Рост и развитие органов человеческого плода: 50 лет исследований

Представления о росте человеческого плода и органогенезе весьма существенно пополнились за последние 50 лет, хотя ряд таких ключевых моментов, как кровоток через сердце и печень плода во внутриутробном периоде и плацентарное кровообращение, были описаны анатомами и физиологами гораздо раньше. Несмотря на это, физиологические исследования на моделях животных были выполнены только в последнем столетии. Внедрение в научную практику ультразвуковой и допплеровской флуометрии позволило проводить внутриутробные исследования роста и развития человеческого плода, а также оценку кровообращения в его сосудистых бассейнах. Кроме того, в последние два десятилетия изучено снабжение плода кислородом и питательными веществами, что стало возможным благодаря получению проб крови в относительных равновесных состояниях. Эти исследования, наряду с испытаниями, основанными на использовании методики стабильных изотопов, прояснили некоторые аспекты снабжения плода такими важнейшими питательными веществами, как глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты. В это же время была установлена роль дисфункции плаценты как основного фактора болезней плода, ведущих к задержке его внутриутробного роста. Позднее доступность таких инструментальных методов визуализации, как трехмерная ультрасонография и электромагнитный резонанс, сделала возможным изучение роста и развития органов плода. Подобные сведения о здоровом плоде расширяют возможности клиницистов в распознании патологических фенотипов различных плодных органов и позволяют корректировать заболевания плода. 
В 1950-е годы возможности акушеров относительно наблюдения за внутриутробным развитием плода были весьма скромными, поэтому роды нередко преподносили им сюрпризы в виде рождения близнецов или появления детей с врожденными уродствами.
Тенденция к ретроспективному отслеживанию пути от родов до зачатия, возникшая в те годы, к настоящему времени позволила накопить более глубокие знания о росте и развитии органов плода (относительно структуры и функции), а также его патологии (c учетом ее причин и анамнеза).
Однако столь длинный «акушерский путь» можно было бы пройти гораздо легче и быстрее, если бы специалисты, во-первых, приняли к сведению достижения своих предшественников – анатомов и физиологов (в форме данных сравнительного акушерства); во-вторых – начали рассматривать плод как здоровый субъект, а не фокусировали свое внимание на плодных аномалиях (обобщенно обозначаемых понятием «дистресс-синдром плода»). Вместо этого акушеры в первую очередь ринулись изучать болезни плода; подобный неверный подход и привел к появлению формулировок наподобие «плод как пациент» и др.
Как известно, базисом медицины является определение понятия «здоровье», сегодня это также должно стать основной целью акушерства. 

Уроки анатомии
Большинство сведений об органах плода накоплены в течение многих лет и давно известны анатомам [1]. Еще Аранцио и Гарвей (соответственно в XVI и XVII ст.) знали, что маточные (материнские) и пупочные (плодные) кровеносные сосуды не состыковываются непосредственно друг с другом в пределах плаценты. Однако именно Гарвей установил факт циркуляции крови, а также то, что движение крови у плода осуществляется по двум каналам – через овальное отверстие и артериальный проток, что позволяет двум желудочкам сердца работать параллельно, перекачивая кровь из крупных вен в артерии. В то же время стало очевидным, что некоторое количество артериальной крови циркулирует в тканях плода, а остальная часть – в плаценте.
В XVIII веке Вольф предположил, что почти две трети объема кровотока через нижнюю полую вену может поступать в левое предсердие через овальное отверстие, а остальной объем поступает в правое предсердие. Он не считал, что евстахиев клапан является ключевым фактором кровообращения плода, и отчетливо продемонстрировал смешивание двух потоков крови из полых вен внутри правого предсердия, хотя только кровь из нижней полой вены поступает в левое предсердие [1].
В 1564 году, еще до появления гипотезы гемодинамики плода, предложенной Вольфом, Везалий опубликовал первое описание венозного протока, которое ошибочно приписывают Аранцио. Венозный проток берет начало из ствола, образованного пупочной и воротной венами, и направляется, практически окруженный паренхимой печени, к соединению главных печеночных вен с нижней полой веной [1]. Везалий определил, что по ширине он составляет менее половины сечения пупочной вены, и продемонстрировал отток из венозного протока непосредственно в правое предсердие [1]. 
В 1753 году Бертин использовал инъекции расплавленного воска для изучения отношения венозного протока к печеночным сосудам. Тем не менее, только 50 лет спустя было выполнено несколько прямых наблюдений на живых плодах млекопитающих (внутриутробно или после родов) – Рудольф и соавт. [2] описали сосудистую сеть печени плода и кровообращение у плодов овец, используя инъекции силиконового каучука. Печеночный кровоток у плода на этой модели осуществляется через пупочную вену, а также через воротную вену и печеночную артерию. Пупочная вена входит в ворота печени и дает воротные ветви к левой доле печени. Венозный проток образуется в месте, где пупочная вена изгибается вправо, соединяясь с воротной веной и образуя затем воротные ветви к правой доле печени. Левая печеночная вена присоединяется к венозному протоку непосредственно перед соединением с нижней полой веной, тогда как правая печеночная вена соединяется с нижней полой веной отдельно. 
Опыты, выполненные Рудольфом и соавт. на моделях животных [2], указали путь для дальнейших исследований с использованием методики допплерографии, которая позволила изучить и описать кровообращение и распределение кровотока в различных органах человеческого плода. Эти исследования очень ярко проиллюстрировали основные особенности кровообращения у плода.

