Гормональная терапия и современная женщина

Гормональная терапия в последние годы приобретает все большую значимость для здоровья женщины в самых разных возрастных периодах и при различных клинических ситуациях. Это связано и с расширением наших знаний о роли гормонального гомеостаза во многих физиологических и патологических процессах, и с появлением все более совершенных препаратов, которые можно применять годами, так как они формируют гормональный фон, наиболее близкий к естественному. Все больше женщин используют гормональную терапию: это и юные девушки с дисменореями и другими эндокринными проблемами, и молодые женщины, для которых актуальны вопросы репродуктивного здоровья и планирования семьи, и женщины бальзаковского возраста, для которых заместительная гормональная терапия становится ключом к продлению молодости и здоровья.

Вопросам гормональной терапии при различных клинических ситуациях было посвящено множество докладов и дискуссий на XII съезде акушеров-гинекологов Украины «Репродуктивное здоровье в XXI столетии», который состоялся 20-23 сентября 2006 г. в Донецке. Представляем вниманию читателей небольшой обзор одного из сателлитных симпозиумов, посвященных именно этой проблематике.

Заместитель директора по научной части Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, руководитель отдела эндокринной гинекологии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Феофановна Татарчук в докладе «Эндометриоз: лица и маски» осветила современные проблемы диагностики и лечения эндометриоза.
– Признаки эндометриоза впервые описаны еще в конце XVII века, но и сегодня он остается важной проблемой, которой посвящается в мире более пятисот публикаций ежегодно. Несмотря на наличие высокоэффективных репродуктивных технологий, эндометриоз по-прежнему остается на одном из первых мест в структуре причин бесплодия. Это заболевание влияет на состояние эндометрия, созревание ооцита, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки и ряд других процессов. Эндометриоз обусловливает неполноценный оогенез, нарушает процессы оплодотворения и беременности. Кроме того, при этом заболевании резко повышается уровень патологических цитокинов, прежде всего интерлейкина 1, выраженное эмбриотоксическое действие которого сегодня – доказанный факт. Все это приводит к бесплодию либо невынашиванию беременности.
Диагностика эндометриоза – достаточно сложная задача, это – диагноз исключения, так как для окончательного его подтверждения необходимо морфологическое исследование, которое далеко не всегда возможно. По некоторым данным, до 50% женщин репродуктивного возраста могут иметь эндометриоз. Такое предположение основано на частом бессимптомном течении заболевания и трудностях диагностики. Существует ряд атипичных локализаций эндометриоза – мочевой пузырь, мочеточник, ретроцервикальное пространство, паравагинальная клетчатка и т.д. Клинически эндометриоз часто не проявляется или не имеет специфической симптоматики: полное отсутствие симптомов наблюдается у 21% больных, у остальных могут отмечаться боль (при менструальных кровотечениях, половом акте, тазовая боль), дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, объемные образования, кишечные симптомы и др. Для каждого из этих симптомов необходима тщательная дифференциальная диагностика с учетом не только возможных гинекологических причин, но и ряда других заболеваний. Существуют также атипичные симптомы эндометриоза – асцит, желтуха и другие редкие признаки эндометриоза внутренних органов, о которых всегда следует помнить. Наша задача при этом – не пропустить истинный эндометриоз за его многочисленными «масками», поэтому сегодня врачи всего мира вновь обращаются к проблеме эндометриоза, пересматривают критерии его диагностики.
Качественная диагностика эндометриоза – это преимущественно детальный сбор анамнеза, оценка не только жалоб, но и их связи с менструальным циклом, началом менархе, а также особенностей семейного анамнеза. Факторов риска эндометриоза существует немало, роль каждого из них еще предстоит уточнить, так как существующие исследования в этом отношении противоречивы и неоднозначны. К таким факторам многие исследователи относят раннее менархе, короткий менструальный цикл, обильные и длительные месячные, аллергические и аутоиммунные заболевания, злоупотребление алкоголем, кофеином; наоборот, неоднократные роды, ассоциируются со сниженным риском эндометриоза. Кроме того, существуют четкие наследственные факторы риска, о которых следует помнить, анализируя семейный анамнез.
