Фармакотерапия хронического рецидивирующего генитального герпеса

За последние 20 лет во многих странах мира отмечается рост заболеваемости генитальным герпесом (ГГ). Так, количество зарегистрированных больных герпесом половых органов увеличилось в США на 13-40%, в России на 8-17%, в Украине до 28% [4, 8]. Сегодня ГГ – одна из самых распространенных форм герпетической инфекции, занимающая, по оценкам ВОЗ, третье место среди инфекций, передаваемых половым путем.
Важность проблемы обусловлена не только значительной распространенностью генитальной герпетической инфекции, но и тяжелыми последствиями в виде осложнений, которые могут быть причиной бесплодия, патологии беременности, родов, новорожденного, детской смертности, неполноценности потомства, потенцирования рака шейки матки.
В большинстве случаев (50-75%) ГГ имеет тенденцию к латентному или рецидивирующему течению. Рецидивы заболевания происходят в результате активации латентного вируса. Провоцирующими факторами при рецидивировании инфекции являются химические, физические, травматические, гормональные и психогенные воздействия. Однако данные факторы могут вызвать рецидив ГГ только тогда, когда имеются нарушения в иммунной системе. Состояние иммунитета в первую очередь определяет хронизацию и тяжесть течения ГГ. Кроме того, длительный хронический процесс приводит к еще большей негативной иммунной перестройке организма – развитию вторичной иммунной недостаточности с угнетением реакций клеточного иммунитета, снижением неспецифической защиты организма, выражающейся в подавлении интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов.
Так, интерфероновый статус здоровых людей характеризуется низкими титрами циркулирующего интерферона (ИФН), отсутствием спонтанно выработанного ИФН, выраженным свойством лейкоцитов крови продуцировать α- и γ-ИФН, клеточной чувствительностью к препаратам и индукторам ИФН, низкой ингибирующей или стимулирующей активностью сыворотки крови. У больных же рецидивирующим ГГ снижена способность плазмы продуцировать α-ИНФ – интегративный показатель состояния иммунной защиты организма, а также γ-ИФН – показатель функциональной активности Т-лимфоцитов и способности к активации иммунной системы. При этом у некоторых лиц определяют высокие титры циркулирующих ИФН в плазме крови и спонтанно выработанного клетками крови ИФН, а также повышенную ИФН-стимулирующую и ингибирующую способность плазмы крови, что свидетельствует об острой фазе заболевания. В то же время у большинства пациенток отмечается снижение чувствительности к препаратам α- и γ-ИФН [5].
Лечение хронического рецидивирующего ГГ в настоящее время остается нерешенной проблемой. Это объясняется высокой вирулентностью вируса, его пожизненной персистенцией, многоочаговым характером поражений и иммунными нарушениями в организме больных. Ни один из известных сегодня противовирусных химических препаратов не способен элиминировать вирус герпеса из организма человека. Поэтому целью терапии хронического ГГ на современном этапе является ослабление клинических проявлений заболевания, а также уменьшение длительности и частоты рецидивов инфекции [7].
В сущности, около 80% всех существующих противовирусных лекарственных средств составляют антигерпетики. Данные препараты угнетают репродукцию вирусов герпеса, однако не влияют на состояние иммунной и интерфероновой систем организма, патология которых лежит в основе хронической рецидивирующей герпетической инфекции.
Одной из наиболее перспективных групп лекарств, обладающих высокой лечебной эффективностью в отношении хронического ГГ, является группа препаратов с интерферониндуцирующей активностью – индукторы ИФН. Они вызывают образование собственного (эндогенного) интерферона – α-ИФН, β-ИФН, γ-ИФН в организме человека.
Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз экзогенного ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма. Индукторы ИФН, в отличие от экзогенных препаратов, рекомбинантных ИФН, не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а главное, – вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов [6].
Новый препарат Кагоцел (создан и производится ООО «Ниармедик плюс» на базе ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН) относится к индукторам интерферона. Кагоцел – производное натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и госсипола (содержание последнего не превышает 3% по массе). Именно благодаря введению в молекулу карбоксиметилцеллюлозы низкомолекулярного полифенола госсипола образуется гетероцепный полимер с высокой биологической активностью [3].
Исследования данного препарата позволили установить бифункциональность его действия – этиотропный эффект в отношении вирусов и выраженные иммуномодулирующие свойства. Так, проф. Г.А. Галеговым и соавт. [1] получены экспериментальные данные о том, что Кагоцел в культуре клеток Vero способен подавлять репродукцию вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1, ВПГ-2), включая мутантные штаммы ВПГ-1, резистентные к ацикловиру и вдвойне устойчивые к ацикловиру и фосфорноуксусной кислоте. Вместе с тем Кагоцел относится к «поздним» индукторам ИФН: при приеме 1 дозы препарата титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч с последующей продолжительной циркуляцией в кровотоке до 4-5 сут, что позволяет эффективно использовать его в профилактических целях. Кагоцел нетоксичен, не кумулирует в организме, не аллергенный, не обладает тератогенными, мутагенными и канцерогенными свойствами [2].
Целью нашего исследования было изучение эффективности и безопасности применения препарата Кагоцел у больных с хроническим рецидивирующим ГГ.

