Негормональні стратегії менеджменту клімактеричних симптомів у жінок^*

* Медична газета «Здоров’я Ук­ра­ї­ни», Тематичний номер «Акушерство, гінекологія, репродуктологія», № 1, 2024.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) залишається найефективнішим методом лікування вазомоторних симптомів (ВМС), який слід призначати жінкам у менопаузі протягом 10 років після останньої менструації. Жінкам із ВМС, які не є кандидатами для застосування ЗГТ через протипоказання (естроген-залежний рак чи серцево-­судинні захворювання) або особисті уподобання, лікар-гінеколог має запропонувати альтернативу – сучасні стратегії негормонального лікування ВМС. У статті представлений огляд Позиційної заяви Північноамериканського товариства менопаузи (The North American Menopause Society – NAMS) 2023 року щодо негормональної терапії ВМС.

Ключові слова: менопауза, вазомоторні симптоми, замісна гормональна терапія, негормональна терапія.

Припливи та нічна пітливість є найпоширенішими ВМС, які реєструють у 80% жінок у період менопаузи [1]. ВМС тривають у середньому від 7 до 9 років, а у третини жінок можуть спостерігатися понад 10 років [2]. ЗГТ, яка залишається найефективнішим методом лікування ВМС, рекомендовано розглядати у жінок у менопаузі ­віком <60 років ­протягом 10 років після останньої менструації та за відсутності протипоказань. ­Незважаючи на це після публікації Ініціативи з охорони здоров’я жінок (Women’s Health Initiative – WHI) призначення ЗГТ суттєво скоротилося [3-5]. Крім того, сучасні дані свідчать, що деякі жінки із ВМС вирішують не використовувати ЗГТ або мають протипоказання до її застосування, такі як наявність в анамнезі естроген-­чутливого раку, у тому числі раку грудної залози (РГЗ), ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, інсульту, венозної тромбоемболії або спадкового високого ризику тромбоемболічних захворювань [7]. Тому можливість негормональної корекції ВМС є важливим аспектом сучасної медицини.

Дана Позиційна заява NAMS оновлює сучасні погляди щодо негормональної терапії ВМС і ґрунтується на даних доказової медицини.

Спосіб життя

Методи охолодження

Припливи можуть бути спровоковані невеликими підвищеннями температури тіла [9-11]; тому, цілком можливо, зміна способу життя, яка коригуватиме температуру тіла, може зменшити частоту ВМС.

Методи охолодження включають підбір оптимального одягу (наприклад, носіння блузок без рукавів; використання «дихаючих» матеріалів; уникання светрів, топів і шарфів) і контроль умов навколишнього середовища (ручні або електричні вентилятори; холодні пакети під подушку; перевертання подушки, коли відчувається підвищення температури тіла; електричні ковдри з подвійним контролем або постільний вентилятор; зниження температури у приміщенні).

(Рівень рекомендацій II; не рекомендовано)

Уникнення тригерів

Жінкам часто радять уникати тригерів, таких як алкоголь, кава, гостра їжа, гарячі страви або рідини. Одне перехресне дослідження за участю 4 595 китайських жінок виявило позитивний зв’язок між вживанням алкоголю та ВМС; однак цей факт не був підтверджений в інших дослідженнях [15]. Клінічних досліджень, які б оцінювали вплив уникнення тригерів на полегшення перебігу ВМС, не проводилося.

(Рівень рекомендацій II; не рекомендовано)

Фізичні вправи та йога

Спостережні дослідження показали, що жінки, які регулярно займаються фізичними вправами, повідомляють про меншу кількість випадків ВМС [16-18]. Однак інші дослідження не виявили зв’язку між рівнем фізичної активності або фізичними вправами та ВМС [19], і, крім того, фізичні вправи можуть викликати ВМС у жінок у менопаузальному періоді [10]. Систематизувавши дані кількох Кокранівських оглядів, учені дійшли висновку, що немає достатніх доказів, щоб розглядати фізичні вправи як метод лікування ВМС [20-22]. Однією із проблем було те, що методи та умови виконання фізичних вправ у різних дослідженнях дуже різнилися. Вони включали, наприклад, конт­ро­льовану ходьбу в порівнянні з йогою або в порівнянні з відсутністю втручання [23] і контрольовані аеробні вправи в порівнянні з йогою або зі звичайною активністю та прийомом омега-3-­поліненасичених жирних кислот або плацебо [24]. Не було виявлено жодної різниці між йогою та фізичними вправами. Хоча існують й інші переваги для здоров’я, пов’язані з фізичними вправами або йогою, докази застосування цих втручань для лікування ВМС є нечисленними.

