Современные подходы к лечению инфекций мочевых путей у беременных

Бессимптомная бактериурия (ББ) или бессимптомная (асимптомная) инфекция мочевыводящих путей (ИМП) определяется как изолированное появление определенного количества бактерий в образце мочи, полученном в условиях, исключающих контаминацию, при отсутствии признаков мочевой инфекции (The Infectious Diseases Society of America, IDSA) [10].

ББ y беременных – это микробиологический диагноз, который основывается на исследовании мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и доставленной в лабораторию в предельно короткие сроки, что позволяет в наибольшей степени ограничить рост бактерий.

А при наличии клинической симптоматики ИМП бактериурией считается выявление одного штамма бактерий в количестве 10³ КОЕ/мл при аналогичных условиях проведения анализа.

Частота ББ в популяции женщин в возрасте от 15 до 34 лет составляет около 3%, а распространенность среди беременных варьирует от 2 до 9% и более (в среднем около 6%) в зависимости от их социально-экономического положения. У здоровых лиц женского пола она повышается с возрастом: примерно от 1% у подростков до 20% и более у женщин старше 80 лет. Беременные и небеременные женщины имеют сходную распространенность ББ – 2-7%. Однако у 20-40% беременных с ББ острый пиелонефрит возникает во II и III триместрах, а у 60-75% – в III триместре [8]. Примерно у трети больных, страдающих хроническим пиелонефритом, во время беременности развивается обострение этого заболевания [11].

Высокая распространенность ИМП у беременных объясняется следующими факторами:

• короткой широкой уретрой, близостью ее к естественным резервуарам инфекции (влагалище, анус);
• механическим сдавлением мочеточников маткой;
• снижением тонуса мочевых путей;
• глюкозурией;
• иммуносупрессией;
• изменением рН мочи и т.д.

У большинства пациенток бактериурия ассоциируется с колонизацией периуретральной области, наблюдавшейся до беременности, и рассматривается как фактор риска острого гестационного пиелонефрита у 30-40% женщин. Несмотря на отсутствие клинических проявлений, ББ может привести к преждевременным родам, анемизации беременной, преэклампсии, гипотрофии новорожденного и внутриутробной смерти плода (Davison J.М., 1998) [16].

По результатам метаанализа 17 когортных исследований, риск рождения детей с низкой массой тела и преждевременных родов у беременных с нелеченой ББ в 1,5 и 2 раза соответственно выше, чем у здоровых женщин (Romero R., 1989). ББ наиболее значима в развитии ИМП между 9-17-й неделей беременности [8].

К факторам риска ББ у беременных относят:

• низкий социально-экономический статус;
• возраст;
• сексуальную активность;
• повторные беременности, завершившиеся родами;
• анатомические (аномалии количества, расположения, структуры почек и мочевыводящих путей) и функциональные изменения мочевой системы (везико-уретеральные и интраренальные рефлюксы);
• сахарный диабет;
• наличие рекуррентных инфекций мочевой системы в анамнезе [1].

Наиболее типичным микроорганизмом, выделяемым у женщин с ББ, является Escherichia coli. Часто встречаются и другие энтеробактерии (Klebsiella pneumoniae, Enterococcus spp.), стрептококк группы В (Streptococcus agalactiae) и Gardnerella vaginalis. У лиц с продолжительными мочевыми расстройствами выявляют полимикробную бактериурию, часто включающую Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Providencia stuartii и Morganella morganii (рис.). А.П. Никонов (2007) приводит более высокие цифры (до 80%) встречаемости E. coli как возбудителя ИМП [2].