Уроки физиологии 
Чтобы рассматривать плод как здоровый субъект, следует начать с изучения специфической физиологии его органов. В 1940-х годах Баркрофт вычислил базисный уровень потребления кислорода для многих тканей плодов овцы различных гестационных возрастов, продемонстрировав, что значения этого показателя повышаются для мозговой ткани с 3,4 на 99-й день до 8,3 на 144-й день (в мл/мг сухого веса в час), снижаются для мышечной ткани (с 3,1 до 0,7 мл/мг сухого веса в час) и остаются практически неизменными для печеночной ткани (порядка 7,3 мл/мг сухого веса в час) [3]. Позднее Батталья и Месчия определили маточную и пупочную утилизацию кислорода у беременных овец с постоянными катетерами, получив значения 2,16 ммоль/мин для маточного потребления кислорода и 1,18 ммоль/мин для пупочного, вычислив таким образом величину утероплацентарного потребления O₂, которая составила 0,98 ммоль/мин [4]. Эти наблюдения, проведенные in vivo, подчеркивают очень высокий уровень метаболизма в плаценте, которая поглощает почти такое же количество кислорода, как и плод.
С недавних пор совершенствование методики УЗИ сделало возможным внутриутробное измерение пупочного кровотока у плода человека. Объемная скорость кровотока в пупочной вене вычисляется по площади сечения пупочной вены и линейной скорости пупочного кровотока (рис. 1). Значения пупочного кровотока, измеренного этим методом во второй половине физиологической беременности, колебались в диапазоне от 70 до 100 мл/кг/мин к моменту родов [5-9]. Затем оценивали пупочное потребление кислорода как производную пупочного кровотока и пупочную венозно-артериальную разницу по кислороду. При беременности в нормальные сроки потребление кислорода плодом человека находится в пределах 0,25-0,35 ммоль/мин/кг (или 0,9-1,2 ммоль/мин), что сопоставимо со значениями, полученными в эксперименте на овцах.
С учетом роли плаценты важным показателем представляется градиент кровяного давления в пупочной артерии и вене, который является движущей силой кровотока в плацентарных сосудах. До настоящего времени прямое измерение артериального давления (АД) возможно только в эксперименте у плодов животных; проводить же аналогичное измерение в сосудах пуповины или в сосудистых бассейнах плода человека не представляется возможным. Тем не менее, даже относительно методики измерения этих параметров на моделях животных были отмечены некоторые несоответствия. Впрочем, с учетом надлежащих корректив Баркрофту [3] удалось установить, что в период беременности АД у плода повышается, тогда как его венозное давление остается достаточно стабильным, создавая таким образом гидродинамический градиент, среднее значение которого повышается с 15 мм рт. ст. на 60-й день беременности до 40 мм рт. ст. к моменту рождения. 
Изменения маточно-плацентарной перфузии в период беременности у человека в течение последних двух десятилетий исследовали непрямым методом, определяя профили кровотока посредством допплеровской флоуметрии [10-12]. Благодаря этому методу было установлено уменьшение кровотока как в маточных, так и в пупочной артериях при внутриутробной задержке роста плода (IUGR). Эти исследования, особенно касающиеся пуповинного кровообращения, стали значительным вкладом в современные достижения по контролю за беременностью высокого риска [10]. При нормальной беременности ветви маточных артерий трансформируются в маточно-плацентарные сосуды, обладающие малым гидродинамическим сопротивлением (низкорезистентные сосуды). Нарушения этого процесса отмечались в биоптатах плаценты при беременности, протекавшей с IUGR; они ассоциировались с признаками двухсторонней высокорезистентной формы волны скорости потока с ранними диастолическими инцизурами на 24-й неделе беременности [10, 11]. Патологическая форма волны при допплеровском исследовании пупочной артерии предположительно отражает аномальное плацентарное сопротивление, вызванное изменениями морфологии сосудов ворсинок, и отчетливо коррелирует с повышением перинатальной смертности [10].
Не так давно были проведены измерения АД совместно с допплеровской флоуметрией пупочной артерии у беременных овец с установленными постоянными катетерами и индуцированной IUGR по модели тепловой камеры, разработанной в Денвере [13]. По сравнению с контрольной беременностью, беременность с IUGR характеризовалась повышенным системным АД, сниженным пупочным кровотоком, повышенными индексами допплеровской флоуметрии для пупочной артерии и аорты, а также сниженным плацентарным сосудистым сопротивлением.
Интересно, что допплеровский индекс сопротивления пупочной артерии (систоло/диастолическое соотношение) отчетливо коррелирует с величиной системного АД (рис. 2). В этих исследованиях на животных in vіvo выявлено, что для плодов с IUGR характерна гипертензия и что повышенные допплеровские индексы сопротивления пупочной артерии соответствуют фетоплацентарному гипертензивному состоянию. Весьма вероятно, что последующие стадии заболевания, в которых страдает кардиогемодинамика, сопровождаются снижением АД. Изменения кровяного давления могут привести к необратимым изменениям в клеточной линии пуповины и сосудов плода и послужить причиной повышенного риска сердечно-сосудистой патологии во взрослой жизни; они отчетливо коррелируют со степенью развития плода перед родами [14, 15]. Недавно выявлены генетические изменения в эндотелиальных клетках пупочной вены, задействованных в регуляции кровотока, в условиях гипоксии [16] и сахарного диабета [17].
Возникновение сосудистых рефлексов также стало объектом научных исследований, ориентированных на изучение физиологии плода. В экспериментальном определении изменений уровня АД у плодов коз выявлено, что непосредственно в момент перевязывания пуповины или в ближайшее время после этой манипуляции частота сердечных сокращений плода замедляется [3]. Известно, что в клиническом акушерстве подобная процедура является общепринятой практикой.
