Современные представления о папилломавирусной инфекции

Вирус папилломы человека (ВПЧ) – инфекционный агент, около 35 типов которого вызывают поражения покровного эпителия и слизистых оболочек половых органов. На сегодняшний день папилломавирусная инфекция (ПВИ) – одна из наиболее распространенных и важных инфекций, передающихся половым путем (ИППП), которой инфицирована большая часть сексуально активного населения планеты. Эпидемиологические и вирусологические исследования подтверждают, что, по крайней мере, 95% всех видов плоскоклеточного рака шейки матки содержат ДНК ВПЧ. Максимум заражения ПВИ наблюдается в 18-25-летнем возрасте и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, пик которого приходится на 45 лет. При этом методы диагностики и лечения ПВИ до последнего времени окончательно не разработаны.

Этиология
Папилломавирусы относятся к роду А семейства паповавирусов. Геном вируса представлен двуспиральной, кольцевидно скрученной ДНК. В процессе репликационного цикла он экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. Ранние белки контролируют репликацию, транскрипцию и клеточную трансформацию, в частности, за онкогенные свойства вируса ответственны онкобелки Е-6 и Е-7. Поздние гены кодируют структурные белки вириона. Гены Е-6 и Е-7 всегда выявляются в опухолевых клетках, зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции в организме.
Этапы инфекционного процесса таковы:
• первичная ИППП;
• персистенция генома вируса в эписомальной форме с продукцией вирусных частиц;
• поликлональная интеграция вирусной ДНК в клеточный геном;
• индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность генома;
• селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащей интегрированную вирусную ДНК;
• активное размножение данного клона клеток и рост опухоли.
Однако многие авторы приходят к выводу, что инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ – необходимое, но недостаточное событие для ракового перерождения [2].
Для формирования необратимой неоплазии необходимы:
• активная экспрессия генов Е-6 и Е-7 вируса;
• индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16,2-гидроксистерон (16,2-ОН);
• индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.
Остановимся отдельно на роли гормональных факторов в развитии рака шейки матки. Хорошо известна роль эстрогенов в развитии неопластических процессов в так называемых эстрогенчувствительных тканях, к которым относится и шейка матки. Эстрадиол – один из наиболее активных гормонов, обладающий высоким сродством к эстрогеновым рецепторам, который, взаимодействуя с ними, оказывает существенное влияние на метаболическую и пролиферативную активность клеток.
Ферментативная система цитохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита: 16,2-ОН и 2-гидроксистерон (2-ОН). Первый из них относится к категории агрессивных гормонов, вызывающих длительный эффект (есть данные, что 16,2-ОН способен образовывать ковалентные связи с рецептором, т.е. необратимо взаимодействовать с ним), приводящий к нежелательным последствиям [2].
Второй метаболит, обладая умеренными функциями, нормализует клеточный рост. Давно замечено, что тканевые изменения в цервикальном канале, вызванные ВПЧ, локализованы, главным образом, в эстрогенчувствительных зонах. Более того, было установлено, что там, где наблюдается активная экспрессия белков ВПЧ, отмечается высокий уровень синтеза (16,2-ОН) [3].
Следует подчеркнуть, что в норме эпителиальные клетки шейки матки не способны обеспечивать превращение эстрадиола в 16,2-ОН. Таким образом, активная репродукция ВПЧ индуцирует образование агрессивного метаболита в инфицированных клетках. Как уже упоминалось, это соединение обладает самостоятельной канцерогенной активностью, что создает дополнительные условия для злокачественного перерождения клеток, содержащих ВПЧ.
С учетом того что ген Е-7 ВПЧ имеет эстрадиолзависимый характер экспрессии, образующийся стабильный комплекс эстрадиоловый рецептор-16,2-ОН (ER-16,2-ОН) взаимодействует с регуляторной областью гена Е-7, вызывая усиление его экспрессии. Биологический смысл этих событий состоит в том, что формирующаяся опухоль использует все возможности для поддержания собственного роста. Итак, вирус, стимулируя преимущественное образование 16,2-ОН, обеспечивает высокий устойчивый синтез вирусного онкобелка Е-7, отвечает как за малигнизацию инфицированных клеток, так и за подавление системы иммунологического надзора, обеспечивая таким образом благоприятные условия для роста злокачественных клеток [4 ].