Особенности патофизиологии ИМП во время гестации определяются развивающимися у беременных структурными и физиологическими изменениями различных отделов мочеполовой системы (физиологический гидронефроз беременности, физиологический гидроуретер беременности, снижение тонуса мочевого пузыря с увеличением его емкости и тенденцией к неполному опорожнению), а также изменениями химического состава мочи (глюкозурия, аминоацидурия, повышение рН мочи). Перечисленные нарушения связывают с комбинированным воздействием ряда механизмов, включающим: гестационные гормональные сдвиги (повышение уровня прогестерона, эстрогенов, хорионического гонадотропина, простагландина Е2), механическую компрессию мочеточников беременной маткой, гипертрофию продольных мышечных пучков в нижних отделах мочеточников. Персистированию бактериурии способствуют как состояние организма «хозяина» (дефекты местных защитных механизмов и вследствие этого недостаточная выработка нейтрализующих антител) и глюкозурия, ускоряющая бактериальный рост, так и особенности микроорганизма, обладающего определенным набором факторов вирулентности (адгезины, гемолизин, К-антиген и др.) [1].

Клиническая симптоматика острого цистита у беременных представлена дизурией, частыми императивными позывами к мочеиспусканию, болью над лоном. При проведении лабораторных исследований выявляются пиурия (10 и более лейкоцитов в 1 мкл центрифугированной мочи) и бактериурия (10² КОЕ/мл для колиформных микроорганизмов и 10⁵ КОЕ/мл для других уропатогенов).

Острый пиелонефрит (обострение хронического пиелонефрита), осложняющий течение беременности, является серьезным заболеванием. Для него характерно поражение паренхимы почек, которое может прогрессировать вплоть до развития уросепсиса и обусловливать преждевременные роды.

Особое внимание следует уделять диагностике часто рецидивирующих циститов, так как они могут протекать на фоне урогенитальных инфекций. В таких случаях ни в посеве мочи, ни в клиническом анализе мочи изменений может быть не выявлено. Таким больным необходимо проводить обследование, направленное на исключение инфекций, передающихся половым путем (ИППП), – соскоб из уретры c последующим выполнением ПЦР, иммуноферментного анализа, при необходимости применять серологические методы диагностики [5]. Алгоритм диагностики ИМП у беременных представлен в таблице 1.

В рекомендациях IDSA подчеркивается, что ББ – это микробиологический диагноз, который основывается на результатах культивирования образца мочи, собранной в условиях, минимизирующих загрязнение. При этом отмечается, что в настоящее время диагностика заболеваний мочевыводящих путей врачами общей практики (США, страны Европы) проводится при помощи экспресс-методов. Для выявления бактериурии выполняют нитратный тест. Он может быть негативным, если микроорганизмы не восстанавливают нитраты. Это чаще всего Еnterococcus spp., Staphylococcus saprophyticus, Acinetobacter и др. Поэтому чувствительность теста колеблется в пределах от 35 до 85%. Кроме того, результат может быть отрицательным при недостаточно концентрированной моче. Поэтому в настоящее время единственно достоверным методом определения ББ является метод уринокультуры (посева мочи) [4].

Ведение женщин с ББ во время беременности является серьезной задачей, стоящей перед клиницистом. Анализ многочисленных независимых исследований показал, что у таких пациенток в начале беременности установлены:

• 20-30-кратное повышение риска развития пиелонефрита во время гестационного периода;
• склонность к преждевременным родам;
• тенденция к рождению детей с низким весом [1].

Беременные должны быть обследованы на предмет выявления ББ на ранних сроках беременности (на 12-16-й неделе) методом уринокультуры не менее одного раза и пролечены в случае положительного результата. Продолжительность антибактериальной терапии должна составлять 3-7 дней. При повторном обнаружении ББ назначают повторный курс лечения.

Рациональное и эффективное применение антимикробных препаратов во время беременности предполагает выполнение следующих условий:

• использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);
• при назначении препаратов учитывать срок беременности. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробного препарата до 5 мес беременности;
• в процессе лечения тщательно контролировать состояние матери и плода.

Согласно рекомендациям Европейской и Американской урологических ассоциаций (2011), для лечения неосложненных ИМП у беременных возможно применение следующих препаратов (см. табл. 2).

При выборе антимикробного препарата для лечения ИМП у беременных, кроме микробиологической активности, уровня резистентности, фармакокинетического профиля, доказанной эффективности, мы должны учитывать его безопасность и переносимость.

