Вплив екстреної контрацепції левоноргестрелом на імплантацію та фертильність: огляд літератури

Левоноргестрел є широко застосовуваним засобом екстреної контрацепції, який запобігає небажаній вагітності шляхом пригнічення овуляції. Попри доведену ефективність і безпечність, використання препарату обмежується через поширені помилкові уявлення щодо його механізму дії, зокрема припущення про можливий абортивний ефект. Проведений систематичний огляд літератури (до січня 2021 року) мав на меті уточнити механізм дії левоноргестрелу та оцінити його вплив на репродуктивну функцію. Результати аналізу підтверджують, що препарат діє виключно через пригнічення овуляції, не впливаючи на процеси імплантації та розвитку ембріона після запліднення. Встановлено відсутність тератогенного ефекту та негативного впливу на подальшу фертильність, що обґрунтовує безпечність застосування левоноргестрелу для екстреної контрацепції.

Ключові слова: екстрена контрацепція, левоноргестрел, пригнічення овуляції, імплантація, систематичний огляд.

Екстрена контрацепція (ЕК) на основі левоноргестрелу, впроваджена у 1990-х роках, є ефективним методом запобігання небажаній вагітності [1]. За даними Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA, США), при застосуванні протягом 72 год після незахищеного статевого акту ефективність цього методу сягає 84% [2]. Численні систематичні огляди підтверджують сприятливий профіль безпеки препарату та високий комплаєнс у пацієнток [3-6].

Незважаючи на включення засобів ЕК до переліку основних медикаментів для репродуктивного здоров’я Всесвітньої організації охорони здоров’я та доступність без рецепта [7], рівень їх використання залишається субоптимальним – 20% у США і лише 1,2-6,5% в інших країнах [8, 9]. Основною причиною такого низького застосування є хибні уявлення про їхній механізм дії та безпеку [10-12]. Зокрема, майже третина жінок вважають, що ЕК може викликати вроджені вади розвитку [13, 14], а 40% пацієнток переконані в негативному впливі на фертильність [15, 16]. Існують також припущення про можливий вплив на імплантацію після запліднення [17].

Мета дослідження – вивчити механізм дії левоноргестрелу й оцінити наявні докази щодо його впливу на розвиток вагітності в експонованому циклі та фертильність у подальших циклах. Цей систематичний огляд проаналізував науково ­обґрунтовану інформацію для оптимізації клінічного застосування левоноргестрелу як засобу ЕК.

Матеріали та методи дослідження

Проведено систематичний огляд літератури в провідних медичних базах даних (Pubmed, Embase, Web of Science, clinicaltrials.gov, Cochrane та FAERS) до січня 2021 року без обмежень щодо мови та періоду публікацій. Досліджувана популяція включала жінок, які застосовували левонор­гестрел для ЕК, а також клітинні лінії та культивовані людські тканини, експоновані до препарату in vitro. Контрольними групами слугували суб’єкти без експозиції до левоноргестрелу.

Досліджуване втручання полягало у застосуванні левоноргестрелу перорально чи вагінально в дозі 1,5 мг одноразово або двох доз по 0,75 мг із 12-годинним інтервалом. В експонованому циклі оцінювали вплив на овуляцію, запліднення, імплантацію, ризик позаматкової вагітності та життєздатність вагітності. Довгострокові наслідки аналізували за показниками відновлення менструального циклу, потреби в допоміжних репродуктивних технологіях, часу до зачаття та фертильності протягом 12 міс після експозиції.

Аналіз даних передбачав стандартизацію результатів відносно часу експозиції до або після піку лютеїнізуючого гормону (ЛГ), конвертацію концентрацій in vitro та застосування статистики. Оцінка якості доказів базувалася на наявності контрольної групи, достатньому розмірі вибірки та точності визначення часу експозиції відносно овуляції. Дослідження із плацебо-­контролем, адекватною вибіркою та надійною верифікацією часу експозиції класифікувались як докази високої якості.

Результати

У результаті систематичного огляду 1325 публікацій для фінального аналізу було відібрано 33 дослідження, що оцінювали ефективність і безпеку застосування левоноргестрелу для ЕК. Із них дев’ять досліджень вивчали вплив на овуляцію, два – частоту запліднення, п’ять – рухливість маткових труб, десять – процеси імплантації, три – ризик позаматкової вагітності, три – життєздатність вагітності та три – на відновлення менструального циклу.

Вплив на овуляторну функцію

П’ять плацебо-­контрольованих досліджень високої якості [19-22, 24] продемонстрували виражений пригнічувальний ефект левоноргестрелу при застосуванні до пікового рівня ЛГ. При ­діаметрі фолікула 15-17 мм частота пригніченої овуляції становила:

• 71% проти 0% у групі контролю (p=0,03);
• 91% проти 45% (p=0,003);
• 83% проти 17% (p<0,05).

При розмірі фолікула ≥18 мм ефективність препарату не відрізнялася від плацебо (15-50% проти 4-13%). Субаналіз за часом експозиції відносно піку ЛГ також не виявив значущої різниці між групами [19]. Ці результати були підтверджені в чотирьох додаткових дослідженнях нижчої якості (табл. 1) [23, 25-27].