Необходимо отметить, что не все типы ВПЧ способны вызывать необратимую неоплазию. В связи с этим ВПЧ классифицируют по канцерогенному потенциалу (табл. 1).

Эпидемиология
Инфицирование ВПЧ половых органов (как и кожных покровов в целом) происходит при наличии микротравм (механической травматизации во время полового контакта, бактериальных микроповреждений и т.д.). При этом следует учитывать, что резервуаром ПВИ могут служить уретра, семенная жидкость и предстательная железа.
Поскольку генитальная ВПЧ-инфекция передается половым путем, она, как и другие урогенитальные ИППП, часто бывает многоочаговой и ассоциированной более чем с одним типом ВПЧ и/или с другими возбудителями ИППП. Одним или несколькими типами ВПЧ инфицированы не менее 50% взрослых, живущих активной половой жизнью, причем в большинстве случаев генитальная ПВИ у них является нераспознанной, протекающей субклинически или асимптомно. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность и приобретается во время первых нескольких половых контактов; заражение при однократном половом акте происходит примерно в 60% случаев. Среди лиц, живущих активной половой жизнью, особенно в возрасте до 30 лет, ВПЧ-инфекция с одинаковой частотой поражает и мужчин, и женщин. В то же время наиболее серьезные поражения она вызывает у женщин. Так, по данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируют около 600 тыс. случаев рака шейки матки, и несмотря на проводимое лечение, 45-50% больных от него умирают [5].
В целом частота ПВИ зависит от сексуального поведения: она повышается при раннем начале половой жизни, а также при частой смене половых партнеров.
В условиях высокой распространенности генитальной ВПЧ велика вероятность ее перинатальной передачи плодам, рожденным от инфицированных матерей. Передача ВПЧ во время вагинального родоразрешения происходит путем аспирации вагинального содержимого. При этом инфекция в течение многих лет может персистировать в клетках слизистой оболочки рта ребенка и являться причиной участившегося в последнее время рецидивирующего респираторного папилломатоза гортани (РРП). Описание случаев РРП у детей, рожденных путем кесарева сечения, свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи инфекции, поэтому в целях предупреждения заражения новорожденного ВПЧ применение кесарева сечения нецелесообразно.
Недостаточно изучена возможность аутоинокуляции ВПЧ из негенитальных участков. Инфицирование также может происходить бытовым путем, через хирургический инструментарий. Медперсонал может инфицироваться ВПЧ во время лазерной деструкции генитальных бородавок, вдыхая образующийся дым.

Клиника
Спектр клинических проявлений генитальной ВПЧ-инфекции варьирует от субклинических признаков до рака шейки матки. Важно учитывать, что в большинстве случаев ПВИ не манифестирует, оставаясь бессимптомной. Манифестация генитальной ВПЧ-инфекции сопровождается появлением генитальных бородавок, тогда как ее субклиническая форма обнаруживается с помощью расширенной кольпоскопии, цитологии или устанавливается на основании характерной гистологической картины. Отсутствие клинических и морфологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ свидетельствует о латентной или бессимптомной инфекции.
Таким образом, ПВИ подразделяют на клиническую, субклиническую и латентную формы.
Проявлением клинической формы ПВИ являются генитальные бородавки (остроконечные, плоские или эндофитные кондиломы). Генитальные бородавки обычно ассоциируются с ВПЧ низкого онкогенного риска, наиболее часто (80%) – с ВПЧ-6. Диагностика клинической формы не представляет особых трудностей. Это визуальная форма ПВИ, которая имеет ряд специфических симптомов и видна невооруженным глазом. Большую опасность генитальные бородавки представляют при беременности. В этот период они могут васкуляризироваться и, быстро увеличиваясь, перекрывать половые пути матери; после родов этот процесс часто регрессирует спонтанно. Перинатальное заражение ВПЧ-инфекцией может привести к ларингеальному и генитальному папилломатозам у младенцев и детей постарше.