Во всем мире широко используют следующие категории риска применения лекарственных средств при беременности, разработанные FDA:

А – в результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия препарата на плод в I триместре беременности (отсутствуют данные, свидетельствующие о подобном риске в последующих триместрах).

B – при изучении репродукции на животных не выявлено риска неблагоприятного воздействия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных не проводили.

C – в результате изучения репродукции на животных обнаружено неблагоприятное действие препарата на плод, при этом адекватных и строго контролируемых исследований у беременных не проводили. Однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у данной категории пациенток, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

D – имеются доказательства риска неблагоприятного воздействия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или в клинической практике. Однако потенциальная польза, связанная с приемом препарата у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

Также эксперты FDA выделили категории риска применения антимикробных препаратов у беременных (табл. 3).

Лечение ББ на ранних сроках беременности позволяет снизить риск возникновения острого пиелонефрита на поздних сроках с 28 до 3% [7, 9]. Учитывая, что беременность является фактором риска развития осложненных инфекций, применение коротких курсов антимикробной терапии ББ и острого цистита является неэффективным. Исключение – прием фосфомицина трометамола (монурала) в стандартной дозировке 3 г однократно. Использование монурала в концентрациях, близких к среднему и максимальному уровню, приводит к гибели всех патогенов, вызывающих острый цистит в течение 5 ч; активность этого лекарственного средства против E. coli превосходит таковую норфлоксацина и ко-тримоксазола [6]. Кроме того, содержание препарата в моче в дозах, превышающих максимально переносимую концентрацию, поддерживается в течение 24-80 ч.

Фосфомицина трометамол является идеальным лекарственным средством первой линии терапии острого цистита у беременных. Он обладает необходимым спектром антимикробной активности, минимальной резистентностью первичных уропатогенов, вызывает повреждение резистентных клонов микробов, преодолевает приобретенную резистентность к антибактериальным препаратам других групп, имеет бактерицидное действие. При применении фосфомицина трометамола (n = 153) 3 г однократно показатель излеченности ББ через 1 мес составлял 93% [12].

Пенициллины представляют наиболее изученную и безопасную при беременности группу антибактериальных препаратов. Среди них широко используются амоксициллин, оксациллин, диклоксациллин, карбенициллин, а также комбинации пенициллинов с ингибиторами β-лактамазы (клавулановой кислотой, сульбактамом), что расширяет спектр их антимикробного действия. Ампициллин в лечении ИМП при гестации (как и у небеременных) в связи с высокой частотой резистентности уропатогенов к нему в настоящее время используется редко.

Цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (в первую очередь цефазолин, цефокситин, цефуроксим, цефметазол, цефалотин), а также 3-го поколения (цефтриаксон) рассматриваются как эффективные и достаточно безопасные антибактериальные средства при гестации независимо от ее срока. В течение нескольких последних лет спектр разрешенных к использованию при беременности цефалоспоринов расширен за счет препарата 4-го поколения цефепима, который можно назначать во ІІ и ІІІ триместрах.

Среди аминогликозидов при беременности может использоваться гентамицин, однако для его назначения необходимы жизненные показания. Препарат проникает в амниотическую жидкость, через гематоэнцефалический барьер и оказывает ототоксическое действие у плода. Его основные побочные эффекты у матери включают ото- и нефротоксичность, а также нарушения нейромышечного проведения. Безопасность применения канамицина, амикацина при гестации четко не установлена. Для лечения пиелонефрита при беременности может использоваться тобрамицин, но только в тех случаях, когда ожидаемый положительный эффект такого назначения превышает возможное негативное влияние препарата на плод.

Эритромицин – представитель макролидов – эффективен в лечении урогенитальных инфекций у беременных, в т.ч. вызванных Сhlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. Он может быть использован при неосложненных циститах у беременных, а также в случаях гиперчувствительности к пенициллинам.