Материалы и методы исследования
В исследование были включены 38 женщин с хроническим рецидивирующим ГГ в возрасте от 19 до 48 лет. Анамнестически в данной группе пациентов средняя продолжительность заболевания (время от момента появления первого клинического эпизода) составляла 3 года, частота рецидивов – не менее 5 раз в течение года (в среднем 7 раз в год), средняя продолжительность рецидива – не менее 5 дней. Все женщины обратились за помощью не позже, чем за 48 ч от момента появления высыпаний и не получали иммунокорригирующих препаратов.
Перед началом лечения оценивалось исходное состояние. У всех больных наблюдалась картина хронического рецидивирующего ГГ в период обострения с выраженными клиническими проявлениями: местные симптомы – отдельные или сгруппированные везикулы величиной 2-3 мм с прозрачным или мутным содержимым на эритематозном фоне с дальнейшим характерным разрушением и образованием эрозивной поверхности с полицилиндрическими очертаниями, иногда поверхностными трещинами, с локализацией на внутренней поверхности больших и малых половых губ у 22 (57,9%) пациенток, на стенках влагалища – у 9 (23,7%), в области клитора – у 5 (13,4%), на шейке матки – у 2 (5,3%). При влагалищном обследовании наблюдались обильные вагинальные выделения, цервицит, часто – болезненный паховый лимфаденит. У большинства женщин высыпания сопровождались субъективными ощущениями: жжением, зудом, дизурией, болезненностью, повышенной чувствительностью в области половых органов, а также общими симптомами – лихорадкой, головной болью, недомоганием, миалгиями.
Наличие ВПГ-1 или ВПГ-2 во всех случаях было подтверждено с помощью полимеразной цепной реакции.
В ходе клинического изучения эффективности и переносимости Кагоцела пациенток разделили на 2 равные группы (по 19 человек) с одинаковой тяжестью течения ГГ. Пациентки первой группы получали Кагоцел, 2 таблетки по 0,1 г три раза в сутки в течение 5 сут, во второй группе – Кагоцел по той же схеме в комбинации с ацикловиром по 0,2 г 5 раз в сутки.
Всем женщинам, включенным в исследование, проводили общеклиническое исследование крови и мочи, биохимический анализ крови (билирубин общий, прямой и непрямой, АлАТ, АсАТ, ГГТП, тимоловая проба, креатинин, глюкоза, мочевина), расширенное изучение интерферонового статуса. Исследование ИФН статуса проводили трижды: до назначения лечения, через 48 ч от начала терапии и через 24 ч после завершения курса лечения.
Пациентки обеих групп наблюдались в течение 6 мес после прекращения терапии для выяснения частоты рецидивов герпетической инфекции.
Оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям:
1) время достижения полного выздоровления;
2) время образования корочек;
3) продолжительность местных симптомов (боль, зуд, дискомфорт);
4) нормализация показателей ИФН статуса;
5) частота рецидивов герпетической инфекции.