Существует мнение о том, что данное явление – следствие асфиксии, ведущей к блокаде сердца. Баркрофт [3] с помощью ваготомии доказал, что первая фаза брадикардии при вариабельном замедлении сердечного ритма после пережатия пуповины обусловлена активацией блуждающего нерва. Дальнейшие сведения о реакции плода на изменения, происходящие при замедлении ритма сердечных сокращений, были получены благодаря изучению времени внутрисердечного проведения при электрофизиологических исследованиях. Сообщалось об изменении характера зубца P и продолжительности интервала PQ на ЭКГ во время вариабельного замедления ритма, когда частота сердечных сокращений плода снижается до 80-60 сокращений в минуту на протяжении 10-20 с и более. В начале замедления интервал РQ постепенно укорачивается, тогда как зубец Р становится двухфазным или полностью исчезает [18]. Подобные явления свидетельствуют о включении вагусного механизма, который ведет к угнетению активности синоатриального узла с миграцией функции водителя ритма от него к атриовентрикулярному узлу.
Вероятно, начинать рассмотрение органов плода целесообразно с оценки взаимосвязанных с ними объема кровотока плаценты и фетоплацентарного метаболизма.

Объем плаценты
Рост и развитие плаценты и питаемого ею здорового плода имеют значительные отличия. 
У овец, как описано Баркрофтом, в зависимости от внутриутробного (гестационного) возраста масса плода увеличивается в основном во второй половине беременности, поскольку котиледоны растут быстрее в первой ее половине, а затем остаются практически неизменными до конца беременности [3].
Доказательства того, что плацента достигает своих максимальных размеров задолго до конца беременности, были получены и в результате изучения других видов животных, в частности коз и кроликов. 
У человека же различия между скоростью роста плода и плаценты в период беременности характеризуются большим увеличением соотношения массы плода/плаценты [19]. Однако, в отличие от овец, у которых максимальная масса плаценты достигается к середине беременности, у человека развитие плаценты происходит по S-образному регрессивному графику, а рост плода при этом описывается экспоненциальной кривой с максимальной точкой в период третьего триместра [19]. Рост плаценты сопровождается множеством изменений, связанных с созреванием, включая значительное увеличение общей площади поверхности плаценты и уменьшение ее толщины [20], что в совокупности ведет к увеличению плацентарной проницаемости для питательных веществ. К тому же в период беременности происходят значительные изменения активности множества плацентарных транспортных систем, в особенности микроворсинчатой мембраны, что отмечается после первого триместра беременности [21, 22].
С недавних пор появилась возможность оценивать объем и рост плаценты в период беременности методом трехмерной ультрасонографии (рис. 3). Объем плаценты увеличивается со средней величины около 16 мм на 10-й неделе до 200 мм на 23-й неделе беременности. Следовательно, соотношение между массой плода и плаценты на 23-й неделе приблизительно равно 2, а к концу нормальной беременности – около 6. Любопытен тот факт, что у 17 плодов с хромосомной аномалией (трисомия 21 пары) отмечено уменьшение объема плаценты по сравнению с нормальными плодами аналогичного гестационного возраста (рис. 4). В исследованиях, проведенных во время родов, установлено, что для недоношенных новорожденных объем плаценты и соотношение масса тела/плаценты были меньше, чем у детей с той же массой тела, родившихся в срок [19]. Предварительные данные свидетельствуют о том, что если при нормальной беременности сниженная масса плаценты не ассоциируется со значительным уменьшением массы тела плода, то при беременности, протекающей с IUGR, существует отчетливо выраженная связь между сниженной массой плаценты и дефицитом массы плода, особенно в наиболее тяжелых случаях IUGR. С другой стороны, снижение массы плаценты и значения плодно/плацентарного весового соотношения описано при беременности, осложненной гестационным сахарным диабетом [23], причем даже при обеспечении оптимального уровня гликемии у матери на протяжении всего третьего триместра [24]. Следовательно, есть основания полагать, что объем плаценты, измеренный во втором триместре беременности, будет достоверно коррелировать с массой новорожденного [25, 26].

Кровообращение
Степень взаимоотношения между маточной и пупочно-плацентарной перфузией имеет решающее значение для эффективного обмена веществ и определяется так называемой равномерной или неравномерной плацентарной перфузией. В идеальной ситуации система равномерной перфузии представлена пропорциональными потоками маточного и пупочного кровоснабжения. Неравномерное кровоснабжение характеризуется перфузией плацентарного котиледона, непропорциональной с маточной и пупочной стороны, что определяет неэффективность обмена веществ.
До сих пор нет инструментальных методов, позволяющих оценить это функциональное состояние в период беременности, также неизвестно, что происходит in vivo в патологических ситуациях, подобных инфаркту плаценты. Другой интересный аспект маточной и пупочной перфузии – представляют ли они противоточную или сходящуюся систему? Пространственная конфигурация маточных и пупочных сосудов была описана для котиледона овечьей плаценты. Максимальная эффективность достигается, вероятно, двумя капиллярными потоками, текущими в противоположных направлениях при уравновешенных значениях пупочного и маточного артериального кровотока. Тем не менее, эти данные нельзя экстраполировать на беременность у человека. Одновременно измерены газовый состав артериальной и венозной крови из маточных и пупочных сосудов в момент проведения элективного кесарева сечения в конце беременности [27]. Как показано на рисунке 5, значение pО₂ для крови из пупочной вены положительно коррелировало с pO₂ маточной венозной крови и всегда было ниже последнего, что дает основания полагать о преобладании в плаценте человека сходящейся системы с двумя уравновешенными путями плацентарного венозного оттока. Кроме того, беременность с IUGR характеризовалась достоверно повышенным градиентом давления между маточными и пупочной венами по сравнению с нормальной беременностью. Поскольку коэффициент потребления кислорода маткой был достоверно снижен, а в оттекающей от беременной матки венозной крови сохранялся высокий уровень кислорода, эти данные в совокупности свидетельствуют о том, что снижение уровней кислорода, наблюдавшееся у плодов при IUGR, отражает нарушение не плацентарной перфузии, а проницаемости плаценты. Тем не менее, гипоксия не является постоянной характеристикой IUGR. В соответствии с классификацией IUGR, основанной на допплеровской флоуметрии пупочной артерии и определении частоты сердечных сокращений плода, установлено, что гипоксия и гиперлактацидемия отмечаются у одной трети плодов с повышенным пульсационным индексом пупочной артерии и у двух третей плодов с нарушениями пупочного кровотока в сочетании с изменениями частоты сердечных сокращений [28].