Среди объективных методов обследования, помогающих в диагностике эндометриоза, следует отметить ультрасонографию – простой и доступный метод исследования, достаточно информативный в ряде случаев. Ультразвуковое исследование (УЗИ) порой позволяет не только визуализировать эндометриоидные объемные образования (часто кисты), но и дифференцировать их от других патологических процессов, даже не прибегая к инвазивным методам диагностики. Конечно, желательно обследовать пациентку на современной аппаратуре с помощью допплеровской ультрасонографии. Но если эндометриоз придатков с помощью УЗИ диагностируется неплохо, то остальные локализации чаще всего не уточняются и нередко регистрируются как синдром хронической тазовой боли, поэтому критерии ультрасонографической диагностики эндометриоза еще предстоит пересмотреть.
Использование магнитно-резонансной томографии (МРТ) дает больше возможностей для диагностики.
МРТ – это перспектива, которая в большинстве случаев позволит избежать лапароскопических и других инвазивных методов обследования, проводимых для определения морфологического диагноза.
УЗИ- и МРТ-показатели наряду с клиническими и анамнестическими данными дают шанс диагностировать эндометриоз в большинстве случаев. И хотя протокол диагностики эндометриоза сегодня включает изучение морфологической картины эндометрия, наличие новых, усовершенствованных критериев диагностики и использование современной аппаратуры в ближайшем времени позволят определять это заболевание без инвазивных методов обследования у большинства пациенток.
В лечении эндометриоза используют различные лекарственные средства.
Одним из ведущих звеньев патогенеза эндометриоза является гиперэстрогения как причина адгезии эндометриоидных клеток и развития эндометриоидной гетеротопии. Кроме того, эстрогены стимулируют ангиогенез. В свою очередь, эндометриоидная гетеротопия нуждается в эстрогенах и способна самостоятельно синтезировать эти гормоны, особенно в состоянии стресса. Поэтому в лечении этой патологии применяют антиэстрогенную терапию.
Чтобы улучшить эффективность лечения эндометриоза, в схему терапии включают гестагены, особенно если речь идет о малых формах эндометриоза, об эндометриозе как причине бесплодия.
Гестагены действуют на ферменты, которые переводят активный эстрадиол в неактивный, а также угнетают маточные металлопротеиназы, которые активируются при воспалительных процессах и способствуют адгезии эндометриоидных клеток. Для реализации супрессивного действия гестагенов на эндометриоидную гетеротопию и эутопические гиперпластические процессы необходимы активные препараты этой группы. Одним из самых подходящих в этой ситуации является, по нашему мнению, дидрогестерон.
Наряду со множеством исследований, в которых обнаружена эффективность гестагенов в лечении эндометриозассоциированного бесплодия на уровне плацебо, сегодня имеется девять крупных исследований, в которых доказано позитивное действие дидрогестерона при этой патологии.
Кроме того, препарат дидрогестерон (Дуфастон, компания «Солвей Фарма») отличается от многих других представителей гестагенов низкой вероятностью развития побочных эффектов. Дуфастон в терапевтической дозе не угнетает овуляцию, не вызывает атрофии и не нарушает развитие нормального эндометрия, но эффективно угнетает эктопические очаги, вызывая атрофию существующих и ингибируя формирование новых гетеротопий. Препарат клинически обусловливает уменьшение болевого синдрома, выраженности альгодисменорей (причем при аденомиозе отчетливый эффект наблюдается уже через месяц), длительности менструальных кровотечений, положительную динамику ультрасонографических и МРТ-показателей.
Таким образом, ведение больных с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, включает выжидательную тактику и тщательное обследование на этапе диагностики, медикаментозную терапию эндометриоза и только после этого – подключение вспомогательных репродуктивных технологий. Обновление диагностических критериев и использование современных препаратов позволят нам в ближайшее время достичь лучших результатов при лечении этой сложной патологии, увеличить число женщин с высоким качеством жизни, благополучными беременностями и желанными детьми.

Профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета последипломного образования Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, доктор медицинских наук Татьяна Николаевна Демина коснулась в докладе «Значение состояния эндометрия в развитии успешной беременности» такой сложной и многогранной проблемы, как невынашивание беременности.
– Невынашивание беременности – один из основных видов акушерской патологии. Самопроизвольное прерывание беременности отрицательно влияет на организм женщины в целом. Особенно опасны повторные неразвивающиеся беременности, при которых инструментальное удаление плодного яйца сопровождается обильным кровотечением с развитием ДВС-синдрома, выраженной травматизацией женских половых органов, образованием внутриматочных синехий, поражением функции базальных слоев эндометрия.
Невынашивание беременности – это мультифакторная патология. Причинами могут быть нарушения гормональной функции яичников и дисфункции других гормональных органов, общая и локальная инфекция, ауто- и изоиммунные нарушения, врожденные аномалии развития матки, хромосомные и генные нарушения, а также сочетанные причины.
В настоящее время появились научные исследования как экспериментального, так и клинического характера, в которых с иммунологических позиций рассматриваются развитие физиологической беременности и патогенез ее прерывания в случаях невынашивания беременности. Выявлено, что эндогенный прогестерон, контактируя с лимфоцитами крови, способствует образованию белка – прогестерон-индуцирующего блокирующего фактора (PIBF), который блокирует цитотоксическое действие лимфоцитов. При недостаточном уровне эндогенного прогестерона уровень PIBF остается низким, происходит активация иммунной системы и, как следствие, абортогенная воспалительная реакция. Варианты, при которых эндогенный прогестерон находится на низком уровне: гипоменструальный синдром с недостаточностью как I, так и II фазы менструального цикла, синдром недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), встречающийся при другой патологии (гиперпролактинемии, гиперандрогении, дисфункции щитовидной железы, психовегетативных расстройствах, инфекциях, аномалиях развития матки и др).
Однако существует еще один очень важный фактор, от состояния которого зависят правильная нидация и дальнейшее развитие эмбриона. Это матка и ее функциональный слой – эндометрий с достаточным имплантационным потенциалом. Что входит в это понятие? Это – нормальное состояние рецепторного аппарата, синхронизация фазовых изменений эндометрия, соответствующая колебаниям стероидных гормонов яичников, достаточный энергетический биохимический уровень, ненарушенный локальный иммунитет и нормальное кровоснабжение матки и эндометрия.
Несмотря на доступность эндометрия для исследования и диагностики заболеваний и нарушения его функции, у женщин с потерями плода он остается в тени и практически прицельно не исследуется как одна из причин привычного невынашивания беременности (ПНБ).
Точная диагностика невозможна без использования прямых визуальных методов. К последним относится гистероскопия, которая, к сожалению, не часто используется у данной категории больных.
Показания для гистероскопии:
1) изменения при УЗИ скрининге;
2) наличие внутриматочных средств более 5 лет;
3) травмы эндометрия в анамнезе (частые выскабливания, в связи с потерями беременности или после родов в связи с патологией 3-го и послеродового периодов);
4) наличие хронического воспалительного процесса гениталий;
5) неэффективность гормональной коррекции.
Гистероскопия даст возможность: исключить или подтвердить воспалительный процесс в эндометрии путем прицельной биопсии ткани эндометрия для гистологического исследования, исключить или подтвердить наличие образований в полости матки, аномалий развития, исследовать уровень рецепторов стероидных гормонов яичников в строме и железах эндометрия.
Определение уровня рецепторов – очень важный диагностический аспект, так как с помощью рецепторного аппарата осуществляется реализация действия гормонов.
Нами было проведено исследование у 77 пациенток с перинатальными потерями плода в анамнезе в период реабилитации и подготовки к планируемой беременности. Нашей задачей было их всестороннее обследование, включая и определение рецепторного аппарата эндометрия.