Таблиця 1. Огляд оригінальних досліджень щодо впливу левоноргестрелу для ЕК на частоту овуляції та запліднення

Вплив на запліднення

Два дослідження помірної якості [28, 29] оцінювали ефективність левоноргестрелу залежно від часу прийому. При застосуванні до овуляції не зареєстровано жодної вагітності при 4-16 очікуваних випадках (p<0,001). Постовуляторний прийом не впливав на частоту запліднення: 3 проти 3,5 та 8 проти 8,7 очікуваних вагітностей відповідно (p=1,00).

Вплив на імплантацію

Проведено комплексне дослідження впливу на рецептивність ендометрія з такими результатами:

• дослідження in vitro [30, 31] не виявили змін частоти прикріплення бластоцисти за концентрації 10 мкМ;
• п’ять досліджень in vivo [24, 32-35] не зафіксували змін маркерів рецептивності при введенні до/після пікового рівня ЛГ;
• при передовуляторному прийомі спостерігалося підвищення рівня глікоделіну А [36, 37], що теоретично могло впливати на взаємодію гамет;
• пероральний прийом після пікового рівня ЛГ модифікував експресію прогестеронових рецепторів PR-A/B та фактора інгібування лейкемії (LIF) [38], однак клінічна значущість цих змін не доведена [39].

Детальні результати щодо рецептивності ендометрія, впливу на функціональний стан маткових труб і ризик позаматкової вагітності представлені в табл. 2, 3.

Таблиця 2. Огляд оригінальних досліджень щодо впливу левоноргестрелу для ЕК на рецептивність ендометрія

Таблиця 3. Огляд оригінальних досліджень щодо впливу левоноргестрелу для ЕК на частоту позаматкової вагітності та рухливість маткових труб

Вплив на виникнення позаматкової вагітності

За результатами п’яти досліджень [40-44] встановлено неоднозначний вплив левоноргестрелу на функціональний стан маткових труб. У двох дослідженнях не виявлено змін маркерів рецептивності [41, 44], тоді як інші два випробування продемонстрували дозозалежне зниження частоти биття війок при супрафармакологічних концентраціях препарату [41, 42]. Встановлено достовірне зниження м’язових скорочень в ампуло-­істмічній ділянці (p<0,05) [43] та зменшення експресії TRPV4-каналів у жінок із позаматковою вагітністю після прийому левоноргестрелу (p<0,05) [40].

Епідеміологічний аналіз трьох досліджень «випадок – контроль» [45-47] виявив підвищений ризик позаматкової вагітності при застосуванні препарату (скориговані ВШ: 10,5; 4,75; 9,34 відповідно).

Тератогенний потенціал та ризик переривання вагітності

Когортне дослідження (n=664) не виявило достовірної різниці в частоті викиднів (10,3% проти 8,6%, p=0,47) та вроджених вад розвитку (1,5% проти 1,3%, ВШ 1,1; 95% ДІ 0,28-4,37) між експонованими та контрольною групами [49]. Подальше спостереження за фізичним та інтелектуальним розвитком дітей протягом двох років також не показало відмінностей [50].

Вплив на фертильність

Аналіз менструальної функції у 232 жінок продемонстрував нормалізацію циклу вже в наступному після експозиції періоді [51]. Аналогічні результати отримано в дослідженнях за участю 69 [27] та 113 [52] пацієнток. Досліджень щодо впливу на фертильність у віддаленому періоді не виявлено.

Обговорення

Проведений систематичний аналіз підтверджує, що основним механізмом дії левоноргестрелу для ЕК є пригнічення або відтермінування овуляції, тоді як постовуляторні ефекти мінімальні або відсутні.

Результати досліджень спростовують гіпотезу про абортивний ефект препарату. Встановлено, що при прийомі після овуляції левоноргестрел не впливає на імплантацію та подальший розвиток вагітності. Показники запліднення в таких випадках не відрізняються від природних після незахищеного статевого акту у фертильному періоді, що підтверджено Кокранівським мета­аналізом.

Безпечність застосування левоноргестрелу підтверджується відсутністю підвищеного ризику вроджених вад розвитку, викиднів та порушень менструального циклу. Хоча прямих досліджень впливу на віддалену фертильність не проводилося, екстраполяція даних щодо інших левоноргестрел-­вмісних контрацептивів дозволяє прогнозувати ­мінімальний ефект.

Висновки

Левоноргестрел є безпечним засобом для ЕК, який діє шляхом пригнічення овуляції без значущого впливу на постовуляторні процеси, розвиток плода та подальшу фертильність.

Реферативний огляд підготувала Олена Речмедіна

За матеріалами: Endler M., Li R.,Gemzell Danielsson K. (2022) Effect of levonor­gestrel emergency contraception on implantation and fertility: Areview. Contraception. May;109:8-18.doi: 10.1016/j.contraception.2022.01.006.

Довідка від редакції

На вітчизняному фармацевтичному ринку представлений препарат Лергесан для екстреної контрацепції(виробництво «Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.»). Препарат випускається у формі таблеток, що містять 0,75 мг або 1,5 мг левоноргестрелу. Його ефективність становить 85% при застосуванні протягом 72 год після незахищеного статевого акту. Перевагами препарату є зручність застосування (одноразовий прийом) та сприятливий профіль безпеки, що підтверджено клінічними дослідженнями.