(Рівень рекомендацій II; не рекомендовано)

Модифікація дієти

Дослідження з оцінки взаємозв’язку між дієтою та ВМС є обмеженими. Дослідження серед жінок у постменопаузі з більш ніж двома епізодами ВМС на день (n=84), яких було рандомізовано у групу дієти з низьким вмістом жирів і високим вмістом рослинних продуктів та півсклянки варених соєвих бобів на день та у групу з відсутністю змін у раціоні харчування, показало, що через 12 тижнів після модифікації дієти у жінок із помірними і тяжкими ВМС спостерігалося їх зниження на 88% порівняно із 34% в осіб без змін раціону [27].

У дослідженнях більше споживання овочів і фруктів асоціювалося з меншою кількістю мено­паузальних симптомів [28], а жінки, які дотримувалися веганської дієти, повідомляли про меншу кількість турбуючих ВМС, ніж ті пацієнтки, які вживали м’ясо. В обох випадках збільшення споживання овочів було пов’язане з меншою кількістю ВМС [29].

Наразі існує обмежена кількість доказів, отриманих із клінічних досліджень, на підтримку використання модифікації раціону харчування для поліпшення ВМС.

(Рівень рекомендацій III; не рекомендовано)

Втрата ваги

Дослідження виявили, що жінки з ожирін­­­ням частіше повідомляють про повторювані та сильніші припливи, ніж жінки з нормальною вагою [32]. Рандо­мізовані контрольовані дослідження (РКД) показали, що зниження ваги в результаті поведінкових втручань пов’язане зі зменшенням вираженості ВМС [33, 34]. Крім того, зменшення припливів було основним мотиватором для схуднення [33]. Докази свідчать, що роль ожиріння і втрати ваги у виникненні ВМС може різнитися залежно від віку або стадії менопаузи, зокрема що ожиріння виступає фактором ризику ВМС на початку перехідного періоду (перименопауза і рання постменопауза) [35], але не тоді, коли жінки старші або перебувають на більш пізній стадії перехідного періоду [36]. Обмеженість наявних доказів свідчить про те, що втрата ваги може вважатися заходом для купірування ВМС у деяких пацієнток.

(Рівні рекомендацій II-III; рекомендовано)

Ключові висновки

• Немає переконливих доказів того, що зміни способу життя, такі як методи охолодження та уникнення тригерів, полегшують ВМС.
• Існуючі докази є недостатніми або неякісними, щоб розглядати фізичні вправи чи йогу як засіб лікування ВМС.
• Здорове харчування є важливим для зміцнення здоров’я та профілактики хронічних захворювань; однак існує обмежена кількість доказів того, що ­здорове харчування та модифікація раціону можуть бути ефективним інструментом купірування ВМС.
• Втрата ваги може розглядатися для зменшення ВМС.

Техніки розуму і тіла

Когнітивно-­поведінкова терапія

Доведено, що когнітивно-­поведінкова терапія (КПТ) може полегшити ВМС до ступеня, що не оцінюється як проблема. Початкові докази були отримані у двох подвійних сліпих РКД: MENOS 1, яке показало, що групова КПТ порівняно із традиційним лікуванням більш ефективно усувала ВМС у 96 жінок, які перенесли РГЗ [38], та MENOS 2, результати якого свідчили, що самостійна та групова КПТ порівняно зі звичайним лікуванням більш ефективно усувала ВМС у 140 жінок у пре- та постменопаузі без РГЗ в анам­незі [39].