Мы изучили, что при нормальном менструальном цикле ранняя фаза пролиферации в эпителии желез характеризуется умеренной экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Выраженная максимальная экспрессия этих рецепторов наблюдается в среднюю и позднюю фазы пролиферации. Фаза секреции характеризуется резким снижением экспрессии рецепторов к эстрогенам и более длительным снижением экспрессии рецепторов к прогестерону. В позднюю фазу секреции экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону снижается. Иная картина экспрессии рецепторов наблюдается в строме. У здоровых женщин отмечается увеличение экспрессии рецепторов к эстрогенам от ранней до средней фазы пролиферации, а затем – постепенное снижение до поздней фазы секреции. Прогестероновые рецепторы имеют два типа максимальных значений: в поздней стадии пролиферации и средней стадии секреции.
При изучении гормонального фона у 97,5% исследуемых женщин имелись гормональные нарушения по типу НЛФ, которая была обусловлена гипоменструальным синдромом, гиперандрогенией, гипофункцией щитовидной железы. На термограмме выявлены укорочение лютеиновой фазы, сдвиг овуляции на 2-3 дня. По данным УЗИ зарегистрировано снижение размеров доминантного фолликула, уменьшение толщины эндометрия вплоть до критических цифр, а также изменение его структурных свойств, указывающих на снижение выработки прогестерона, снижение кровообращения в маточных и яичниковых сосудах.
При гистероскопическом исследовании, которое проводилось за 1-2 дня до овуляции, были выявлены следующие патологии: эндоцервицит – 40,26%, синехии – 37,66%, полипы эндометрия – 36,36%, гипоплазия эндометрия – 33,77% и др.
При исследовании рецепторного аппарата выявлено, что у 86,6% пациенток имелись нарушения экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону как в строме, так и в железах. У женщин без наличия инфекции и травмы эндометрия нарушения классифицировались как изменения легкой степени. Однако у пациенток с наличием хронического эндометрита выявлены нарушения состояния рецепторного аппарата II-III степени. При изучении рецепторного аппарата у женщин с наличием хронического эндометрита выявлено резкое снижение экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов – как в железах, так и в строме эндометрия – в 9,6-80 раз.
Дефицит рецепторов эстрогена и прогестерона изменяет реакцию эндометрия на эндогенные гормоны и ведет к неэффективности лечения, прогностически влияет на выбор терапии с целью восстановления репродуктивной функции. Одним из первых клинических признаков рецепторной недостаточности является резистентность к гормональной терапии, которая выражается в рецидивировании и возможном прогрессировании патологического процесса.
Морфологические критерии, полученные при исследовании эндометрия у пациенток с ПНБ, несколько отличаются от признаков воспалительного процесса в других органах и тканях, в связи с чем до сих пор возникают трудности в диагностике ХЭ. С нашей точки зрения, ХЭ нельзя рассматривать только как локальный воспалительный процесс в эндометрии. Его нужно рассматривать с синдромологических позиций, так как это дает возможность адекватно подойти к лечению.
После установления диагноза проводятся реабилитационные мероприятия в зависимости от степени рецепторной недостаточности и наличия хронического эндометрита. Лечение включает проведение антибактериальной терапии, восстановление иммунного статуса и рецепторного аппарата эндометрия путем коррекции гормонального дисбаланса.
После антибактериальной терапии и иммунокоррекции проводится следующий этап комплексной реабилитации – коррекция гормональных нарушений. При этом мы используем комбинированный эстроген-гестагенный препарат Фемостон 2/10 и гестагенный препарат Дуфастон (Solvay Pharma). Данные средства не подавляют овуляцию, воссоздают физиологический менструальный цикл, быстро всасываются благодаря микронизированной формуле и длительно, в течение суток, удерживают необходимую концентрацию в крови. Благодаря 17-β-эстрадиолу, входящему в состав Фемостона 2/10, происходит стимуляция рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону. Фемостон 2/10 назначают с первого дня менструального цикла до 28 дня в течение 2-3 мес без перерыва под контролем допплерометрии фолликулов яичников и толщины и структуры эндометрия. При недостаточности секреторных преобразований последнего дополнительно к Фемостону 2/10 назначают Дуфастон по 10 мг с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение 2-3 менструальных циклов.
Наши исследования показали, что комплексная программа реабилитации пациенток, включающая антибиотики, иммунокорректоры (плазмаферез, интравенозный иммуноглобулин), комбинированный эстроген-гестагенный препарат Фемостон 2/10, гестагенный препарат Дуфастон, а также ангиопротекторы и гипобаротерапию, дает возможность повысить качество при нарушениях состояния рецепторного аппарата эндометрия воспалительного и гормонального генеза. Восстановление репродуктивной функции у этого контингента женщин возрастает в 5,5 раза по сравнению с общепринятым лечением.