Результаты исследования и их обсуждение
Применение Кагоцела обеспечило хороший клинический эффект как в первой, так и во второй группе (рисунок). При опросе пациенток большинство из них отметили улучшение состояния на 2-3-й день от начала лечения – 10 (52,6%) человек в первой группе и 11 (57,9%) – во второй (уменьшение количества выделений, зуда, жжения в области влагалища и вульвы). На 3-4-е сутки у 14 (73,7%) и 15 (78,9%) больных соответственно прекратилось появление новых высыпаний, произошла полная реэпителизация эрозий, уменьшилась отечность пораженных участков, т.е. наблюдался устойчивый регресс симптоматики. Полное разрешение клинических проявлений заболевания отмечалось, начиная с 5-6-го дня, у 16 (84,2%) женщин первой группы и у 17 (89,5%) – второй.
На основании анамнестических данных и результатов исследования была произведена оценка тяжести рецидивов заболевании до и после лечения (табл. 1). Так, у пациенток, получавших комбинированную терапию, наблюдались уменьшение длительности рецидива и ускорение наступления реэпителизации с 5,5 до 3,5 дня по сравнению с предыдущими рецидивами. У 18 (94,7%) больных выявлено ослабление клиники течения рецидива. На фоне монотерапии Кагоцелом у женщин первой группы длительность рецидива и период реэпителизации сократились с 5,4 до 3,3 дня. Тяжесть клинической картины рецидивов уменьшилась у 15 (78,9%) больных. Однако у 2 пациенток во время лечения наблюдались свежие высыпания, причем у 1 из них отмечено более тяжелое течение рецидива. Частота рецидивов у лиц обеих групп уменьшилась почти в 2 раза по сравнению с таковой в течение предыдущих 6 мес.
Характеризуя интерфероновый статус обследуемых больных, следует отметить, что у 17 (89,5%) пациенток первой группы и у 16 (84,2%) – второй до начала лечения было обнаружено резкое снижение титров индуцированного α-ИФН. Показатели γ-ИФН находились в пределах нормы у 68,4% лиц обеих групп (по 13 человек). Также до лечения были повышены титры сывороточного ИНФ у 16 (84,2%) больных группы монотерапии и у 18 (94,7%) – группы комбинированной терапии. Спонтанно продуцируемый ИФН был выявлен соответственно у 11 (57,9%) и у 9 (47,4%) больных.
При исследовании ИФН, проведенном через 48 ч после назначения препарата Кагоцел, выявили тенденцию к нормализации функционального состояния системы ИФН: повышение способности клеток крови к синтезу α- и γ-ИФН, снижение титров сывороточного ИФН, исчезновение патологической спонтанной продукции ИФН клетками крови больных. При проведении исследования ИФН статуса после клинического выздоровления наблюдалась нормализация его показателей у большей части пациенток. Так, после лечения показатели системы ИФН по α- и γ-звеньям нормализовались у 16 (84,2%) и 17 (89,5%) больных обеих групп соответственно. Показатели сывороточного ИФН снизились до нормы практически у всех участниц (по 18 [94,7%] в каждой группе). После лечения спонтанный ИФН не был обнаружен ни у одной пациентки. В группе комбинированной терапии наблюдалась более быстрая нормализация ИФН статуса по сравнению с группой монотерапии (табл. 2).
Все больные обеих групп, получавшие препарат Кагоцел, отметили его хорошую переносимость. Не наблюдалось каких-либо побочных явлений связанных с его применением. Не отмечено также и токсических влияний препарата. Контроль гемограммы пациенток, биохимические исследования основных показателей крови, а также данные анализа мочи не выявили каких-либо отклонений от общепринятых норм.

Выводы
Таким образом, данное исследование продемонстрировало основные свойства и преимущества препарата Кагоцел при лечении хронического рецидивирующего ГГ:
• хорошую клиническую эффективность Кагоцела и при монотерапии, и особенно в сочетании с базисной противогерпетической терапией, выражающейся в сокращении длительности рецидива, сроков реэпителизации, тяжести проявления рецидива (боль, зуд, дискомфорт);
• нормализацию ИФН статуса;
• уменьшение в 2 раза частоты рецидивов герпетической инфекции в течение 6 мес после лечения;
• безопасность, отсутствие токсичности, аллергичности и других побочных эффектов, удобство перорального приема.
Положительный клинический эффект и нормализация интерферонового статуса при лечении хронической рецидивирующей герпетической инфекции индуктором эндогенного ИФН позволяют рекомендовать Кагоцел в качествеве противогерпетического средства как самостоятельно, так и в составе комплексного лечения.

Литература
1. Галегов Г.А., Наровлянский А.Н., Сарымсаков А.А., Мезенцева М.В. и др. Действие препарата Кагоцел на репродукцию вируса герпеса // Вопросы вирусологии. – 2002. – № 4. – С. 33-37.
2. Ершов Ф.И., Нестеренко В.Г., Ловенецкий А.Н. Индукторы эндогенного интерферона в лечении вирусных инфекций. Результаты клинических испытаний нового индуктора интерферона – препарата Кагоцел: Метод. рекомендации. – Москва, 2006. – 24 с.
3. Мавров Г.И., Чинов Г.П., Кочетова Н.В. Индуктор эндогенных интерферонов Кагоцел и макролид Джозамицин в лечении хронических, резистентных форм хламидиоза // Вопросы вирусологии. – 2002. – № 6. – С. 48-53.
4. Марченко Л.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты // Проблемы репродукции. – 1996. – № 4. – С. 29-33.
5. Мезенцева М.В., Щербенко В.Э., Наровлянский А.Н., Фарфаровский М.С. и др. Особенности продукции интерферонов и цитокинов при генитальном герпесе // Вопросы вирусологии. – 2003. – № 6. – С. 33-37.
6. Товстановська В.О., Щуревська О.В. Ефективність комбінації «Кагоцел-Вільпрафен» у комплексному лікуванні хламідійних уражень шийки матки // Здоровье женщины. – 2002. – № 1 (25). – С. 137-138.
7. Шабалин А.Р. Иммунные нарушения и их коррекция с генитальной герпесвирусной инфекцией // Дерматологія та венерологія. – 2002. – № 2. – С. 47-50.
8. Looker K. J., Garnett G.P. A systematic review of the epidemiology and interaction of herpes simplex virus types 1 and 2. Sexually Transmitted Infections 2005; 81: 103-107.