Роль прогестерону у відновленні мікроциркуляції фетоплацентарного комплексу

У рамках VI Міжнародного конгресу «Репродуктивне здоров’я: мультидисциплінарний підхід у безперервному професійному розвитку лікаря» Всеукраїнської асоціації безперервної професійної освіти лікарів і фармацевтів, що відбувся 1-3 червня в Києві, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук Ольга Володимирівна Горбунова представила доповідь «Прогестерон у відновленні мікроциркуляції фето­плацентарного комплексу». Спікер детально висвітлила функції та вплив прогестерону на організм вагітної жінки, особливо на мікроциркуляцію фетоплацентарного комплексу. Були розглянуті стани, що виникають внаслідок порушення мікроциркуляції в ендометрії, а також їх вплив на перебіг вагітності. У висновку зазначено, що Прогинорм Геста є одним із найефективніших засобів профілактики невиношування вагітності, як на ранніх термінах, так і передчасних пологів.

Ключові слова: вагітність, фетоплацентарний комплекс, лейоміома матки, невиношування вагітності, передчасні пологи, прогестерон, Прогинорм Геста.

Прогестерон – це ендогенний стероїд і прогестагенний статевий гормон, який впливає на менструальний цикл, вагітність та ембріональний розвиток людини. Під час менструального циклу яєчники жінок виділяють приблизно 25 мг прогестерону на день, тоді як надниркові залози виробляють його у кількості приблизно 1 мг. До групи ендогенних стероїдів також належать естрогени, андрогени, гестагени, мінералокортикоїди, глюкокортикоїди, а їхнім попередником є холестерол, або холестерин.

Серед біологічних функцій прогестерону в першу чергу виділяють гормональну взаємодію. Він має низку фізіологічних ефектів, які посилюються у присутності естрогенів. Підвищені рівні прогестерону сильно знижують активність альдостерону, який утримує натрій, що призводить до натрійурезу та зменшення об’єму міжклітинної рідини. Прогестерон бере участь у репродукції людини. Він модулює активність потенціал-­керованих кальцієвих каналів. Оскільки яйцеклітини виділяють прогестерон, сперматозоїди можуть використовувати його як «маяк», щоб проникати у яйцеклітину. Тобто прогестерон, який виробляється у яйцеклітинах, сприяє хемотаксису сперматозоїдів.

Прогестерон є «гормоном вагітності»: він задіяний у трансформуванні ендометрія у секреторну стадію для підготовки матки до імплантації. Водночас прогестерон впливає на епітелій піхви та якість слизу шийки матки, роблячи її густою й непроникною для сперматозоїдів. Прогестерон має антимітогенну дію в епітеліальних клітинах ендометрія та зменшує тропні ефекти естрогенів. Таким чином, прогестерон контролює надмірну активність проліферативних процесів. Також під час імплантації та вагітності прогестерон зменшує імунну відповідь матері на організм ембріону. Він знижує скорочувальну здатність гладкої мускулатури матки, що запобігає передчасним пологам. Стрімке зниження рівня прогестерону є одним із можливих етапів, що полегшують початок пологів. Прогестерон пригнічує лактацію під час вагітності, а зниження його концентрації після пологів є одним із сигналів до початку процесу вироблення молока. Окрім вищезазначеного, плацентарний прогестерон метаболізується плодом у стероїди надниркових залоз. Прогестерон також зменшує сексуальний потяг, особливо під час вагітності.

У 80-х роках минулого століття було відкрито роль оксиду азоту (NO) як сигнальної молекули у живих організмах. У 1998 році Р. Ферчготт, Л. Ігнарро і Ф. Мурад отримали Нобелівську премію з фізіо­логії та медицини за з’ясування його функцій у серцево-­судинній системі. Монооксид азоту є паракринним фактором завдяки своїй здатності швидко дифундувати через мембрани клітин, проте через високу реакційність відстань такої дифузії обмежена 1 мм, а час півжиття молекули NO становить 5-10 секунд. Незважаючи на це роль NO у жіночому організмі важко переоцінити: в останні роки з’явилися переконливі дані, які свідчать про його участь у регуляції багатьох фізіологічних функцій, включаючи розслаблення гладкої мускулатури матки та пролонгацію вагітності.

Раніше було доведено, що рівень NO у сироватці крові вагітних жінок є універсальним прогностичним маркером розвитку гестації. Призначення транс­дермальних форм донаторів NO жінкам із невиношуванням вагітності є ефективним ліку­вальним засобом у цієї когорти вагітних пацієнток. Добре відомі препарати, які впливають на сигналювання вироблення NO, включаючи нітро­гліцерин для боротьби зі стенокардією, силденафіл (Віагра) для лікування еректильної дисфункції та гестагени.

Механізм впливу прогестерону на мікроциркуляцію

По-перше, прогестерон зменшує запалення, яке виникає після травми та крововиливу. Він блокує кальцієві канали, що запускають вивільнення нейро­медіаторів. Прогестерон запобігає апоптозу нейронів (частий наслідок травм головного мозку) шляхом інгібування ферментів, що беруть участь у процесах апоптозу та відбуваються у мітохондріях.

Дослідження на тваринах демонструють, що лікування прогестероном призводить до зменшення набряку за рахунок підвищення концентрації макрофагів та клітин мікроглії, що спрямовуються в ушкоджену тканину. Зниження вмісту активних форм кисню відбувається завдяки антиоксидантним властивостям прогестерону. Також він сприяє регенерації шляхом збільшення циркуляції ендотеліальних клітин-­попередників, що допомагає новій судинній мережі розростатися навколо руб­цевої тканини та відновлює ушкоджену ділянку.

Стани вагітності, зумовлені ендометріальною або судинною дисфункцією

Загроза переривання вагітності проявляється кровотечею з порожнини матки у терміні до 20 тижнів вагітності за відсутності відкриття шийки матки й супроводжується спазмами у животі, болем у спині [1]. Характерними є переймоподібний періодичний нетривалий біль унизу живота та кров’янисті виділення різної інтенсивності (від незначних до рясних). За даними британських вчених, загроза переривання вагітності має місце у 20% всіх випадків вагітності [2-4]. Частота мимовільного переривання вагітності у терміні від 2-3 до 28 тижнів складає 10-25%, а за статистикою Всесвітньої організації охорони здоров’я – 15%. Діагностичне значення збору анамнезу обмежене, і його дані можуть бути неточними у більш ніж 50% випадків порівняно з результатами ультразвукового дослідження (УЗД) [4]. Саме тому УЗД вважається найбільш інформативним методом обстеження для прогнозування подальшого перебігу вагітності. Під час УЗД насамперед визначається життєздатність плода, що є основним критерієм для вибору подальшої тактики ведення вагітності. У разі загибелі плода подальшою тактикою є евакуація вмісту порожнини матки та відповідна підготовка жінки до наступної вагітності.

Переривання вагітності має три клінічні фази:

1) загроза переривання вагітності;

2) аборт, що розпочався;

3) аборт у ходу (повний або неповний).

Стани, за яких виникає загроза переривання вагітності й аборт, що розпочався, можна лікувати та, ймовірно, пролонгувати вагітність. У ситуації аборту в ходу дотримуються тактики вилучення залишків плодового яйця, ретельного обстеження пацієнтки та підготовки до наступної вагітності.

Загроза переривання вагітності має дві основні ультразвукові ознаки: гіпертонус міометрія та деформацію плодового яйця. Плодове яйце часто має видовжену форму. Слід звертати увагу на життєздатність ембріона. Зважаючи на те, що гіпертонус матки може бути викликаний стресом, реакцією на ультразвуковий датчик, дослідження має бути комплексним, динамічним, із детальним неодноразовим спостереженням конкретної ділянки за певний проміжок часу для уникнення діагностичних помилок.

При аборті, що розпочався, візуалізується ретрохоріальна гематома, яка характеризується розповсюдженістю по відношенню до площі плодового яйця, товщиною, структурою (можлива наявність згустків крові) тощо. Окрім того, ретрохоріальна гематома – це стан, який надзвичайно швидко може призвести до загибелі ембріона або плода, особливо на ранніх термінах вагітності. Насамперед це залежить від площі відшарування плодового яйця. Вважається, що якщо вона становить >50%, то плід не має шансів на виживання. При невеликій площі відшарування можна запропонувати пацієнтці терапію, направлену на збереження вагітності. За підтвердженої прогестеронової недостатності препарати прогестерону можуть допомогти зберегти вагітність.

Сучасні дані підтверджують, що застосування прогестерону сприяє поліпшенню кровообігу та мікроциркуляції у плаценті, що забезпечується завдяки:

• зменшенню концентрації активних форм кисню;
• нормалізації рівня оксиду азоту (NO).

Останній відіграє важливу роль у багатьох біологічних процесах, включно зі збереженням вагітності. Він є сигнальною молекулою, яка виконує регуляторні функції в організмі. У контексті вагітності NO відіграє важливу роль у розширенні судин матки та плаценти, контролює тонус маткових м’язів, бере участь у регуляції кровотоку до плаценти, а також підтримує загальний релаксуючий ефект на маткові м’язи. Результати останніх досліджень демонструють, що прогестерон може впливати на рівень NO в організмі, регулюючи активність ферментів, а саме нітрогеназу оксиду азоту (NOS), яка відповідає за синтез NO. Прогестерон сприяє підвищенню активності NOS і, таким чином, може збільшувати рівень NO. Отже, застосування прогестерону в ранні терміни вагітності запобігає порушенню плацентарного кровообігу та зменшує ризики передчасних пологів. Прогестеронова недостатність переважає серед інших ендокринних факторів невиношування вагітності.

При лейоміомі матки також часто порушується мікроцир­куляція фетоплацентарного комплексу. Лейоміома діагностується у 25% жінок репродуктивного віку. Міома матки являє собою гормончутливе новоутворення, розвиток якого стимулюється естрогенами. Вона вкрай рідко зустрічається у препубертатному періоді, але зазвичай швидко збільшується у розмірах під час вагітності та зменшується в менопаузі [5, 6]. За класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології (FIGO, 2011), за розташуванням вузлів розрізняють підкласи лейоміоми матки від 0 до 7 [7]. Поєднання міоми матки та вагітності виявляється у 0,5-4% жінок. Міомектомія під час вагітності виконується в кожної 100-ї пацієнтки [9].

Дані національної статистики свідчать про те, що впродовж 11 років, із 2009 по 2019 рік, частка жінок, які народжують у віці 35 років і старше, зросла вдвічі й на сьогодні сягає >13% (рисунок).

Рис. Дані національної статистики щодо структури пологів залежно від віку породіль в Україні в динаміці 2009-2019 рр. [8]

У вагітних жінок із лейоміомою матки втричі збільшується частота патологічного перебігу вагітності та пологів, у той же час частота передчасних пологів підвищується у 3,1 раза, а абдомінального розродження – у 7 разів [10]. Кесарів розтин у цієї категорії вагітних пацієнток супроводжується розширенням обсягу операції у 68,7% випадків, у тому числі видаленням матки – у 27% [11].

Вплив лейоміоми матки на вагітність може спричиняти низку ускладнень [12, 13], зокрема:

• мимовільне переривання вагітності – 35%;
• кровотечі на ранніх термінах вагітності – 25%;
• анемія під час вагітності – 45%;
• передлежання плаценти – 15-25%;
• затримка внутрішньоутробного розвитку плода – 1,4-6,6%;
• передчасний розрив плодових оболонок – 45%;
• неправильне положення плода – 15%;
• передчасні пологи – 15-55%;
• передчасне відшарування плаценти – 15%;
• антенатальна загибель плода – 5-10%;
• аномалії пологової діяльності – 35%;
• післяпологова кровотеча – 25%;
• субінволюція матки – 15-35%.

У свою чергу, вагітність впливає на перебіг лейоміоми матки внаслідок порушення мікро- та макроциркуляції вузлів, призводячи до виникнення больового синдрому. Також розвиваються дегенеративні зміни тканин вузла, що викликає його інфаркт у 25% випадків [12, 13].

Давайте розглянемо деякі типові клінічні ситуації. При вагітності раннього терміну та субсерозній лейоміомі матки на широкій основі прогноз сприятливий, як для виношування вагітності, так і для фізіологічних пологів. Трансмуральна лейоміома матки викликає деформацію плодового яйця. Така лейоміома локалізується в усіх шарах матки і має великі розміри, тому прогноз буде менш сприятливим, вагітність матиме перебіг із загрозою переривання, а пологи будуть оперативними з подальшою консервативною міомектомією. Однак краще виносити таку вагітність, оскільки рубець на матці після консервативної міомектомії може стати ще більшою проблемою для подальшого запліднення, виношування та народження дитини природним шляхом. У таких випадках не слід пропонувати жінці переривання вагітності з метою лікування лейоміоми. За наявності невеликих інтрамурально-субсерозних лейо­­міом можна говорити про сприятливий прогноз перебігу вагітності та можливість фізіологічних пологів. Розташування вузла у перешийковому відділі матки може стати перешкодою для розродження природним шляхом, особливо якщо вузол почне рости під час вагітності, що є доволі частим явищем. У такому випадку жінка може обрати можливість перервати вагітність, виконати консервативну міомектомію й у подальшому народжувати без ризику оперативного розродження.

Прогинорм Геста — найефективніший засібдля профілактики патологічних станівна ранніх термінах вагітності

Вагінальний мікронізований прогестерон включено до нових рекомендацій Європейської асоціації репродукції людини та ембріології (ESHRE), Національного інституту здоров’я і якості медич­ної допомоги (NICE) та Королівського коледжу акушерів-­гінекологів Великобританії (2019). Він призначений для підтримки лютеїнової фази у жінок після міомектомії. Рекомендовано застосовувати масляні капсули вагінального мікронізованого прогестерону, який представлений в Україні препаратом Прогинорм Геста. У жінок після міом­ектомії вагінальний шлях уведення прогестерону забезпечує більш високі концентрації діючої речовини в міометрії, що знижує амплітуду м’язових скорочень і сприяє вазодилатації судин мікроцир­куляторного прекапілярного русла, що в цілому прискорює відновлення репродуктивної функції жіночого організму.

Прогинорм Геста представлений у двох дозуваннях –100 та 200 мг, застосовується вагінально. Під час формування секреторної фази у прегравідарному періоді, коли створюються умови для «вікна імплантації», рекомендовано дотримуватися наступної схеми терапії впродовж 3 місяців після оперативного втручання:

• із 7-го по 11-й день менструального циклу – 100 мг/добу вагінально;
• із 12-го по 18-й день менструального циклу – 2 рази по 100 мг (200 мг/добу) вагінально;
• із 18-го по 25-й день менструального циклу – 2 рази по 200 мг (400 мг/добу) вагінально.

У період із 2019 по 2021 рік в Україні було проведено п’ять клінічних мультицентрових рандомізованих когортних досліджень ефективності Прогинорму Геста (n=995) у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності препаратом прогестерону виробництва іншої компанії. Отримані результати показали переваги Прогинорму Геста у зменшенні ризику розвитку плацентарної недостатності та більш кращий комплаєнс терапії. Згідно з отриманими даними, призначення Прогинорму Геста сприяло зменшенню на 21,6% ризику розвитку плацентарної недостатності, а комплаєнс пацієнток до лікування препаратом Прогинорм Геста перевищував такий порівняно з іншим препаратом прогестерону на 18%.

У своєму складі Прогинорм Геста містить арахісову олію, яка на 30% більш в’язка, ніж соняшникова, тому препарат здатний довше затримуватись у піхві [14]. З економічної точки зору, лікування Прогинормом Геста є вдвічі дешевшим порівняно з аналогами [15].

З метою профілактики передчасних пологів або звичного невиношування рекомендовано вагінальне введення 200 мг Прогинорму Геста 2-3 рази на добу (400-600 мг/добу) у термінах до 16 тижнів вагітності, далі – за стандартною схемою; для профілактики у жінок із наявністю в анамнезі прооперованої матки, істміко-­цервікальної недостатності – по 200 мг 2-3 рази на добу (400-600 мг/добу) до 16 тижнів, далі – по 200 мг 1 раз на добу з 18-го до 36-го тижня; для профілактики плацентарної недостатності – по 200 мг 2 рази на добу (400 мг/добу) з 18-го до 36-го тижня вагітності.

Таким чином, прогестерон є одним із ключових стероїдних гормонів, задіяних у складній регуляції репродуктивної системи жінки, що значною мірою впливає на роботу багатьох органів, а саме матки, яєчників, молочних залоз і навіть мозку. Прогестерон виробляється жовтим тілом яєчників і плацентою у високих концентраціях для підтримки успішної вагітності. Одним із основних механізмів дії цього гормона, пов’язаного зі збереженням вагітності, є пригнічення скорочень міометрія. Падіння рівня прогестерону на ранніх термінах вагітності часто призводить до мимовільного її переривання. Саме прогестерон ­відіграє ключову роль у підтриманні вагітності на ранніх термінах, а його дефіцит може спричиняти невиношування вагітності. Тому препарати прогестерону рекомендовані жінкам із високим ризиком невиношування вагітності, починаючи з етапу прегравідарної підготовки та впродовж усієї вагітності.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Єлизавета Лисицька