Неинвазивные методы исследования функциональных нарушений эндометрия
• Базальная температура – 3 месяца
• Фолликулометрия
• Измерение величины и определение структуры эндометрия (УЗИ)
• Измерение показателя отношения величины желтого тела к размерам яичника (УЗИ)
• Определение уровня стероидных гормонов
• Характер кровотока – матки и яичников

Инвазивные методы исследования состояния эндометрия
• Гистероскопия с последующим взятием биопсийного материала (конец средней – начало поздней стадии пролиферации)
• Определение количества рецепторов к стероидным гормонам в железах и строме
• Определение степени рецепторной недостаточности
• Гистологическое исследование эндометрия (исключение или подтверждение хронического эндометрита (ХЭ), других заболеваний эндометрия, верификация НЛФ)
• Определение видоспецифичности возбудителя при ХЭ (вирусы, урогенитальные инфекции, условно-патогенная флора)

Комплексная программа реабилитации пациенток с хроническим эндометритом и рецепторной недостаточностью

Доктор медицинских наук, профессор Маргарита Алексеевна Репина (г. Санкт-Петербург) свой доклад «Менопауза и заместительная гормональная терапия» посвятила вопросам ЗГТ в период менопаузы.
– Репродуктивный возраст женщины очень короток, уже после 38 лет происходит интенсивная потеря фолликулярного аппарата, поэтому большинство женщин в 40-45 лет переживают пременопаузу, а после 45 – менопаузу.
Менопауза у женщин протекает по-разному, хотя ведущими нарушениями практически у всех из них остаются психоэмоциональные и вегетососудистые, которые выраженно нарушают качество жизни. Вместе с тем с точки зрения клинических последствий, прогноза для здоровья и жизни наибольшую значимость имеют снижение когнитивных функций и эмоционального равновесия, склонность к повышению артериального давления, ухудшение липидного профиля, развитие метаболического синдрома, ожирения, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, гипофункции щитовидной железы, остеопороза. Все эти проблемы развиваются постепенно и ассоциируются с обычными процессами старения, хотя на сегодня четко доказана их зависимость от снижения эстрогеновой защиты женщины в период менопаузы. Именно эти нарушения преимущественно и обусловливают необходимость серьезного подхода к лечению менопаузальных расстройств, поэтому терапия в период менопаузы – это главным образом терапия климактерического синдрома. По предложению исполнительного комитета Международной ассоциации по менопаузе это лечение называется не просто заместительной гормональной терапией, а менопаузальной терапией.

Низкодозированные препараты ЗГТ
• Сохраняют эффективность в отношении ближайших и отдаленных последствий менопаузы
• Лучше переносятся
• Снижают частоту побочных эффектов
• Увеличивают возможность более длительного приема

Менопаузальная терапия основывается на введении эстрогенов, так как именно с дефицитом этих гормонов связана потеря защитных функций в отношении нервной, сердечно-сосудистой систем, обмена веществ, плотности костной массы, свойственных здоровой женщине репродуктивного возраста. Назначение эстрогенов в период менопаузы позволяет добиться целого ряда положительных эффектов: не только значительно облегчить протекание этого непростого периода, но и предупредить или замедлить развитие серьезных заболеваний и патологических процессов.
При выборе необходимой тактики менопаузальной гормональной терапии важно учитывать индивидуальные особенности каждой пациентки. Не существует идеального гормонального препарата, который подходил бы всем. Следует принимать во внимание конкретную клиническую ситуацию, возраст женщины, индекс массы тела, индивидуальный и семейный анамнез (особенно такие факторы, как предрасположенность к тромбозам и эмболиям, онкологические заболевания), состояние углеводного и липидного обменов, наличие сопутствующих заболеваний (особенно печени, сердечно-сосудистой системы). Необходимо с осторожностью подходить к гормональной терапии пациенток с раком молочной железы и высоким риском тромбозов глубоких вен, поэтому, помимо тщательного сбора анамнеза, перед назначением препаратов гормонов необходимо провести маммографию. Причем следует помнить, что эстрогены способствуют уплотнению ткани молочной железы и через несколько лет применения этих препаратов диагностическая ценность маммографии значительно снижается.
В клинической практике используют режимы монотерапии (одним эстрогеном) и комбинированной терапии (циклической или непрерывной). Монотерапия показана после экстирпации матки, но не допустима при наличии эндометриоза, ампутации матки, когда в организме остается хотя бы 1-2 мм³ эндометрия, даже эктопического. При необходимости комбинированной терапии нельзя назначать комбинированные оральные контрацептивы, так как они содержат синтетический этинилэстрадиол, который крайне неблагоприятно влияет на печень. Мы в нашей практике чаще всего обращаемся к препарату Фемостон. Важной особенностью Фемостона является наличие микронизированных форм эстрадиола, химически и биологически идентичного эндогенному эстрадиолу человека, который отлично усваивается при пероральном приеме и очень хорошо переносится женщинами.