Дослідження 72 жінок пери- та постменопаузального віку із ВМС та депресивним настроєм показало, що жінки, рандомізовані до групи 12-тижневої КПТ, мали значно більше зниження обтяжливих ВМС [45], а також купірування депресивних симптомів, ніж жінки, рандомізовані до групи контролю очікувальної тактики. Загалом, сучасні літературні джерела підтверджують, що КПТ зменшує обтяжливі симптоми ВМС у жінок як із наявністю в анамнезі РГЗ, так і у менопаузі.

(Рівень рекомендацій I; рекомендовано)

Клінічний гіпноз

Клінічний гіпноз є методом терапії «розум – тіло», який передбачає глибоко розслаблений стан та індивідуалізовані уявні образи і сугестії. Метод широко використовується для лікування інших хронічних симптомів, таких як біль і тривожність. Ефективність гіпнозу вивчалася для лікування припливів у двох дослідженнях: одному рандомізованому дослідженні за участю жінок, які перенесли РГЗ [52], та одному РКД у жінок із щонайменше 7 епізодами припливів на день [53]. В обох дослідженнях клінічний гіпноз включав 5 щотижневих очних сеансів гіпнотерапії із практикою самонавіювання вдома. У 60 досліджуваних жінок із РГЗ в анамнезі втручання виявилося значно ефективнішим у зменшенні припливів та покращенні настрою і сну, ніж відсутність лікування [52]. Дані сучасних досліджень загалом свідчать на користь застосування клінічного гіпнозу при терапії ВМС.

(Рівень рекомендацій I; рекомендовано)

Ключові висновки

• КПТ зменшує занепокоєння, пов’язане із ВМС.
• Доведено, що клінічний гіпноз знижує частоту і тяжкість ВМС.
• Такі заходи, як зменшення стресу на основі практик усвідомленості (Mindfulness Based Stress Reduction – MBSR), для управління ВМС обмежені розміром вибірки та відсутністю контрольних груп і не є дезагрегованими, тому рекомендацій щодо лікування ВМС недостатньо.
• Техніка дихання та релаксації не полегшує ВМС і не рекомендована.

Рецептурна терапія

Ученими було оцінено багато негормональних препаратів і встановлено, що вони значно знижують ВМС у жінок із симптомами менопаузи. Однак є лише два препарати, схвалені Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) за цим показанням: пароксетину мезилат 7,5 мг/добу та фезолінетант 45 мг/добу. Інші лікарські засоби, які купірують ВМС, включають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСіН), габапентин та оксибутинін. Як правило, початок дії настає протягом двох тижнів. Існує обмежена кількість досліджень, які порівнюють негормональні рецептурні препарати із гормональною терапією.

СІЗЗС і СІЗЗСіН

Існують докази того, що застосування СІЗЗС і СІЗЗСіН асоціюється з легким або помірним покращенням стану у жінок із ВМС, незалежно від того, чи є мено­пауза природною, чи хірургічною, що підтверджується метааналізами [69-71], об’єднаним аналізом [72], Кокранівським оглядом [73] та оглядом, зосередженим на доказах щодо пацієнтів, які вижили після онкологічного захворювання [74]. Обмеженнями цих оглядів є гетерогенність популяцій і варіації критеріїв включення, а також варіабельність популяції, яка тестувалася, дозування, тривалості лікування та результатів, що оцінювалися.

У великих подвійних сліпих РКД за участю жінок із менопаузальними симптомами пароксетин [75], есцитало­прам [76], циталопрам [77], венлафаксин [78, 79] і десвенлафаксин [80] значно знижували прояви ВМС. У менших дослідженнях було виявлено, що дулоксетин купірував ВМС [81, 82]. При застосуванні цих препаратів частота зменшення припливів варіювалася від 25 до 69% із покращенням показника тяжкості та частоти припливів від 27 до 61%. Тенденції до покращення спостерігалися при застосуванні сертраліну та флуоксетину, але вони були статистично незначущими, тому застосування цих препаратів не рекомендовано [69, 79, 83-86].