Фетоплацентарный метаболизм
На протяжении всего внутриутробного периода плацента является органом, обеспечивающим сопряжение плода с материнским организмом, играющим ключевую роль в процессе питания плода до момента рождения. Следовательно, плацента – это плодный орган, хотя с точки зрения питания плода беременность можно рассматривать как трехкомпонентную модель, включающую мать, плаценту и плод, каждый из которых имеет свой собственный метаболизм, но в то же время взаимодействует со всеми остальными [29].
Питание плода зависит от его снабжения питательными веществами, поступающими из организма матери через пупочно-плацентарное кровообращение. Рост и развитие плода регулируется за счет баланса между потребностью плода в питательных веществах, определяемой его генетическим потенциалом роста, и степенью обеспечения за счет плаценты и организма матери. К факторам, определяющим уровень материнско-плацентарного снабжения плода питательными веществами, относятся характер питания и метаболизм организма матери, градиент концентраций в организмах плода и матери, маточно-плацентарный кровоток, размер плаценты и ее транспортные возможности [29].
Глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты являются важнейшими питательными веществами в жизнедеятельности плода, необходимыми как для депонирования в тканях, так и в качестве энергетического субстрата для окислительных процессов. Невозможно рассматривать плацентарный метаболизм в отрыве от метаболизма плода и матери, поскольку плацента находится в центре множества метаболических процессов. Тем не менее, следует иметь в виду, что плацентарные клетки (трофобласты) являются плодными клетками. Этот факт свидетельствует о том, что плацента – составная часть плодной системы, обеспечивающей обратную связь с плодом. 
Многое из того, что известно о снабжении питательными веществами плода человека, было описано в течение последних 20 лет на основании данных, полученных при заборе проб плодной крови. Содержание кислорода в крови пупочной вены остается неизменным на протяжении второй половины беременности [30]. Это является результатом синхронного повышения концентрации гемоглобина и снижения pО₂ в венозной крови пуповины.
Облегченная система диффузии, отвечающая за поступление глюкозы от матери к плоду, опосредуется белками семейства глюкозных транспортеров (GLUT), локализованных как на материнской, так и на плодной поверхности мембран [31]. При нормальной беременности концентрация глюкозы в крови плода прямо зависит от концентрации ее в крови матери и от гестационного возраста [32], при этом плацента потребляет значительное количество глюкозы [33]. У плодов при IUGR не отмечается снижения средней концентрации глюкозы по сравнению с нормальными плодами. Кроме того, забор образцов крови плода при IUGR не выявил значимого глюкогенеза в плодном сегменте при проведении матери постоянной инфузии UL-13C-глюкозы [34]. Однако градиент концентраций глюкозы в крови матери и плода был значительно повышен у плодов с нарушениями пупочного артериального кровотока и частоты сердечных сокращений [32]. С другой стороны, результаты предварительных наблюдений in vivo подтверждают, что концентрация глюкозы в венозной крови пуповины достоверно повышается даже при эффективно компенсированном гестационном сахарном диабете у матери, когда уровень глюкозы в материнской крови сопоставим с уровнем того же субстрата в крови у здоровых беременных [35]. Это может либо указывать на вклад возрастающего трансплацентарного транспорта глюкозы, либо свидетельствовать об изменении фетоплацентарного метаболизма глюкозы у беременных с гестационным сахарным диабетом.
Транспорт жирных кислот от матери к плоду представляет собой значительно более сложный комплекс. Хотя сочетание жирных кислот, доставляемых плоду, в основном определяется профилем жирных кислот в материнской крови, плацента способна избирательно передавать плоду арахидоновую и докозагексаеновую кислоту, что обеспечивается комбинированным действием различных механизмов [36, 37]. Несмотря на то что все жирные кислоты способны проникать через липидный бислой посредством простой диффузии, идентифицировано множество транспортных протеинов, связывающих жирные кислоты (FABPs) [38]. Незаменимые жирные кислоты поступают в плаценту главным образом в виде неэстерифицированных жирных кислот, транспортируемых триглицеридами из липопротеинов материнской жировой ткани и печени [39]. Они высвобождаются под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ), активность которой выявлена и в плаценте человека [40].
Установлено, что уровень экспрессии ЛПЛ матричной РНК (мРНК) при IUGR достоверно повышен, особенно в тех случаях IUGR, которые сопровождаются нарушением пупочного артериального кровотока [41]. В отличие от полученных результатов, Магнуссон и соавт. [42] ранее сообщали о снижении активности ЛПЛ в плацентарных микроворсинчатых мембранах при IUGR. Таким образом, увеличение экспрессии ЛПЛ мРНК можно рассматривать как компенсаторный механизм. Изменения экспрессии ЛПЛ могут быть связаны с изменениями обмена жирных кислот в плаценте и способствовать патологическим взаимоотношениям полиненасыщенных жирных кислот у плода и матери, что описано при заборе образцов плодной крови в случаях беременности, протекающей с IUGR [43].
Плацента также имеет специфические места для связывания липопротеинов различной плотности (очень низкой, низкой, высокой), переносящих эстерифицированные липиды. Сообщалось об изменениях рецепторов, задействованных в плацентарном захвате холестерина при тяжелых формах IUGR, что ассоциировалось с изменениями уровней холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови матери [44].