Субклиническая форма ПВИ представляет собой различные морфологические изменения плоского эпителия без наружных разрастаний и может быть обнаружена при кольпоскопическом и микроскопическом исследованиях ткани.
К латентной форме ПВИ относят бессимптомное ВПЧ-носительство, выявляемое с помощью молекулярно-биологических методов, без каких-либо клинических проявлений.
Морфологические изменения шейки матки, вызываемые ВПЧ, представляют собой спектр предраковых поражений, которые, в свою очередь, обозначаются как цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) или дисплазия, способная прогрессировать в плоскоклеточную карциному. Классификация, предложенная Национальным институтом по изучению рака США (Betesda, 1991), подразделяет плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) на две категории: низкой и высокой степени тяжести (Lov&High grade). Клеточные элементы, которые трудно поддаются классификации, именуются как атипичные клетки плоского эпителия неопределенного значения (atypical skvamous cell undetermined significance, ASCUS). Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести объединяют цитологические изменения, указывающие на слабую дисплазию (СIN І) и ВПЧ-индуцированные морфологические изменения (койлоцитотическая атипия). SIL высокой степени тяжести включают умеренную дисплазию (CIN ІІ), тяжелую дисплазию и карциному in situ (CIN ІІІ). При этом дисплазия без лечения может наблюдаться в течение длительного времени и даже спонтанно регрессировать, хотя со степенью прогрессии и возрастом шансы на это уменьшаются, и в сроки от 2 до 10 лет данные предраковые поражения могут привести к инвазивному раку шейки матки. Многочисленными эпидемиологическими и лабораторными исследованиями было установлено, что в 100% случаев первичным событием в патогенезе рака шейки матки является инфицирование ВПЧ при половом контакте (при этом в плоскоклеточном раке шейки матки в основном присутствуют ВПЧ-16, а в аденокарциномах и низкодифференцированных опухолях – ВПЧ-18) [8].
По данным литературы, от 32 до 50% ВПЧ-инфицированных женщин имеют CIN, причем по итогам четырехлетних наблюдений ВПЧ-инфекция в 15-20% случаев заканчивается той или иной онкологической патологией генитальной сферы. В связи с этим в настоящее время понятие о ВПЧ-индуцированном раке распространено на всю систему нижнего отдела гениталий [9]. В частности, выделяют вагинальную интраэпителиальную неоплазию (VIAN) и вульварную интраэпителиальную неоплазию (VIN).
Как оказалось, примерно у трети пациенток с вульварной внутриэпителиальной неоплазией обнаруживаются цервикальная и/или вагинальная внутриэпителиальные неоплазии. Иногда эти процессы протекают бессимптомно, но при наличии инфекций мочеполового тракта сопровождаются зудом, выделениями из влагалища, болью внизу живота и т.д.
Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюционировать, длительно персистировать или увеличиваться в размере и количестве, трансформируясь в рак. При этом спонтанной инволюции обычно подвергаются недавно появившиеся очаги поражения. Не следует забывать о том, что больной также нередко может инфицироваться новыми для него типами ВПЧ. Реинфекция одним и тем же типом встречается редко, возможно благодаря приобретенному иммунитету.
Прогноз при ПВИ зависит от ее типа, а также от сопутствующих заболеваний. Что касается рака шейки матки, то наиболее неблагоприятный прогноз его течения и метастазирования наблюдается при ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Диагностика
Методы диагностики ПВИ условно можно разделить на классические и современные. К классическим относятся кольпоскопический, цитологический методы, а также гистологическое исследование биоптатов, к современным – молекулярно-биологичекие (полимеразная цепная реакция [ПЦР], Hybrid Capture) и определение онкобелка Е-7.