Пароксетин у низьких дозах (7,5 мг/добу) став першим негормональним препаратом, схваленим FDA для ліку­вання помірних і тяжких ВМС, при цьому було виявлено зниження ступеня тяжкості та частоти ВМС протягом 24 місяців такої терапії, а також покращення щодо розладів сну, без збільшення ваги та негативного впливу на лібідо [89, 90].

(Рівень рекомендацій I; рекомендовано)

Габапентиноїди

Габапентин схвалений FDA як проти­епілептичний препарат, який зазвичай використовується для лікування діабетичної нейропатії та постгерпетичної невралгії. Однак кілька досліджень, у яких вивчалася доза 900 мг (300 мг тричі на день), показали, що препарат знижував частоту і тяжкість ВМС [94-96]. Можливі небажані явища включали запаморочення, нестійкість тіла і сонливість, які зазвичай спостерігаються протягом 1-го тижня лікування, з покращенням протягом 2-го тижня і зникненням до 4-го тижня.

У плацебо-­контрольованому дослідженні вищі дози габапентину (титровані до 2400 мг/добу) були настільки ж ефективними, як і естрогени, у зниженні балів тяжкості припливів [97]. Рекомендоване дозування для габапентину становить від 900 до 2400 мг/добу в розділених дозах.

(Рівень рекомендацій I; рекомендовано)

Прегабалін

Прегабалін є аналогом гама-аміномасляної кислоти, структурно спорідненим із габапентином, який схвалений FDA для лікування невропатичного болю та судом. Було проведено РКД третьої фази за участю 163 жінок (40% з онкологічними захворюваннями в анамнезі), яке оцінювало ефективність прегабаліну в купіруванні ВМС [98]. Через 6 тижнів лікування прегабалін у дозі 75 мг двічі на день або 150 мг двічі на день знижував частоту ВМС на 59 і 61% відповідно, тоді як застосування плацебо супроводжувалося зменшенням симптомів на 35%. У пацієнтів, які приймали прегабалін, частіше спостерігалися запаморочення та когнітивні розлади.

(Рівень рекомендацій III; не рекомендовано)

Клонідин

Клонідин – центрально-активний агоніст α2-адрено­рецепторів, який, як було показано, дещо ефективніший за плацебо [69], але менш ефективний, ніж СІЗЗС, СІЗЗСіН і габапентин, у зменшенні ВМС [69, 73]. Застосовується ­нечасто через небажані явища, включаючи артеріальну ­гіпертензію, запаморочення, головний біль, сухість у роті, седацію та закреп. Раптове припинення прийому може призвести до значного підвищення артеріального тиску. Оскільки існують інші, більш ефективні, методи лікування з меншою кількістю побічних реакцій, клонідин не є рекомендованим.

(Рівні рекомендацій I-III, не рекомендовано)

Оксибутинін

Оксибутинін – антимускариновий анти­холінергічний засіб, який застосовується для лікування гіперактивного сечового міхура та нетримання сечі. Одне проспективне дослідження [99] і два подвійних сліпих РКД [100, 101] за участю жінок у постменопаузі продемонстрували, що прийом оксибутиніну в дозах від 2,5 або 5 мг двічі на добу до 15 мг пролонгованого вивільнення на добу достовірно запобігав помірним і тяжким ВМС. Небажані явища оксибутиніну зазвичай залежать від дози й найчастіше включають сухість у роті та утруднене сечовипускання. Тривале застосування антихолінергічних засобів може бути пов’язане зі зниженням когнітивних функцій, особливо у людей похилого віку [102-104].

(Рівень рекомендацій I-II; рекомендовано)

Суворексант

Суворексант є антагоністом подвійного орексинового рецептора, який блокує дію гіпоталамічного нейропептиду орексину А, що викликає неспання і може бути причетний до виникнення припливів. У жінок у постменопаузі його рівень у плазмі крові втричі вищий, ніж у жінок у пременопаузі, що може сприяти порушенням сну та погіршенню терморегуляції [105]. Доведено, що суворексант зменшує вираженість безсоння [106-108], а результати невеликого дослідження за участю жінок у менопаузі показали, що його прийом веде до зниження частоти нічних ВМС порівняно із плацебо і добре переноситься [109]. При цьому встановлено, що ­суворексант не покращував денні ВМС. Враховуючи обмеженість даних на підтримку його застосування, суворексант не є рекомендованим.