Нитрофурантоин (в т.ч. макрокристаллический) назначают в различные сроки гестации. Этот препарат противопоказан лишь у беременных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы из-за возможности развития гемолитической анемии.

Сочетание сульфаметоксазола с триметопримом достаточно безопасно при применении во II триместре беременности. Следует избегать его назначения в І (из-за риска развития тератогенных эффектов) и в ІІІ триместрах (вследствие возможной гипербилирубинемии и желтухи новорожденных).

Использование нитроксолина из-за имеющихся данных о его эмбрио- и фетотоксичности (I и III триместры) и высоких уровней резистентности к нему уропатогенов сегодня не рекомендуют для лечения ИМП при гестации.

При выявлении атипичных возбудителей (уреамикоплазменной и хламидийной инфекции) у пациенток с часто рецидивирующим циститом показано применение макролидов (джозамицина, азитромицина) в стандартных дозировках во II триместре беременности.

К антибактериальным препаратам, противопоказанным при гестации, относятся: фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин), которые могут вызывать развитие артропатий у плода; оксолиновая кислота (грамурин) – из-за риска фетотоксических эффектов; пипемидиновая кислота (пимидель) – также из-за риска фетотоксических эффектов; тетрациклины, которые вызывают желто-коричневое окрашивание зубов у детей до года, повышение частоты дефектов формирования скелета у плода и зубной эмали у детей; левомицетин – по причине риска его гепатотоксичности и развития лейкопении у плода, а также из-за возникновения коллапсов у новорожденных; тейкопланин – из-за недостаточной информации о его применении при беременности [1].

Больным острым пиелонефритом показана экстренная госпитализация. В комплекс лабораторно-диагностических методов необходимо включить: общий анализ мочи, крови, бактериологическое исследование мочи, УЗИ почек и мочевого пузыря. Кроме того, следует осуществлять мониторинг жизненно важных функций организма пациенток. Краеугольным камнем лечения больных гестационным пиелонефритом является решение вопроса о целесообразности проведения и выборе метода дренирования мочевых путей [15].

Показанием к дренированию мочевых путей во время беременности является наличие у больной острого пиелонефрита на фоне нарушенной уродинамики.

Выбор метода дренирования мочевых путей во время беременности зависит от причин нарушения уродинамики (мочекаменная болезнь, снижение тонуса мочевых путей, сдавление маткой, рефлюкс), сроков беременности, а также от стадии пиелонефрита (серозный, гнойный). Возможные варианты: позиционная терапия (положение «на здоровом боку», коленно-локтевое положение), стентирование мочеточника, чрескожная пункционная или операционная нефростомия.

Антибактериальная терапия проводится только парентерально с последующим контролем эффективности лечения через 48-72 ч. В дальнейшем коррекция лечения осуществляется по результатам бактериологического исследования. Длительность терапии серозной стадии воспаления составляет 14 дней: 5 дней – парентеральное введение препаратов, далее – переход на пероральный режим приема (табл. 4). На наш взгляд, этот список следует дополнить комбинированным препаратом амоксициллин с ингибитором β-лактамазы – клавулановой кислотой.

Преимущества применения амоксициллина/клавуланата заключаются в его высокой активности в отношении ключевого возбудителя ИМП – E. coli (уровень резистентности ниже, чем к фторхинолонам). Он обладает доказанной эффективностью в терапии неосложненных и осложненных ИМП, а также является препаратом выбора при лечении этого заболевания у детей. Следует подчеркнуть, что использование амоксициллина/клавуланата не повышает риск возникновения врожденных аномалий и уродств, что делает возможным его применение в I триместре беременности [14].

Для оценки результатов лечения важным является (помимо исчезновения клинических симптомов) отсутствие патологических изменений в анализах мочи при трехкратном ее исследовании. В дальнейшем женщина должна находиться на диспансерном наблюдении уролога.