Не все эти методы равнозначны по чувствительности, легкости в исполнении, хорошей воспроизводимости, безопасности и себестоимости. В связи с этим не все они получили широкое распространение в нашей стране и за рубежом.
Обследование женщин с ПВИ необходимо осуществлять комплексно и поэтапно, с включением на первом этапе осмотра полового партнера, выявлением других инфекций и дисбиоза влагалища, а при необходимости – их предварительного лечения. Затем используются специальные методы обследования.
На первом этапе обследования после обычного осмотра целесообразно применять цитологическое исследование.
Мазок для цитологического исследования берут с поверхности экзоцервикса, зоны трансформации и цервикального канала, немедленно наносят на стекло и фиксируют. Наиболее приемлемым методом окраски мазков является окраска по Папенгейму и Папаниколау. Основной признак ПВИ в цитологическом мазке – наличие клеток с койлоцитозом (обширной зоной просветления вокруг ядра). Обнаружение клеток с дискариозом (увеличенным темным пикнотическим ядром из поверхностных ороговевающих слоев многослойного плоского эпителия) свидетельствует о возможном наличии CIN. Однако цитологическое исследование имеет и существенные недостатки:
• позволяет диагностировать только клиническую и субклиническую формы инфекции;
• существует возможность ложноотрицательных результатов при наличии SIL высокой степени тяжести (в мазок попадают клетки поверхностно расположенные, а койлоциты могут наблюдаться в более глубоких слоях);
• непрофессионализм взятия мазка (только 6,5-18% клеток попадают на стекло), бактериальное загрязнение, что осложняет анализ.
Более прогрессивным методом диагностики является жидкостная тонкослойная цитология (ЖЦ). По данным исследований, чувствительность традиционного цитологического метода колеблется от 34,5 до 89%, чувствительность ЖЦ – 71-95% , что более стабильно.
Для приготовления препаратов методом ЖЦ используется система CYTOSCREEN, включающая специальные щетки-кисточки – цитобраши, нефелометр и центрифугу. Цитобраши позволяют одновременно взять материал из экзо- и эндоцервикса, предотвращают его потерю и высыхание. Шеечный материал фиксируется в стабилизирующем растворе, который позволяет хранить образцы в течение 2 лет. Затем в нефелометре материал классифицируется по плотности и дифференцируется по группам. В результате последующего центрифугирования получаются препараты, в которых клетки располагаются одним слоем. С одного жидкостного образца можно провести комбинированную диагностику – цитологию и ПЦР-тестирование на ВПЧ.
После взятия цитологического мазка рекомендуется расширенная кольпоскопия (осмотр вульвы, стенок влагалища и шейки матки) для идентификации патологически измененного эпителия. Наиболее специфичными кольпоскопическими признаками ПВИ являются ацетобелый эпителий, йодпозитивные мозаика и пунктуация, атипичная зона трансформации (табл. 2).
Четких кольпоскопических критериев для дифференциальной диагностики субклинической формы ПВИ и интраэпителиальной неоплазии другой этиологии не существует. Принято считать, что одним из признаков плоских кондилом является неравномерное поглощение эпителием водного раствора Люголя, что отличает его от атипичного эпителия, не содержащего гликоген.
Кольпоскопию, по данным многих авторов, можно рассматривать не как диагностический метод, а как исследование, позволяющее оценить размеры поражения и его локализацию на границе плоского и цилиндрического эпителиев.
Выраженные аномальные кольпоскопические признаки, а также CIN ІІ и ІІІ являются показанием для проведения биопсии. При гистологическом исследовании субклиническая форма ПВИ сопровождается такими морфологическими особенностями, как акантоз, гиперплазия клеток базального и парабазального слоев многослойного плоского эпителия, пара- или гиперкератоз, клеточные элементы с койлоцитотической атипией. При гистологическом исследовании могут наблюдаться все степени диспластических изменений.
Установлено, что при возникновении морфологических признаков малигнизации изменения, характерные для ПВИ, уменьшаются (например, койлоцитоз, продукция капсидного антигена), в то время как патология ДНК и количество патологических митозов нарастают (табл. 3).

Молекулярно-биологические методы
В наши дни, как правило, используют два основных теста – ПЦР и метод Hybrid Capture. Технология метода Hybrid Capture разработана фирмой Digene (США), поэтому его иногда называют Digene-тест. Он заключается в ДНК гибридизации в растворе с последующей сорбцией на полистероловой планшете.
Раннее выявление ВПЧ с помощью Digene-теста является в настоящее время обязательным при исследовании женщин с патологическими изменениями шейки матки, при наличии у них факторов риска (активная половая жизнь, много половых партнеров, частые ИППП, рецидивирующие воспалительные заболевания половой системы, зуд вульвы и др.) или при других признаках ПВИ. Этот метод позволяет не только обнаружить ВПЧ и провести его типирование, но и выявить в ткани его клинически значимую концентрацию, которая может служить прогностическим знаком, и определить тактику врача в каждой конкретной ситуации. Для ВПЧ Digene-теста можно использовать клеточный материал, собранный с помощью эндобраша, стекло с нанесенным материалом для цитологического исследования, а также образец биопсийного материала. Данный метод позволяет определить место вирусного генома в инфицированных клетках и топографическую локализацию вируса. Однако использование этих методов как диагностического критерия для неопластических процессов шейки матки приводит к значительной гипердиагностике, т.к. в большинстве случаев инфицирование имеет кратковременный характер и заканчивается спонтанным выздоровлением и элиминацией вируса. Весомость этих методов возрастает при динамическом наблюдении для определения риска рецидива или прогрессирования заболевания. Чувствительность и специфичность значительно увеличиваются при комплексном использовании цитологического метода и ВПЧ-тестирования, особенно у больных с сомнительными цитологическими данными.

Определение онкобелка Е-7
Несовершенство существующих лабораторных методов раннего выявления цервикальных неоплазий заставляет искать маркер, определяющий патологический процесс, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью. По-прежнему отсутствует достоверный лабораторный критерий, позволяющий дифференцировать носительство ВПЧ и зарождающийся опухолевый процесс.
Как уже упоминалось, в последние годы было показано, что в инфекционном процессе ВПЧ различают стадии:
• репродуктивной инфекции, когда вирусная ДНК находится в свободном состоянии;
• интегративной инфекции, когда ДНК вируса встраивается в геном инфицированных клеток.
Первая стадия является обратимой, и у многих инфицированных наступает ремиссия, о чем говорилось выше; вторая – первый шаг к опухолевому перерождению клетки – очень часто заканчивается развитием карциномы. В исследованиях Ю.Н. Кузнецовой и соавт. (2003) установлено, что эти стадии вирусной инфекции соответствуют двум различным клиническим формам заболевания – транзиторной и латентной соответственно [7].
Интеграция ДНК ВПЧ в геном клеток сопровождается двумя молекулярными событиями:
1) встраивание вирусной ДНК в хромосому всегда сопровождается нарушением структуры гена Е-2, который является репрессором Е-7;
2) при интеграции ДНК-вируса синтез белка Е-2 прекращается вследствие нарушения структуры соответствующего гена и активируется синтез белка Е-7.
Таким образом, факт интеграции вирусной ДНК может быть зарегистрирован или изучением структуры гена Е-2 (слишком трудоемко), или измерением уровня синтеза онкобелка Е-7.
Неоспоримым достоинством Е-7 как онкомаркера является то, что в норме этот белок в тканях не синтезируется. Наличие его в цервикальных пробах может рассматриваться как однозначное свидетельство начавшегося процесса малигнизации эпителиальных клеток, содержащих интегрированную копию генома ВПЧ.
В 2002 г. началась исследовательская работа на базе НИИ молекулярной медицины ММА имени И.М. Сеченова проф. В.И. Киселевым, целью которой является оценка информативности Е-7 в диагностике неопластических процессов шейки матки. Онкобелок Е-7 в цервикальном материале определяется методом иммуноферментного анализа. С этой целью созданы и апробированы специальные тест-системы. Полученные результаты очень обнадеживающие: Е-7 определяется в 81% случаев дисплазий и 75% случаев всех цервикальных раков. Остальные 25% случаев злокачественных поражений шейки матки носили ВПЧ-независимый характер, и Е-7 в них не определялся [3].
Измерение белка Е-7 в цервикальных пробах позволяет сделать следующие выводы:
1. Определение стадии развития вирусной инфекции. Повышенный синтез онкобелка Е-7 указывает на интегративную фазу инфекционного процесса, при которой вероятность спонтанной ремиссии очень низкая.
2. Уровень онкобелка Е-7 достоверно коррелирует с агрессивностью зарождающегося опухолевого процесса и может рассматриваться как неблагоприятный прогностический признак.
3. Онкобелок Е-7 является мощным иммуносупрессивным агентом, существенно снижающим эффективность интерферонотерапии, использующим индукторы интерферона и иммуномодуляторов.

Алгоритм ведения женщин с ПВИ
Исходя из всего вышесказанного, предлагается следующий алгоритм ведения женщин с ПВИ.
1-й этап – обследование
• выявление и лечение других генитальных инфекций, включая СПИД, сифилис, гепатит и дисбиоз влагалища;
• кольпоскопия и определение ВПЧ в цервикальном канале с его типированием;
• биопсия из очагов поражения (по показаниям) или Рар-тест;
• обследование и лечение (при необходимости) половых партнеров;
• исследование иммунной системы с акцентом на интерфероновый статус.
2-й этап – определение тактики
Выбор тактики лечения или наблюдения осуществляется дифференцированно, в зависимости от результатов обследования.
Показания для наблюдения: латентная форма ПВИ, вестибулярный папилломатоз. Периодическое обследование, включающее кольпоскопию, Рар-тест и ВПЧ-тест (ПЦР либо Digene-тест), проводится при персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ 1 раз в 6 мес, при их отсутствии – 1 раз в год.
Показания для лечения: клинические, субклинические формы ПВИ, СIN и рак шейки матки. Комплексное лечение проводится с учетом характера и локализации очагов ПВИ, а также состояния иммунной системы.
3-й этап – наблюдение
Рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции в течение 1 года после лечения.
Показано периодическое обследование, включая кольпоскопию, Рар-тест и ВПЧ-тест (ПЦР или Digene-тест), 1 раз в 6 мес при персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ, 1 раз в год при их отсутствии. В последующем кратность наблюдения определяется результатами обследования.

Лечение
При выявлении клинических и субклинических признаков инфекции и CIN І и ІІ, которое проводится с учетом локализации очагов и данных иммунограммы, показано лечение у гинеколога. Пациентки с CIN ІІІ и раком шейки матки подлежат лечению у онколога.
Методы лечения ПВИ условно можно разделить на:
1. Деструктивные:
• электротерапия;
• криотерапия;
• лазерная терапия;
• электрорадиохирургический метод;
• хирургический метод;
• химический метод;
2. Терапию интерферонами.
3. Локальные и системные иммунные препараты.
4. Индукторы апоптоза.
Лечение ПВИ – комбинированное, включающее несколько методов одновременно. При деструкции различных форм ПВИ предпочтительно использовать лазерный и радиоволновой методы (для любых образований) или химическую коагуляцию (солкодерм, ферезол для наружных экзофитных кондилом). В зависимости от результатов обследования (при неудовлетворительной кольпоскопии, когда стыки эпителия не визуализируются, а атипический эпителий уходит в канал) возможно проведение конизации шейки матки. Деструкцию атипически измененного эпителия шейки матки следует проводить в ранние сроки после менструации.
Наряду с деструкцией очагов поражения, необходимо проведение длительных курсов антивирусной и иммуномодулирующей терапии, т.к. формирование дисплазий является прогностическим признаком возможной малигнизации клеток в очагах поражения и развития рака. Иммуномодулирующие препараты повышают эффективность терапии, их необходимо назначать под контролем иммунограммы за 7-10 дней до деструкции. В комплекс иммунотерапии следует включать препараты локального действия для стимуляции иммунитета в области очагов поражения (эпиген, генферон, имунофан) и средства системного действия – интерфероны и их индукторы (виферон, ликопид), синтетические иммуномодуляторы (циклоферон, изопринозин и др.).
Из клинической практики известно, что в схемы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний входят препараты, содержащие интерферон-α-2. Примерно в 40% случаев даже длительное применение интерферонов не приводит к положительному результату. M. Nees и соавт. (2001) отметили, что интерферонрезистентность ВПЧ-инфицированных клеток зависит от уровня синтеза онкобелка Е-7. Авторы показали, что белок Е-7 нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность интерферона-α-2 за счет способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном.
Другая группа авторов обнаружила способность онкобелка Е-7 внутриклеточно инактивировать IRF (фактор регуляции активности интерферона). IRF является внутриклеточным фактором транскрипции, который активируется в клетках при действии на них интерферона. IRF транскрибирует гены, которые кодируют синтез противовирусных белков.
В связи с этим многие авторы предлагают применять препарат Индинол (индол-3-карбинол, содержащийся во многих видах капусты). Индинол способен избирательно подавлять синтез онкобелка Е-7. Он не только ингибирует гормонозависимую экспрессию гена Е-7, но и вызывает апоптоз клеток, инфицированных ВПЧ. Препарат назначают в дозе 100 мг 3 раза в сутки в течение 3 мес.

Перспективы изучения проблемы ПВИ
Перспективные направления изучения ПВИ и профилактики рака шейки матки:
1. Дальнейшее создание, усовершенствование и внедрение в широкую практику профилактических и лечебных вакцин.
2. Изучение роли онкобелка Е-7 и других биомаркеров в процессе малигнизации клетки.
3. Изобретение и внедрение в практику типоспецифических противовирусных препаратов.
4. Внедрение в широкую практику ЖЦ и Digene-теста для повышения эффективности диагностики.
5. Внедрение в практику первичного скрининга ВПЧ тестирования на уровне государственной программы.

Литература
1. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. – М.: Гэотар-Медиа, 2005.
2. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. – СПб.–М.: Роза мира, 2003.
3. Franko E.L., Villa L.L., Richardson H., Roman T.E.. Epidemiolody of Cervical Human Papillomavirus Infecsion. In Franco E.&Mosonego J., editors. New Dtvtlopments in Cervical Cancer Screening and prevention. Oxvord Blecwell Science 1997. – P. 14-22.
4. Ван Крог., Лейси Д., Гросс Г. и др. Европейский курс по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок // ЗППП. – 2001.
5. Кулаков В.И. и соавт. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология. – 2000. – № 1 (2). – С. 4-8.
6. Gross G.E.&Barrassso R. Human Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas 1997.
7. Sach K.V., Kessis T.D., Sach F. et al. Human papillomavirus investigation of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3, some of whom progressed toinvasive cancer. Int J Gynecolog Pathol 1996.
8. Ferguson A.W., Svoboda-Nevman S.M., Frank T.S. Analisis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix. Mod Pathol 1998.
9. Cox J.Е., Lorincs A.T., Shiffman M.H. et al. Human papillomavirus testing by gybrid capture appears to be useful in triaging women with a cytologic diagnosisjf atypical squamous cell of undetermined significans. Am J obstet Gynecol 1995.
10. Hall S., Lorins A., Shah F. et al. Нuman papillomavirus DNA detection in cervical specimtns by Hybrid Capture correlation with cytology and hystologic diagnosis of squamous intraepithelial lesions of cervics. Gynecol Oncol 1996.