у свою чергу, спричиняє біологічні дисфункції [51]. Ось чому поєднання МІ (для усунення його низького рівня в яєчниках) і ДХІ (для усунення його низького рівня в печінці, скелетних м’язах і жировій тканині) має синергічні переваги. Дійсно, порушення функції яєчників у пацієнток із СПКЯ асоціюється зі збільшенням співвідношення ДХІ/МІ [52].

Стани інсулінорезистентності виснажують вміст МІ через низку факторів:

• зменшений біосинтез внаслідок зниження функції ферментів;
• підвищене розщеплення (активація ферменту, який розщеплює МІ);
• зниження проникності в клітини (конкуренція із глюкозою);
• збільшення клітинного вивільнення/зменшення клітинного поглинання (конкуренція із сорбітом);
• більша втрата із сечею (глюкоза конкурує за реабсорбцію МІ в нирках).

Дані сучасних досліджень повідомляють, що прийом МІ в дозі 2 г двічі на день знижує частоту виникнення гестаційного діабету (ГД) на 65,0-87,3% [53, 54]. У цих дослідженнях також відзначено зменшення потреби в інсуліні, початок пологів у більш пізньому терміні вагітності та меншу кількість епізодів неонатальної гіпоглікемії.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні 80 жінок приймали або МІ по 2 г двічі на день, або плацебо. У групі, яка отримувала МІ, спостерігалося значне покращення діастолічного артеріального тиску (-11%), значення індексу HOMA (-75%), рівня тригліцеридів у сироватці крові (-20%) та ЛПВЩ (+22%) [55]. У 69 жінок із ГД прийом МІ у дозі 2 г двічі на день достовірно покращував рівень глюкози та інсуліну натщесерце, а також значення індексу HOMA-IR (гомео­статична модель оцінки інсулінорезистентності) порівняно з контрольною групою [56]. У 80 жінок у постменопаузі з метаболічним синдромом (МС) застосування МІ 2 г/день покращувало рівень глюкози, інсуліну, індекс HOMA-IR, тригліцеридів, загального холестерину та холестерину ЛПВЩ, а також артеріальний тиск порівняно із плацебо [57]. Крім того, через 12 місяців у групі МІ спостерігалося значне покращення ІМТ та окруж­ності талії порівняно з вихідним рівнем. Після прийому МІ у восьми (20%) жінок більше не діагностувався МС порівняно з однією жінкою в контрольній групі.

Змінена активність Na+/K+-АТФази може бути прямим наслідком внутрішньоклітинного дефіциту МІ та потенційною причиною діабетичних мікросудинних ускладнень, оскільки погіршує нервову провідність і може спричиняти діабетичну нейропатію (аксональну дегенерацію та демієлінізацію) через пригнічення росту, трансформації та диференціації клітин. Виснаження МІ, спричинене підвищеним рівнем глюкози, може бути безпосередньо відповідальним за діабетичний гломеруло­склероз і протеїнурію, а також тубулоінтерстиціальний фіброз, що зменшує реабсорбцію інозитолу та інших поживних речовин (електролітів та аміно­кислот) назад в організм [7].

Наслідками дефіциту МІ можуть бути:

• змінена активність Na⁺/K⁺-АТФази;
• діабетична нейропатія, нефропатія та ретинопатія;
• посилення інсулінорезистентності;
• підвищений рівень глюкози й інсуліну натщесерце та постпрандіально.

Застосування міо-інозитолу при діабеті та МС

Дослідження F. Corrado et al. (2011) продемонструвало, що застосування МІ в дозі 2 г двічі на добу протягом 8 тижнів у жінок із ГД призводило до покращення рівнів інсуліну та глюкози натщесерце [56]. У вагітних із сімейним анамнезом ЦД 2-го типу прийом МІ по 2 г двічі на день протягом вагітності значно знижував рівень глюкози натще та через 1 годину після перорального тесту толерантності до глюкози, а також зменшував частоту розвитку ГД на 40% (6,0% проти 15,3% у групі плацебо) [53].

Результати досліджень свідчать про те, що МІ має більш виражений вплив на зниження рівня інсу­­ліну в сироватці крові та зменшення інсулінорезистентності порівняно з препаратами вибору для лікування порушеної толерантності до глюкози, такими як піоглітазон або метформін [7].