Многими исследователями очерчен диапазон отчетливых изменений плаценты, выявленных при беременности, ассоциированной с IUGR, которые также становятся вероятными при наличии избыточного роста плода. 
Особенно полно эти изменения (как in vivo, так и in vitro) описаны для метаболизма аминокислот; они включают снижение концентрации аминокислот и активности их плацентарных транспортных систем при беременности, протекающей с IUGR [45-47], а также повышение их концентрации и транспорта при сахарном диабете [48, 49].
Аминокислоты проникают через плаценту благодаря комплексному механизму, включающему функционирование переносчиков, расположенных на ворсинчатой и базальной мембранах, плацентарный матаболизм, а также неосинтез заменимых аминокислот в плаценте. В результате комплексного действия указанных механизмов осуществляется активный транспорт аминокислот, который обеспечивает их более высокие концентрации в крови плода по сравнению с концентрацией в крови матери на протяжении второй половины беременности [50, 51].
При беременности с IUGR наблюдалось достоверное снижение концентрации аминокислот, особенно незаменимых аминокислот с разветвленной цепью, независимо от степени тяжести состояния [28, 52], с достоверным снижением плодно/материнского соотношения.
Кинетика этих механизмов изучена in vivo в равновесном состоянии с помощью проведения матери постоянной инфузии ^1-13C лeйцина перед забором проб крови у плода [53]. На рисунке 6 представлены результаты, полученные для нормальной беременности и беременности с IUGR, разделенных по степени тяжести. При нормальной беременности, поскольку лейцин является незаменимой аминокислотой, разведение метки (приблизительно на 20%) в кровотоке плода объясняется катаболизмом белка, тогда как при беременности с IUGR этот показатель прогрессивно и достоверно повышался, указывая на то, что помимо уменьшения плацентарного транспорта при IUGR также пропорционально увеличивается катаболизм белка; это можно рассматривать как признак декомпенсации плода.
Эти данные свидетельствуют о том, что изменения со стороны плаценты человека могут быть распределены в группы или фенотипы, ассоциирующиеся со специфическими особенностями роста плода [47]. Идентификация плацентарных фенотипов, соответствующих различным типам роста плода, позволит полнее раскрыть процесс его роста и поможет клиницистам в выявлении беременности с риском аномалий плодного роста. 

Сердце и кровообращение
Дэйвс 50 лет назад рассчитал, что сердечный выброс у плодов овец составляет 315 мл/кг/мин. Из них 142 мл/кг/мин (45%) приходится на правый, а 174 мл/кг/мин (55%) – на левый желудочек сердца [54]. Измерение максимальной скорости кровотока в сердечных сосудах у плодов человека позволило вычислить значение объемной скорости кровотока, которая в легочной артерии составила 600 мл/мин, в аорте – 450 мл/мин. Сумма двух этих показателей составляет приблизительно 1050 мл/мин, или около 300 мл/мин/кг, что вполне сопоставимо со значениями, полученными Дэйвсом для плодов овец.
Кроме сердечного выброса, сегодня можно оценить распределение крови по разным органам плода человека, в частности пупочный, мозговой, печеночный и внутрисердечный кровоток. Использование допплеровского метода позволило описать временную последовательность патологиченских изменений плодного кровообращения в подгруппах плодов с начальной и тяжелой задержкой внутриутробного роста [55]. В этом исследовании тяжелая задержка внутриутробного роста у плодов сопровождалась прогрессирующей последовательностью выявления отклонений, которые относили к категории «ранних» и «поздних». Ранние изменения происходили в периферических сосудах (пупочных и средних мозговых артериях; в 50% случаев поражение развивалось за 15-16 дней до родов). Поздние изменения включали обратный кровоток в пупочной артерии и патологические изменения венозного протока, аортального и пульмонального путей оттока (в 50% случаев поражения развивались за 4-5 дней до родов). Подобные прогрессирующие изменения отражают тот факт, что заболевания плода, сопровождающиеся задержкой его внутриутробного роста, начинаются как адаптация плода, но затем переходят в расстройство. Поздние изменения достоверно ассоциируются с перинатальной смертью и поэтому требуют экстренного родоразрешения.

Органы плода
Большинство знаний о внутриутробном развитиии, накопленных сегодня, относится к плаценте, сердцу и кровообращению плода. Главным образом, это является результатом доступности тканей (плацента) и методов (исследование частоты сердечных сокращений и допплеровская флоуметрия). 
Тем не менее, инструментальные методы исследования открывают новые перспективы в изучении развития и функционирования органов плода. Обратим внимание на доступные данные о двух наиболее важных органах плода – мозге и печени.

Мозг
Важность роста и развития головного мозга плода подтверждается простым наблюдением: у всех видов животных, и особенно у человека, отношение массы мозга к массе тела значительно выше у новорожденных, чем у взрослых особей [56].
При оценке роста мозга методом трехмерной ультрасонографии было установлено, что медиана массы головного мозга составляет приблизительно 15% от общей массы плода. Сонографическое измерение объема головного мозга плода продемонстрировало примерно десятикратное его увеличение на протяжении второй половины беременности [5#]. При заболеваниях плода, в том числе при IUGR, рост мозга сохраняется даже при снижении пупочного кровотока, при этом замедление темпов увеличения объема мозга пропорционально гораздо менее выражено, чем других органов (например, печени) [8].