(Рівень рекомендацій II; не рекомендовано)

Антагоністи нейрокініну В

Нові негормональні лікарські засоби, лише один із яких схвалений FDA (фезолінетант), є важливими, оскільки їх розробка ґрунтується на зростаючому розумінні фізіології ВМС. Визнано, що пульсуюча секреція гонадотропін-­рилізинг-гормону (ГнРГ) стимулюється ансамблем пейс­мейкерних клітин, які виробляють кіспептин, нейрокінін В і динорфін, що привело до появи ­абревіатури KNDy для позначення цієї унікальної підгрупи гіпоталамічних нейронів. ­Нейрони KNDy оточені щільним сплетенням взає­мо­пов’язаних волокон, що зумовлює їх узгоджене функціонування, і разом вони утворюють генератор імпульсів ГнРГ [110].

Нейрокінін В стимулює, а динорфін пригнічує стійку пульсаційну секрецію кіспептину. У свою чергу, кіспептин діє безпосередньо на нейрони ГнРГ, активуючи секрецію останнього і, таким чином, стимулюючи вивільнення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів. Паралельно із впливом нейронів KNDy на ГнРГ у гіпоталамусі, це нейронне сплетення має прямий вплив на сусідній центр терморегуляції гіпоталамуса [111]. Після зниження рівня циркулюючого естра­діолу під час менопаузи ВМС запускаються внаслідок ­гіперактивності нервового сплетення KNDy. Це призводить до гіперсекреції нейрокініну В із нейронів KNDy на сусідній центр терморегуляції в гіпоталамусі і спричиняє порушення контролю температури тіла та виникнення ВМС [111-113].

Розробка антагоністів нейрокініну В була започаткована як нова стратегія боротьби з ВМС. Цей негормональний підхід безпосередньо спрямований на нейронний механізм, що лежить в основі ВМС. Опубліковані результати РКД доступні для трьох різних препаратів, серед яких фезолінетант, схвалений FDA, та елінзанетант [114-116], що перебуває на стадії розробки.

(Рівень рекомендацій І; рекомендовано)

Ключові висновки

• Застосування СІЗЗС і СІЗЗСіН асоційоване з купіруванням легких та помірних ВМС.
• Прийом габапентину супроводжується зменшенням частоти та тяжкості ВМС.
• Прегабалін не рекомендований для застосування при терапії ВМС через ризик виникнення небажаних явищ.
• Через значні небажані явища і відсутність нещодавніх досліджень, які б показали більшу ефективність, ніж у плацебо, клонідин не рекомендований.
• Показано, що оксибутинін зменшує помірні й тяжкі ВМС, хоча в осіб похилого віку довго­тривале застосування може бути пов’язане зі знижених когнітивних функцій.
• Враховуючи обмеженість даних, суворексант не рекомендований.
• Фезолінетант – антагоніст нейрокініну В, схвалений FDA для лікування ВМС.

Отже, ЗГТ залишається рекомендованим лікуванням першої лінії для полегшення ВМС у жінок під час менопаузи. Однак важливо визнати, що не всі жінки є кандидатами для ЗГТ через протипоказання або особисті уподобання. Ця Позиційна заява підтримує використання і рекомендує КПТ, клінічний гіпноз, прийом СІЗЗС, СІЗЗСіН, габапентину, фезо­лінетанту (рівень рекомендацій I); оксибутиніну (рівні рекомендацій I-II); зниження ваги як інструменти корекції ВМС. Клініцисти мають бути обізнані щодо ­негормональних методів лікування, які можуть бути запропоновані пацієнткам із ВМС (таблиця).

Таблиця. Рекомендації щодо негормональної терапії для корекції ВМС із рівнями доказовості

Реферативний огляд підготувала Анна Хиць

За матеріалами: «The 2023 Nonhormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society» Advisory Panel. The 2023 nonhormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2023 Jun 1;30(6):573-590.doi: 10.1097/GME.0000000000002200.