Діабетичні ускладнення, включаючи нейропатію, нефропатію та ретинопатію, асоціюються з виснаженням внутрішньоклітинного вмісту МІ в уражених тканинах, таких як нирки, сідничний нерв, кришталик і сітківка ока. Наукові дослідження вказують на те, що застосування добавок МІ може мати протективний ефект щодо розвитку цих ускладнень [7]. Таким чином, корекція дефіциту МІ за допомогою його екзогенного введення є перспективним напрямком у комплексній терапії та профілактиці мікросудинних ускладнень ЦД.

МІ є перспективним засобом для корекції мета­болічних порушень при інсулінорезистентних станах, включаючи МС, ЦД 1-го та 2-го типів, СПКЯ та ГД. Його застосування також доцільне у пацієнток із факторами ризику розвитку ГД задля профілактики цього ускладнення вагітності. Численні клінічні дослідження продемонстрували ефективність і безпечність терапії МІ протягом тривалого часу в осіб з інсулінорезистентністю та СПКЯ.

Реферативний огляд підготувала Анна Сочнєва

За матеріалами: DiNicolantonio J.J., H O’Keefe J. Myo-inositol for insulin resistance, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome and gestational diabetes. Open Heart 2022; 9: e001989.doi: 10.1136/openhrt-2022-001989.

Синдром полікістозних яєчників: глобальний консенсус щодо менеджменту у 2023 році

Європейське товариство ендокринологів (ESE) спільно з міжнародними партнерами опублікувало оновлену настанову з оцінки та менеджменту СПКЯ, яка ґрунтується на найсучасніших доказових даних та результатах останніх клінічних досліджень. Новий консенсусний документ містить актуальні рекомендації щодо діагностики, лікування та моніторингу пацієнтів із СПКЯ, враховуючи мультидисциплінарний підхід до ведення цього складного ендокринного розладу.

Особливу увагу в оновленій настанові приділено потенційній ролі інозитолів, зокрема МІ і ДХІ, як перспективних терапевтичних засобів для лікування СПКЯ. Інозитоли завдяки своїм інсулін-сенситайзинговим та антиандрогенним властивостям можуть сприяти покращенню метаболічних і репродуктивних параметрів у жінок із СПКЯ. Незважаючи на обмежену кількість доказів високої якості, наявні дані свідчать про ефективність і безпечність застосування інозитолів як важливої складової комплексної терапії СПКЯ.

Інозитол

Інсулінорезистентність і гіперінсулінемія є основними ендо­кринними або гормональними проявами СПКЯ, незалежно від індексу маси тіла (ІМТ). Легкі побічні ефекти з боку шлунково-­кишкового тракту при прийомі метформіну та занепокоєння щодо глітазонів означають, що необхідні інші варіанти для вирішення проблеми резистентності до інсуліну при СПКЯ.

Інозитол діє як вторинний месенджер і відіграє роль у передачі сигналу інсуліну. Сучасні дані свідчать, що МІ сприяє поглинанню глюкози і також бере участь у сигнальних шляхах ФСГ, впливаючи на проліферацію та дозрівання клітин гранульози. Під дією інсуліну MI перетворюється на ДХІ, який стимулює синтез глікогену та полегшує поглинання глюкози. Консенсусні рекомендації щодо застосування інозитолів при СПКЯ наведені в таблиці.

Передбачається, що гіперінсулінемія при СПКЯ підвищує активність яєчникової епімерази, що посилює синтез ДХІ за рахунок зниження концентрації MI. У жінок без СПКЯ співвідношення перетворення МІ на ДХІ у фолікулярній рідині становить 100:1, тоді як у жінок із СПКЯ це співвідношення знижується до 0,2:1. Також постулюється, що МІ посилює синтез ароматази у клітинах гранульози і, таким чином, зменшує продукцію андрогенів.

Таблиця. Застосування інозитолу при менеджменті СПКЯ

За матеріалами: Teede H.J., Tay C.T., Laven J.J.E. et al. (2023) Recommendations From the 2023 International Evidence- based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. Sep 18;108(10):2447-2469. doi:10.1210/clinem/dgad463