Профилактика рецидивов ИМП показана беременным, перенесшим два и более эпизодов цистита или однократно пиелонефрит. В соответствии с современными представлениями, супрессивную терапию следует проводить сразу после окончания курса лечения инфекции верхних мочевых путей или рецидива инфекции нижних мочевых путей. Рекомендуемая схема терапии: фосфомицина трометамол 3 г 1 раз в 10 дней. Вспомогательным средством лечения и особенно профилактики ИМП у беременных являются уроантисептические растительные сборы.

Таким образом, проблема ИМП у беременных чрезвычайно важна, однако представление о ней зачастую не отвечает ее значимости. В патогенезе заболевания, помимо воздействия инфекционного фактора, важное значение имеют нарушения уродинамики, обусловленные изменениями топографо-анатомических взаимоотношений по мере роста матки, перестройкой гормонального и иммунного статуса и др. Развитие инфекционно-воспалительного процесса почек и мочевыводящих путей осложняет течение беременности, родов и послеродового периода, приводит к повышению уровня перинатальной заболеваемости и смертности. Вопросы ранней диагностики и прогнозирования исхода болезни с применением современных методик, а также комплексной профилактики и терапии беременных с данной патологией представляются нам весьма актуальными и требующими дальнейших исследований.

Литература
1. Дядык А.И. Инфекции почек и мочевыводящих путей / Дядык А.И., Колесник Н.А. – Донецк: КП «Регіон», 2003. – 400 с.
2. Никонов А.П. Инфекции мочевыводящих путей и беременность / Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Каптильный В.А. // Гинекология. – 2007. – Т. 9, № 1.
3. Ребров Б.О. Пієлонефрит: методичні рекомендації / Б.О. Ребров, О.О. Реброва, Н.Г. Строїло, Ф.Т. Соляник, І.М. Шіфріс. – Луганськ, 2006. – 32 с.
4. Рафальский В.В. Инфекции мочевыводящих путей у беременных: антибиотикорезистентность, анализ практики выбора антибактериальной терапии в России / В.В. Рафальский, Р.А. Чилова, А.И. Ищенко // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. – 2006. – С. 20-24.
5. Синякова Л.А. Гнойный пиелонефрит (современная диагностика и лечение): автреф. дис. ... док. мед.наук / Л.А. Синякова. – М., 2002.
6. Синякова Л.А. Инфекции мочевых путей у беременных. Современные подходы к лечению / Синякова Л.А., Косова И.В. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. – 2008. – № 1. – С. 23-27.
7. Berkovitch M., et al. // Br J Clin Pharmacol. – 2004. – № 58(3). – Р. 298-302.
8. Cunningham F.G. Acute pyelonephritis of pregnancy: a clinical review / Cunningham F.G., Morris G.B., Mickal A. // Obstet Gynecol. – 1973. – № 42. – Р. 112-1.
9. Diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infections American Family Physician Association. – American Family Physician, 2005.
10. Infectious Diseases Society of America Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Asymptomatic Bacteriuria in Adults. – Clinical Infectious Diseases. – 2005. – № 40. – Р. 643-654.
11. Gilstrap L.C. et al. Renal infection and pregnancy outcome / Gilstrap L.C. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1981. – № 141. – Р. 709.
12. Nicolle L.E. et al. Infectious diseases society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults / Nicolle L.E., Bradley S., Colgan R. et al. // Clin Infect Dis. – 2005. – № 40. – Р. 643-654.
13. Zinner S.H. Management of urinary tract infections in pregnancy: A review with comments on single dise therapy / Zinner S.H. // Chemotherapy. – 1990. – № 36 (suppl 1). – Р. 50-52.
14. Sweet R.L. Bacteriuria and pyelonephritis during pregnancy / Sweet R.L. // Semin. Perinatol. – 1977. – № 1. – Р. 25-40.
15. The management of urinary and male genital tract infections. – European Association of Urology, 2007.
16. Wright et al. Asymtpmatic bacteriuria during pregnancy. Rapid answers using Cochrane library / Wright et al. // Canadian Family Physician. – 1993. – № 48. – Р. 58-60.