Комбинированные режимы ЗГТ

Следует отметить, что на фармацевтическом рынке представлено большое количество гестагенов, но далеко не все из них подходят для длительного применения у женщин в период менопаузы. С этой целью необходимо выбирать гормон, который более всего напоминал бы естественный прогестерон. Таким гормоном является дидрогестерон, который в отличие от большинства других гестагенов не усиливает риска тромбозов, не оказывает неблагоприятного влияния на метаболические процессы, что особенно важно для лечения и профилактики менопаузальных расстройств.

Фармакологический профиль прогестагенов

Комбинированные гормональные препараты применяют перорально, интравагинально, внутриматочно, трансдермально, парентерально. Несмотря на обилие различных препаратов с разными путями введения, оптимальным остается пероральное назначение гормонов. При применении препаратов с чрескожным всасыванием эстрогены всасываются хорошо, а вот прогестины – недостаточно, поэтому использование таких средств требует дополнительного введения гестагенов перорально. Парентеральные комбинированные гормональные препараты до сих пор показывали себя в клинической практике неудачно, более совершенные их варианты находятся в состоянии разработки. Интравагинальные препараты не всегда удобны в применении.
К сожалению, ЗГТ нельзя назначать всем, кто в ней нуждается. Существуют абсолютные и относительные противопоказания к применению половых гормонов. Кроме того, в первые 1-2 года лечения необходимо контролировать показатели гомеостаза (в дальнейшем риск тромбозов не увеличивается). Наиболее характерными побочными эффектами ЗГТ терапии являются прорывные маточные кровотечения (чаще всего при непрерывной схеме лечения), головная боль, нагрубание молочных желез, увеличение веса, редко – гиперпигментация кожи. В этих случаях следует либо изменить схему лечения, либо перейти на более низкие дозы гормонов, либо обратиться к более качественному препарату.
Необходимо помнить, что ВОЗ приняла за стандартную длительность цикла при ЗГТ 28 дней, поэтому все старые препараты, рассчитанные на 21 день, для ЗГТ не годятся.
Исполнительный комитет Международной ассоциации по менопаузе в отношении проведения ЗГТ, ее длительности и клинических последствий рекомендует следующее:
• Продолжить ранее принятую глобальную практику ЗГТ.
• Не сокращать продолжительность ЗГТ при ее эффективности.
• Не прекращать ЗГТ, поскольку это может способствовать росту частоты сердечно-сосудистых заболеваний.
Не следует сокращать продолжительность терапии, если она эффективна, так как прекращение лечения может способствовать росту частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Вопросы прекращения или продолжения терапии решаются индивидуально в каждом конкретном случае. Заместительная гормональная терапия обеспечивает снижение риска колоректального рака, а это вторая по частоте локализация рака у женщин после рака молочной железы; при применении ЗГТ также снижается риск переломов. Препараты половых гормонов очень хорошо сочетаются со статинами и другими средствами, которые обычно применяют в этом возрасте в связи с необходимостью комплексной терапии различных патологических процессов и заболеваний.


Подготовлено по материалам сателлитного симпозиума компании «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ»