Эпигенетическая эпидемиология ассоциированных с возрастом заболеваний
страницы: 69-75
.jpg)
До недавнего времени предполагалось, что риск возникновения тех или иных возрастзависимых заболеваний обусловлен генетической предрасположенностью и средовыми факторами, являющимися триггерами патологических процессов (включая доступность пищевых ресурсов, инфекции, физическую активность, социальное поведение и др.). Доминировало мнение, что на генетическом уровне предрасположенность к заболеваниям зависит от изменений линейной структуры ДНК в результате мутаций (делеций, тандемных дупликаций, амплификаций генов и т.д.), приводящих к искажению регулирования экспрессии генов. Генетическая эпидемиология и сейчас является ключевым компонентом эпидемиологической парадигмы (Burke, Press, 2006). Известно, что развитие многих заболеваний, например муковисцидоза (цистического фиброза), практически полностью зависит от единичной генетической мутации (Strausbaugh, Davis, 2007).
В то же время риск возникновения многих заболеваний не может быть сведен только к определенным генетическим детерминантам. В некоторых случаях воздействие тех или иных средовых факторов приводит к повышению темпа мутирования, генетических повреждений и, как следствие, к возникновению определенных заболеваний (Meng et al., 2005). Средовые факторы могут также воздействовать на генетическую экспрессию, не влияя на последовательность нуклеотидных оснований, входящих в состав ДНК, т.е. индуцируя определенные эпигенетические изменения. К эпигенетическим модификациям относят митотически (иногда и мейотически) наследуемые изменения, не влияющие на последовательность нуклеотидов в составе ДНК. В отличие от первичной структуры ДНК организма, которая окончательно фиксируется в процессе оплодотворения и в дальнейшем может изменяться только за счет мутаций, эпигенетические метки достаточно динамичны, крайне чувствительны к различным средовым влияниям и могут изменяться на протяжении всей жизни (Fraga, Esteller, 2007). Индуцированные средовыми воздействиями эпигенетические изменения ДНК могут быть адаптивными, обусловливающими лучшее функционирование организма в изменяющемся окружении (Gravina, Vijg, 2010), однако могут также являться причиной различных заболеваний (Godfrey et al., 2007).
Эпигенетику можно определить как процесс взаимодействия генотипа организма со средой при формировании фенотипа. Она изучает механизмы, при помощи которых на основе генетической информации, заключенной в одной клетке (зиготе), за счет различной экспрессии генов в разных типах клеток может осуществляться развитие многоклеточного организма, состоящего из дифференцированных клеток (Akhtar, Cavalli, 2005). Следует отметить, что многие исследователи до сих пор относятся к эпигенетике скептически, поскольку в ее рамках допускается вероятность негеномного наследования в качестве адаптивного ответа на средовые изменения, что противоречит доминирующей в настоящее время геноцентрической парадигме (Jaenisch, Bird, 2003; Godfrey et al., 2007).
Механизмы эпигенетического регулирования. Изучение эпигенетических механизмов – достаточно активно развивающаяся в последние годы область научных исследований. Основными механизмами эпигенетического контроля считаются метилирование ДНК, ремоделирование хроматина, регуляция на уровне РНК (в частности РНК-интерференция), прионизация белков и инактивация X-хромосом (Morris, 2005; Esteller, 2005).
В настоящее время из эпигенетических механизмов наиболее хорошо изучен процесс метилирования цитозиновых оснований ДНК (Holliday, 1989, 1991; Ванюшин, 2006). Интенсивные исследования роли метилирования в регуляции генетической экспрессии, в т.ч. при старении, были начаты еще в 70-е годы прошлого века, когда появились «пионерские» работы Б.Ф. Ванюшина (1974), Г.Д. Бердышева и соавт. (1977). Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца (Bird, 2007; Chandler, 2007). Метилирование ДНК в основном присуще эукариотам. У человека метилировано около 1% геномной ДНК. За этот процесс отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b соответственно). Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b – это de novo метилтрансферазы, которые осуществляют формирование паттерна метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а DNMT1 – на более поздних этапах жизни организма. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена. Метилирование приводит к подавлению активности гена, а деметилирование – к его активации. Установлено, что даже незначительные изменения в уровне метилирования ДНК могут существенно влиять на уровень генетической экспрессии (Boyes, Bird, 1992; Hsieh, 2007). Как отмечал Р. Холлидей (1989), метильная группа выполняет роль «предохранителя». Чем меньше метильных групп, тем более клетка дифференцирована. Чем выше степень метилирования ДНК, тем ниже степень дифференцировки, тем клетка моложе (Holliday, 1989). Классическим примером деметилирования, широко упоминаемым в литературе, является онтогенез некоторых видов лососевых рыб. Практически мгновенное старение рыб этого вида непосредственно после нереста сопровождается массивным деметилированием ДНК.