Магнитно-резонансная визуализация (MRI) является высокоэффективным методом оценки развития и функционирования мозга. В особенности это относится к определению измеряемого коэффициента диффузии воды в человеческом мозге методом диффузионно-весовой магнитно-резонансной визуализации, позволяющем получить ценную информацию о нормальном развитии головного мозга, в частности о размере и направлении немиелинизированных и миелинизированных путей в головном мозге плода во второй половине беременности [58]. Полосы мигрирующей глии, которые могут быть визуализированы, являются весьма важными маркерами нормального развития головного мозга, особенно его белого вещества [59]. Равномерное появление полос около желудочков головного мозга и их взаимосвязь с созреванием плода соответствуют результатам гистологических исследований (рис. 7) [60]. Результаты данных исследований с использованием магнитно-резонансной визуализации демонстрируют наличие мигрирующих глиальных клеток в белом веществе, окружающем желудочки головного мозга у плодов с гестационным возрастом свыше 20 недель, когда миграция нейронов в кору головного мозга уже завершена. Более того, тогда как пренатальное ультразвуковое исследование имеет низкую чувствительность в выявлении гипоксически-ишемических нарушений, метод диффузионно-весовой магнитнорезонансной визуализации позволяет проводить внутриутробную диагностику острых ишемических повреждений головного мозга плода [61].
Тем не менее, анализ частоты сердечных сокращений плода и сегодня продолжает оставаться наиболее доступным методом оценки его неврологического статуса. В действительности вариабельность частоты сердечных сокращений плода следует рассматривать как индикатор функционального сотояния не столько сердечно-сосудистой, сколько нервной системы. Среднее значение вариабельности частоты сердечных сокращений менее 1 удара в минуту четко указывает на утрату регулирующего влияния вегетативной нервной системы на частоту сердечных сокращений и должно рассматриваться как признак центральных неврологических повреждений [62].

Печень плода
Как это уже упоминалось в разделе «Сердце и кровообращение», печень плода расположена в очень специфическом циркуляторном пересечении. Кроме того, она участвует во множестве метаболических процессов, а также в метаболических и эндокринных циклах с плацентой. Следовательно, оценка развития и функционального состояния печени важна для понимания физиологии плода и оценки его благополучия. 
На рис. 8 приведены результаты недавно проведенного внутриутробного определения объема печени плода методом трехмерной ультрасонографии. По результатам, полученным с помощью данного метода, увеличение объема печени у здоровых плодов с 18 недели беременности до момента родов описывается экспоненциальным графиком [7]. В то же время получено подтверждение того, что патология плода, ведущая к нарушению его роста, ассоциируется с пропорционалными изменениями объема его печени, уменьшение и увеличение которого было отмечено при IUGR и инсулинзависимом сахарном диабете соответственно [8]. 
Кровоток в правой доле печени увеличивался с 20 до 45%, тогда как в левой оставался примерно постоянным (40%). Эти изменения обусловлены различными моделями увеличения диаметров пупочной вены и венозного протока в процессе роста и подтверждают гипотезу о том, что венозный проток играет менее важную роль в шунтировании хорошо насыщенной кислородом крови в мозг и миокард в конце нормальной беременности, чем на ее ранних сроках, что ведет к повышенной перфузии печени плода. Однако при задержке роста после начального периода адаптации шунтирование через венозный проток повышено, представляя промежуточный этап перед повреждением [9]. При более тяжелой IUGR процент пупочного кровотока, шунтируемого через венозный проток, больее чем 90 процентиль у контрольных плодов. Это сочетается с одновременным снижением процента кровотока в правой доле печени, с обратным кровотоком из правой доли и воротной системы в венозный проток, что подтверждается как расчетными значениями объема кровотока, так и прямым определением формы пульсовой допплеровской волны [9].
Таким образом, эти изменения обеспечивают относительно постоянное кровоснабжение сердца и головного мозга за счет перфузии печении плода.
Подтверждением этих данных является то, что отношение объемов головного мозга/печени в норме существенно уменьшается с гестационным возрастом и достоверно выше у плодов с задержкой роста, с достоверным обратно пропорциональным отношением между весозависимым объемом пупочного венозного кровотока и соотношением объемов головного мозга/печени у плода [7].

Выводы
За прошедшие 50 лет мы узнали человеческий плод как здоровое существо с большим мозгом. В дальнейшем очень важно восполнить познания и составить завершенную картину морфологического и функционального развития отдельных органов плода. Плацента – плодный орган, играющий ключевую роль в регулировании роста и развитии плода. Следовательно, патология плода намного раньше проявляется в плаценте и лишь затем развивается собственно у плода. Очень важно отметить, что любое заболевание плода протекает стадийно, прогрессируя по степени тяжести. Следует отказаться от использования выражения «дистресс-синдром плода» в дальнейшем, поскольку оно по сути представляет собой «большую корзину», содержащую различные нозологические единицы.

*Предоставленный вниманию читателей материал – перевод выступления, доложенного на 24-м ежегодном симпозиуме Американского общества акушеров и гинекологов, проходившем в октябре 2005 г. в Виктории, Британская Колумбия, Канада. Доклад был опубликован в American Journal of Obstetrics&Gynecology в апреле 2006 г.

Литература
1. Fishman A.P., Richards D.W., editors. Circulation of the blood: man and ideas. New York: Oxford University Press; 1964.
2. Bristow J., Rudolph A.M., Itskovitz J. A preparation for studying liver blood flow, oxygen consumption, and metabolism in the fetal lamb in utero. J Dev Physiol 1981; 3: 255-66.
3. Barcroft J. Researches on prenatal life. Vol 1. Oxford: Blackwell Scientific Publications LTD; 1946.
4. Battaglia F.C., Meschia G. An introduction to fetal physiology. Orlando (FL): Academic Press; 1986.
5. Barbera A., Galan H.L., Ferrazzi E. et al. Relationship of umbilical vein blood flow to growth parameters in the human fetus. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 174-9.
6. Kiserud T., Rasmussen S., Skulstad S. Blood flow and the degree of shunting through the ductus venosus in the human fetus. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 147-53.
7. Boito S.M., Struijk P.C., Ursem N.T., Fedele L., Wladimiroff J.W. Fetal brain/liver volume ratio and umbilical volume flow parame-ters relative to normal and abnormal human development. Ultra- sound Obstet Gynecol 2003; 21: 256-61.
8. Boito S.M., Struijk P.C., Ursem N.T., Stijnen T., Wladimiroff J.W. Assessment of fetal liver volume and umbilical venous volume flow in pregnancies complicated by insulin-dependent diabetes mellitus. BJOG 2003; 110: 1007-13.
9. Bellotti M., Pennati G., De Gasperi C., Bozzo M., Battaglia F.C., Ferrazzi E. Simultaneous measurements of umbilical venous, fetal hepatic, and ductus venosus blood flow in growth-restricted human fetuses. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1347-58.
10. Karsdorp V.H.M., van Vugt J.M.G., van Geijn H.P., Kostense P.J. et al. Clinical significance of absent or reversed end 
diastolic velocity waveforms in umbilical artery. Lancet 1994; 344: 1664-8.
11. Pijnenborg R., Dixon G., Robertson W.B., Brosens I. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy. Placenta 1983; 4: 397-414.
12. Aardema M.W., Oosterhof H., Timmer A., van Rooy I., Aarnoudse J.G. Uterine artery Doppler flow and uteroplacental vascular pathology in normal pregnancies and pregnancies complicated by pre-eclampsia and small for gestational age fetuses. Placenta 2001; 22: 405-11.
13. Galan H.L., Anthony R.V., Rigano S. et al. Fetal hypertension and abnormal Doppler velocimetry in an ovine model of intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 272-9.
14. Barker D.J. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995; 311: 171-4.
15. Hack M., Flannery D.J., Schluchter M., Cartar L., Borawski E., Kline N. Outcomes in young adulthood for very low birthweight infants. N Engl J Med 2002; 346: 149-57.
16. Casanello P., Torres A., Sanhueza F. et al. Equilibrative nucleoside transporter 1 expression is downregulated by hypoxia in human umbilical vein endothelium. Circ Res 2005; 97: 16-24.
17. Bolego C., Buccellati C., Radaelli T. et al. eNOS, COX-2, and prostacychn production are impaired in endothelial cells from diabetics. Biochem Biophys Res Commun 2006; 339: 188-90 [Epub 2005 Nov 10].
18. Pardi G., Tucci E., Uderzo A., Zanini D. Fetal electrocardiogram changes in relation to fetal heart rate patterns during labor. Am J Obstet Gynecol 1974; 118: 243-50.
19. Heinonen S., Taipale P., Saarikoski S. Weights of placentae from small-for-gestational age infants revisited. Placenta 2001; 22: 399-404.
20. Kaufmann P., Scheffen I. Placental development. In: Polin R.A., Fox W.W., editors. Fetal and neonatal physiology. Philadelphia: WB Saunders; 1998. p. 59.
21. Mahendran D., Byrne S., Donnai P. et al. Na+ transport, H+ concentration gradient dissipation, and system A amino acid transporter activity in purified microvillous plasma membrane isolated from first-trimester human placenta: comparison with the term microvillous membrane. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 1534-40.
22. Sibley C.P., Birdsey T.J., Brownbill P., Clarson L.H. et al. Mechanisms of maternofetal exchange across the human placenta. Biochem Soc Trans 1998; 26: 86-90.
23. Lao T.T., Lee C.P., Wong W.M. Placental weight to birthweight ratio is increased in mild gestational glucose intolerance. Placenta 1997; 18: 227-30.
24. Taricco E., Radaelli T., Nobile De Santis M.S., Cetin I. Foetal and placental weights in relation to maternal characteristics in gesta-tional diabetes. Placenta 2003; 24: 343-7.
25. Hafner E., Philipp T., Schuchter K., Dillinger-Paller B., Philipp K., Bauer P. Second trimester measurement of placental volume by 3D ultrasound to predict SGA-infants. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 182: 443-8.
26. Kinare A.S., Natekar A.S., Chinchwadkar M.C., Yajnik C.S. et al. Low midpregnancy placental volume in rural Indian women: a cause for low birth weight. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 443-8.
27. Pardi G., Cetin I., Marconi A.M. et al. The venous drainage of the human uterus: respiratory gas studies in normal and fetal growth retarded pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 699-706.
28. Pardi G., Cetin I., Marconi A.M., Lanfranchi A. et al. Diagnostic value of blood sampling in fetuses with growth retardation. N Engl J Med 1993; 328: 692-6.
29. Cetin I., Alvino G., Radaelli T., Pardi G. Fetal nutrition: a review. Acta Paediatr 2005; 94: 7-13.
30. Marconi A.M., Cetin I., Buscaglia M., Pardi G. Mid-gestation cord sampling: what have we learned. Placenta 1992; 13: 115-22.
31. Illsley N.P. Glucose transporters in the human placenta. Placenta 2000; 21: 14-22.
32. Marconi A.M., Paolini C., Buscaglia M., Zerbe G., Battaglia F.C., Pardi G. The impact of gestational age and of fetal growth upon the maternal-fetal glucose concentration difference. Obstet Gynecol 1996; 7: 937-42.
33. Sparks J.W., Hay W.W. Jr., Meschia G., Battaglia F.C. Partition of maternal nutrients to the placenta and fetus in the sheep. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1983; 14: 331-40.
34. Marconi A.M., Cetin I., Davoli E., Baggiani A.M. et al. An evaluation of fetal glucogenesis in intrauterine growth retarded pregnancies by a comparison of steady state fetal and maternal enrichments of plasma glucose at cordocentesis. Metabolism 1993; 42: 860-4.
35. Radaelli T., Taricco E., Rossi G., Antonazzo P. et al. Oxygenation, acid-base balance and glucose levels in fetuses from gestational diabetic pregnancies. J Soc Gynecol Invest 2005; 425: 12.
36. Haggarty P. Placental regulation of fatty acid delivery and its effect on fetal growth: a review. Placenta 2002; 23: S28-38.
37. Hendrickse W., Stammers J.P., Hull D. The transfer of free fatty acids across the human placenta. BJOG 1985; 92: 945-52.
38. Campbell F.M., Bush P.G., Veerkamp J.H., Dutta Roy A.K. Detection and cellular localization of plasma membrane-associated and cytoplasmic fatty acid-binding proteins in human placenta. Placenta 1998; 19: 409-15.
39. Herrera E. Implications of dietary fatty acids during pregnancy on placental, fetal and postnatal development: a review. Placenta 2002; 23: S9-19.
40. Bonet B., Brunzell J.D., Gown A.M., Knopp R.H. Metabolism of very low density lipoprotein triglyceride by human placental cells: the role of lipoprotein lipase. Metabolism 1992; 41: 596-603.
41. Tabano S., Alvino G., Antonazzo P., Grati F., Miozzo M., Cetin I. Placental LPL gene expression is increased in severe intrauterine growth restricted pregnancies. Pediatr Res 2006; 59: 250-3.
42. Magnusson A.L., Waterman M., Wennergren T., Jansson T., Powell T. Triglyceride hydrolase activities and expression of fatty acid binding proteins in the human placenta in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4607-14.
43. Cetin I., Giovannini N., Alvino G., Agostoni C. et al. Intrauterine growth restriction is associated with changes in polyunsaturated fatty acid fetal-maternal relationships. Pediatr Res 2002; 52: 750-5.
44. Wadsack C., Tabano S., Alvino G., Cozzi V., Desoye G., Cetin I. Severe intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with impaired lipoprotein receptor expression levels in human placenta. J Soc Gynecol Invest 2005; 85: 12.
45. Cetin I. Amino acid interconversions in the fetal-placental unit: the animal model and human studies in vivo. Pediatr Res 2001; 49: 1-7.
46. Jansson T. Amino acid transporters in the human placenta. Pediatr Res 2001; 49: 141-7.
47. Sibley C.P., Turner M.A., Cetin I., Ayuk P. et al. Placental phenotypes of intrauterine growth. Pediatr Res 2005; 58: 827-32.
48. Cetin I., Nobile De Santis M.S., Taricco E., Radaelh T. et al. Maternal and fetal amino acid concentrations in normal pregnancies and in pregnancies with gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 610-7.
49. Jansson T., Ekstrand Y., Bjorn C., Wennergren M., Powell T.L. Alterations in the activity of placental amino acid transporters in pregnancies complicated by diabetes. Diabetes 2002; 51: 2214-9.
50. Cetin I., Marconi A.M., Bozzetti P., Piceni Sereni L. et al. Umbilical amino acid concentrations in appropriate and small for gestational age infants: a biochemical difference present in utero. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: 120-6.
51. Cetin I., Corbetta C., Piceni Sereni L., Marconi A.M. et al. Umbilical amino acid concentrations in normal and growth retarded fetuses sampled in utero by cordocentesis. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 253-61.
52. Cetin I., Ronzom S., Marconi A.M., Perugino G. et al. Maternal concentrations and fetal-maternal concentration differences of plasma amino acids in normal and intrauterine growth retarded (IUGR) pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1575-83.
53. Marconi A.M., Paolini C.L., Stramare L., Cetin I., Fennessey P.V., Pardi G. The steady state maternal-fetal leucine enrichments in normal and fetal growth restricted pregnancies. Pediatr Res 1999; 46: 114-9.
54. Dawes J., Mott J.C., Widdicombe J.G. The foetal circulation in the lamb. J Physiol 1954; 126: 563-87.
55. Ferrazzi E., Bozzo M., Rigano S., Bellotti M. et al. Temporal sequence of abnormal Doppler changes in the peripheral and central circulatory systems of the severely growth-restricted fetus. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 140-6.
56. Cross K.W. La Chaleur Animale and the infant brain. J Physiol 1979; 294: 1-21.
57. Roelfsema N.M., Hop W.C., Boito S.M., Wladimiroff J.W. Threedimensional sonographic measurement of normal fetal brain volume during the second half of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 275-80.
58. Righini A., Bianchini E., Parazzini C., Gementi P. et al. Apparent diffusion coefficient determination in normal fetal brain: 
a prenatal MR imaging study. Am J Neuroradiol 2003; 24: 799-804.
59. Childs A.M., Ramenghi L.A., Evans D.J., Ridgeway J. et al. 
MR features of developing periventricular white matter in preterm infants: evidence of glial cell migration. Am J Neuroradiol 1998; 19: 971-6.
60. Adamsbaum C., Gelott A., Andre C., Baron J.M. Atlas d'IRM du cerveau fetal. Chap 4. Paris: Masson; 2001. p. 48.
61. Baldoli C., Righin A., Parazzini C., Scotti G., Triulzi F. Demonstration of acute ischemic lesions in the fetal brain by diffusion 
magnetic resonance imaging. Ann Neurol 2002; 52: 243-6.
62. Pardi G., Benzi G., Colombo F. Fetal heart rate variability 
during labour. Contr Gynec Obstet 1977; 3: 22-30.
63. Bellotti M., Pennati G., De Gasperi C., Battaglia F.C., Ferrazzi E. Role of ductus venosus in the distribution of umbilical blood flow in human fetuses during the second half of pregnancy. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: H1256-63.