Другим достаточно хорошо изученным эпигенетическим механизмом является модификация гистонов, например посттрансляционные модификации N-концевых хвостиков гистонов путем их ацетилирования. Сниженная аффинитивность (сродство) ацетилированных гистонов с ДНК приводит к разрыхлению структуры хроматина и соответственно к увеличению траскрипционной активности генов. Напротив, деацетилирование гистонов ассоциировано со снижением транскрипционной активности и гетерохроматизацией. Модификация гистонов и метилирование ДНК совместно определяют особенности упаковки хроматина, от которой в свою очередь зависит то, какие гены или наборы генов транскрибируются. Однако до сих пор не выяснено, влияют ли средовые факторы на «гистоновый код» и на метилирование ДНК сходным образом.
В последнее время большое внимание специалистов привлечено к изучению роли малых интерферирующих РНК (siRNA) в процессах регуляции генетической активности (Verdel et al., 2004; Matzke, Birchler, 2005). Интерферирующие РНК могут изменять стабильность и трансляцию мРНК путем моделирования функций полисом и структуры хроматина.
Эпигенетика и развитие. Метилирование является очень динамичным процессом, особенно на этапе раннего эмбриогенеза. Процессы, связанные с метилированием, определяют инактивацию Х-хромосом, геномный импринтинг и клеточную дифференцировку. Механизмы глобального эпигенетического перепрограммирования генома клетки в процессе клеточного цикла хорошо изучены в экспериментальных исследованиях, осуществленных на клеточных культурах (Kangaspeska et al., 2008; Metivier et al., 2008). В ходе индивидуального развития млекопитающих первоначально метилированные геномы сперматозоидов и яйцеклеток уже к началу восьмиклеточной стадии бластоцисты подвергаются глобальному деметилированию. На стадии имплантации эмбриона паттерны метилирования восстанавливаюся de novo. На протяжении жизни взрослого организма паттерны метилирования специфичны для каждого типа клеток и тканей. Однако доказано, что изменения в метилировании ДНК могут происходить даже в полностью дифференцированных постмитотических клетках. Например, в нейронах были выявлены модификации метилирования ДНК, связанные с напряженной мозговой деятельностью (обучением, запоминанием и т.д.) (Martinowich et al., 2003). Искажение этих паттернов во взрослой жизни связано со старением и развитием заболеваний (Monk et al., 1987; Kafri et al., 1992; Issa, 2000).
Эпигенетика и старение. В последние годы накоплено большое количество доказательств того, что эпигенетические процессы играют важную роль на поздних этапах жизни. В частности, при старении происходят широкомасштабные изменения паттернов метилирования (Gravina, Vijg, 2009). Предполагается, что эти процессы находятся под генетическим контролем. Обычно наибольшее количество метилированных цитозиновых оснований наблюдается в ДНК, выделенных из эмбрионов или новорожденных животных, и это количество постепенно уменьшается с возрастом (Richardson, B. 2003). Ассоциированное с возрастом снижение уровня метилирования ДНК обнаружено в культивированных лимфоцитах мышей, хомяков и людей (Wilson et al., 1987). Оно носит систематический характер, но может быть ткане- и геноспецифичным (Richardson, 2003). Например, Тра и соавт. (2002) при сопоставлении более чем 2000 локусов в Т-лимфоцитах, выделенных из периферической крови новорожденных, а также людей среднего и старшего возраста, выявили, что 23 из этих локусов с возрастом подвергаются гиперметилированию и 6 – гипометилированию; причем сходные изменения характера метилирования выявлены и в других тканях: поджелудочной железе, легких и пищеводе. Процесс возрастного деметилирования может быть ускорен при определенных патологических условиях, в частности при различных возрастзависимых патологиях человека, таких как рак и заболевания иммунной системы (Liu et al., 2003; Schumacher, 2010). Выраженные эпигенетические искажения выявлены у больных прогерией Хатчинсона – Гилфорда (Scaffidi, Misteli, 2005).
Предполагается, что деметилирование с возрастом приводит к хромосомным перестройкам за счет активации мобильных генетических элементов (МГЭ), которые обычно подавляются при помощи метилирования ДНК (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Систематическое снижение с возрастом уровня метилирования может по меньшей мере отчасти быть причиной возникновения многих комплексных заболеваний, которые нельзя объяснить, опираясь лишь на классические постулаты генетики (Wang et al., 2008). Еще одним процессом, происходящим в онтогенезе параллельно с деметилированием и влияющим на процессы эпигенетического регулирования, является конденсация хроматина (гетерохроматинизация), с возрастом приводящая к снижению генетической активности (Лежава, 1980, 2001). В ряде работ возрастзависимые эпигенетические изменения были продемонстрированы также в половых клетках. Направление этих изменений, по всей видимости, является генспецифичным (Flanagan et al., 2006).
Гипотеза эпигенетического дрейфа. Эпигеном является высокодинамичной и в то же время жестко контролируемой структурой. Потеря контроля над эпигеномом с возрастом может быть одной из главных причин возникновения старения и возрастзависимых заболеваний. Недавно Акселем Шумахером была выдвинута новая эволюционная эпигенетическая гипотеза старения (гипотеза эпигенетического дрейфа), предлагающая теоретический базис для обоснования многих возрастных феноменов, которые не могут быть объяснены при помощи классических представлений о природе старения (Schumacher, 2010). В соответствии с этой гипотезой предполагается, что старение – это следствие прогрессивного накопления эпигенетических повреждений из-за ограниченной мощности репарационной системы. Возрастзависимый эпигенетический дрейф является естественным феноменом, проявляющимся у всех здоровых индивидов. Однако с возрастом он может становиться неблагоприятным для жизнедеятельности, приводя к развитию комплексных заболеваний. Эпигенетический дрейф был выявлен в тканях здоровых людей, однако в тканях, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера, он оказался существенно более выраженным (Fraga et al., 2005; Wang et al., 2008).
А. Шумахер высказал предположение, что в то время как темп накопления генетических мутаций повышается с возрастом линейно, уровень накопления эпимутаций после того, как достигнут определенный порог клеточной эпигенетической дерегуляции, повышается экспоненциально. Достигая порога, эти изменения вследствие «резонансного эффекта» могут нарушать генетический и эпигенетический гомеостаз, приводя таким образом к значительно более быстрому эпигенетическому дрейфу. Его темп может не только определяться единичными изменениями в геноме, но также и зависеть от общегеномных системных механизмов.
Допускается, что те или иные средовые влияния могут привести к возникновению длительно сохраняющихся «эпигенетических отпечатков», особенно в постмитотических клетках (нейронах и т.д.). Эти отпечатки могут оказывать негативное влияние на организм даже по прошествии многих лет после воздействия. Например, выявлено, что влияние металлов-ксенобиотиков, в частности свинца, на крыс в период их развития приводит к отсроченной сверхэкспрессии гена APP, который играет критическую роль в развитии болезни Альцгеймера. Этот эффект проявляется даже через 20 мес после воздействия (Zawia, Basha, 2005).
Для лучшего понимания процессов, связанных с эпигенетическим дрейфом, А. Шумахер предлагает не только осуществлять исследования возрастзависимых заболеваний, но также изучать эпигенетические паттерны у долгожителей. Если средовые изменения играют ключевую роль в эпигенетическом дрейфе, можно предположить, что долгоживущие индивиды являются носителями большего количества негативных возрастных эпимутаций в сравнении с другими членами популяции. Однако определенные комплексные особенности их эпигенотипа могут защищать их от повреждающего эффекта этих эпимутаций (Schumacher, 2010).
Роль эпигенетических факторов в этиологии возрастзависимых заболеваний
Нарушения, происходящие в эпигеноме («эпимутации»), являются причиной развития многих заболеваний (Holliday, 1991). Предполагается, что эпимутации возникают в 100 раз чаще, чем генетические мутации (Goyal et al., 2006). Они могут возникать как случайно, так и специфическим образом, в ответ на определенные изменения среды. Наибольшее количество эпимутаций появляется на ранних этапах развития, сопровождающихся быстрым клеточным ростом и эпигенетическим ремоделированием.
Во многих исследованиях показано, что предрасположенность к ряду возрастзависимых заболеваний связана с условиями раннего онтогенеза. Во множестве работ, осуществленных в разных странах, подтверждены ассоциации между низким весом при рождении и повышенным риском коронарних заболеваний сердца, гипертензии, инсульта, депрессии, сахарного диабета (СД) 2-го типа и остеопороза на поздних этапах жизни (Godfrey et al., 2007; Dolinoy et al., 2007). Авторы данных исследований высказывают мнение, что выявленные ими ассоциации в значительной степени зависят от процессов, происходящих на эпигенетическом уровне.
Отклонения от нормального эпигенетического профиля обнаружены при злокачественных новообразованиях различных локализаций (Feinberg et al., 2006) и, по всей видимости, играют важную роль в этиологии других возрастзависимых хронических заболеваний, включая ожирение, СД 2-го типа, коронарную болезнь сердца (Schumacher, Petronis, 2006), а также астму (Miller, Ho, 2008), аллергию (Steinke et al., 2008), аутизм (Schanen, 2006), маниакально-депрессивные расстройства и шизофрению (Abdolmaleky et al., 2008). Изменения эпигенетического профиля также были обнаружены при некоторых негативных последствиях для здоровья, сопряженных с применением современных репродуктивных технологий (Niemitz, Feinberg, 2004).
Таким образом, предрасположенность к заболеваниям является результатом комплексного взаимодействия между генетическими факторами и эпигенетическими маркерами, фиксирующимися в эпигеноме в ответ на воздействие определенных эндогенных и экзогенных факторов (Jaenisch, Bird, 2003). Хорошо известные существенные эпидемиологические различия в уровне распространенности возрастзависимых заболеваний в разных популяциях являются очевидным доказательством того, что провоцировать развитие этих болезней могут определенные средовые триггеры. В частности «вестернизированный» образ жизни может быть существенным компонентом при развитии возрастных заболеваний мозга. Сходная ситуация наблюдается и в отношении других комплексных болезней, в т.ч. рака (Schumacher, 2010). Исследования, проведенные с участием мигрантов, показали, что распространненость рака повышается вследствие миграции населения, что предполагает важный вклад смены окружающих средовых условий в развитие этого заболевания (Hemminki et al., 2006). Очевидно, для дальнейшего познания того, как среда (пищевые и поведенческие особенности разных популяций и т.д.) влияет на распространенность возрастзависимых заболеваний, необходимы дальнейшие интенсивные кросс-культуральные исследования.
Злокачественные новообразования. Наиболее четко эпигентическая этиология продемострирована для злокачественных новообразований. Повышение уровня метилирования генов-супрессоров опухолевого роста в ракових тканях в сопоставлении с нераковыми иногда достигает 100% (Esteller, 2007). Доказано, что развитие онкопатологии может быть остановлено при изменении метилирования определенных генетических сайтов в раковых клетках (Ehrlich, 2006). Специфические профили метилирования также ассоциированы с факторами, которые позволяют прогнозировать развитие рака (Cho et al., 2007). Особенностью эпигенетических процессов, происходящих в раковых клетках, является то, что наряду с глобальным деметилированием ДНК (которое обычно связывают с хромосомной нестабильностью) в них одновременно происходит гиперметилирование определенных промоторов генов-супрессоров рака (Esteller, 2007). Кроме того, эти изменения в метилировании ДНК ассоциированы с модификацией гистонов. Например, уровень триметилирования лизинов H4-гистона в положении 20 (K20-H4), осуществляющегося в клетках в процессе дифференцировки (Biron et al., 2004) и увеличивающегося как с возрастом (Prokocimer et al., 2006), так и при различных прогериях (Shumaker et al., 2006), в раковых клетках обычно снижен (Fraga, Esteller, 2005). Считается, что снижение уровня триметилирования K20-H4 в раковых клетках может быть следствием снижения уровня экспрессии K20-H4-специфической метилтрансферазы Suv4-20h (Pogribny et al., 2006), гена супрессора RB (Isaac et al., 2006), а также дерегуляции других гистон-модифицирующих энзимов. До настоящего времени еще не известно, изменяется ли уровень экспрессии этих гистон-модифицирующих энзимов с возрастом. Как показано в ряде исследований, примечательно то, что уровень экспрессии двух маркеров модификации гистонов (моноацетилированного K16-H4 и ацетилированного K9-H3), ассоциированных с anti-aginig гистоновой диацетилазой SIRT1, изменяется в процессе канцерогенеза (Pruitt et al, 2006). Искажение регуляции SIRT1 продемонстрировано при карциномах легких, лимфомах и саркомах мягких тканей мышей (Chen et al., 2005), а также при раке легких (Yeung et al., 2004), простаты (Kuzmichev et al., 2005) и лейкемии (Bradbury et al., 2005) у людей. В ряде работ выявлено, что регуляция гистонов, осуществляющаяся при помощи всех перечисленных факторов (SIRT1, K16-H4 и K9-H3) (Vaquero et al., 2004), радикально изменяется при различных типах онкозаболеваний (Fraga, Esteller, 2005). Так, установлено, что снижение ацетилирования K9-H3 ассоциировано с повышением риска развития рака простаты повторно (Seligson et al., 2005). Доказано, что раковые клетки имеют сниженный уровень ацетилирования K16-H4 (Fraga et al., 2005b). Предполагают, что снижение ацетилирования K16-H4 при раке может быть следствием дерегуляции K16-H4-специфичной гистон-ацетилтрансферазы hMOF (Pfister et al., 2008). На сегодняшний день взаимосвязь между повышенной активностью SIRT1 при раке и ее сниженной активностью при старении недостаточно изучена и, по мнению ряда авторов, представляет собой многообещающую область исследований для дальнейшего понимания природы возрастных процессов (Sasaki et al., 2006). При исследовании членов семей с четко установленной семейной предрасположенностью к раку в их половых клетках были идентифицированы эпимутации в генах, отвечающих за репарацию ошибочно спаренных нуклеотидов (мисматч-репарацию, mismatch repair) MLH1 (Suter et al., 2004) и MSH2 (Chan et al., 2006). Независимо от того, отражают ли эти эпимутации истинное трансгенерационное генетическое наследование, они могут индуцировать карциногенез тем же образом, что и генетические мутации в аналогичных локусах. Было показано, что приблизительно половина генов-супрессоров опухолей, которые обусловливают случаи семейного рака, при спорадических формах рака также демонстрируют эпигенетическую репрессию (Jones, Baylin, 2002).
Значимые изменения в уровне метилирования, наблюдаемые между раковыми и нераковыми тканями, не были обнаружены в исследованиях, касающихся других комплексных заболеваний, в частности в тех случаях, когда различия в уровне метилирования определенных сайтов у больных людей по сравнению со здоровыми не превышали 10% (Chan et al., 2004). Поэтому интерпретация функциональных последствий подобных изменений является проблематичной.
Кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) являются ведущей причиной смертности, особенно на постсоветском пространстве. Если в развитых странах они приводят к смерти в 27%, а в развивающихся – в 21% случаев (Lopez et al., 2006), то, по данным Государственного комитета статистики, в Украине КВЗ являются причиной смерти 63% населения (Статистический ежегодник Украины, 2008). При этом менее чем 5% риска развития КВЗ обусловлены генетической составляющей. Таким образом, эпигенетические факторы и факторы образа жизни детерминируют большую часть вариаций (Willett, 2002).
Наиболее очевидна связь между эпигенетическими факторами и КВЗ при гипергомоцистеинемии (нарушение обмена серосодержащих аминокислот, приводящее к повышению концентрации аминокислоты гомоцистеина в крови). Гипергомоцистеинемия является общепризнанным фактором риска КВЗ. Механизмы, определяющие ассоциацию гипергомоцистеинемии с КВЗ, еще не определены. Однако поскольку известно, что повышение концентрации гомоцистеина приводит к нарушению одноуглеродного метаболизма и соответственно метилирования ДНК, предполагается, что основную роль в этой ассоциации играют именно эпигенетические механизмы (Castro et al., 2006). В ряде работ было показано, что изменения метилирования ДНК (как гипо-, так и гиперметилирование), связанные с определенными факторами питания, могут являться первичным звеном атерогенеза (Ying et al., 2000).
СД 2-го типа. Недавний метаанализ публикаций в системе Medline позволил выявить, что эпигенетические факторы чаще всего приводятся в качестве наиболее вероятного механизма СД 2-го типа (Wren, Garner, 2005). В ряде исследований было установлено, что на риск развития СД 2-го типа у людей может влиять характер питания в родительском и даже предродительском поколениях (Pembrey et al., 2006). Доказательства этой взаимосвязи обнаружили в экспериментальных исследованиях, в которых было продемонстрировано, что пренатальное и раннее постнатальное питание может влиять на эндокринные функции поджелудочной железы и экспрессию генов в ее клетках (Waterland, Garza, 2002). Во многих публикациях было показано, что ген COX7A1, вовлеченный в метаболизм глюкозы, демонстрирует увеличение метилирования с возрастом (Ronn et al., 2008). Поскольку риск развития СД 2-го типа повышается с возрастом, авторы представленной работы предполагают, что увеличение метилирования промотора гена COX7A1 с возрастом может быть одной из причин развития СД 2-го типа.
Ожирение. Во многих экспериментальных исследованиях выявлено, что отклонения от нормального эпигенетического профиля могут являться причиной ожирения (Waterland, 2005). Так, клонированные мыши имеют нормальный вес при рождении, но часто на поздних этапах жизни склонны к ожирению в сравнении с неклонированными (Tamashiro et al., 2002). Сходный феномен у клонированных овец («синдром больших потомков») также связывают с эпигенетическими изменениями (Young et al., 2001). В последние годы активно изучаются эпигенетические маркеры, ассоциированные с заболеваниями, связанными с нарушениями пищеварения у людей (Frieling et al., 2008).
Болезнь Альцгеймера. Ванг и соавт. (2008) в своем недавнем исследовании при помощи MALDI-TOF масс-спектроскопии (масс-спектрометрии?) выявили связь между возрастными эпигенетическими изменениями в промоторах 12 генов, предположительно имеющих отношение к возникновению болезни Альцгеймера, и предрасположенностью к этому заболеванию. Изучая посмертные образцы тканей мозга у людей, умерших в возрасте 65-85 лет, они обнаружили следующее. Если у пациентов, у которых болезнь Альцгеймера была выявлена в относительно молодом возрасте, изменения эпигенетических маркеров в сопоставлении с контролем (молодыми здоровыми людьми) были незначительными, то у лиц с поздней манифестацией заболевания (late-onset Alzheimer's disease, LOAD) эти изменения оказались значительно более выраженными. Авторы высказывают мнение, что возраст начала заболевания и его течение могут в значительной степени быть обусловлены эпигенетическим дрейфом. В недавнем исследовании монозиготных близнецов в парах, дискордантных по болезни Альцгеймера, у близнецов с этим заболеванием было выявлено существенное глобальное деметилирование ДНК в клетках определенных участков мозга в сравнении с контролем (их близнецами без болезни Альцгеймера) (Mastroeni et al., 2009). Установлено, что содержание β-амилоидного белка, играющего важную роль в возникновении болезни Альцгеймера, ассоциированно с деметилированием цитозиновых оснований ДНК (Tohgi et al., 1999).
Прогнозы и перспективы
В последние годы уже практически ни у кого не вызывает сомнений, что эпигенетические факторы играют ключевую роль в развитии возрастзависимых заболеваний. Некоторые специалисты считают эпигенетику даже «эпицентром современной медицины» (Feinberg, 2008). Нынешние генетико-эпидемиологические исследования являются основным источником знаний о совместном влиянии генотипа и определенных средовых воздействий на риск развития заболеваний. Обогащение их эпигенетическими подходами может помочь прояснить функциональный базис, лежащий в основе таких совместных эффектов. Разработка генетико-эпигенетической модели развития заболеваний позволит создать стартовую позицию для включения эпигенетических данных в генетические исследования (Feinberg, 2008). Для выхода на следующий уровень познания процессов в данной сфере дальнейшие изыскания должны быть сосредоточены на уровне целостного генома и возможности комплексного «онтогенетического репрограммирования». В настоящее время началась реализация широкомасштабных научных проектов в этой области, например направленных на изучение чувствительности эпигенома к эстрогенным влияниям. Дальнейший прогресс исследований в данной сфере связывают с применением современных технологических платформ, таких как масс-спректрометрия, биоинформационный анализ, пиросеквенирование и т.д.
Период сверхвысокой чувствительности в раннем онтогенезе у людей продолжается достаточно долго (в течение многих месяцев и даже лет), поэтому окружающая среда может оказывать существенное влияние на процессы, связанные с эпигенетическим программированием. Кроме того, некоторые фенотипические изменения могут манифестировать только спустя многие годы после их возникновения на эпигенетическом уровне. Более глубокое познание эпигенетических процессов, по всей видимости, приведет к пересмотру основополагающих представлений о природе заболеваний. Поскольку эти процессы являются потенциально обратимыми, расшифровка эпигенетических механизмов, приводящих к развитию болезней, даст возможность разработать превентивные стратегии, позволяющие эффективно противодействовать возникновению патологий. Эти стратегии могут включать различные изменения в режиме питания, образе жизни, а также применение определенных фармакологических средств. В будущем клиническая практика, вероятно, будет направлена на улучшение здоровья людей, эволюционируя от современной паллиативной помощи к персонализированной превентивной медицине, в значительной степени основанной на определении эпигенетических маркеров.
Литература
1. Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г.Д. Молекулярно-генетические механизмы старения // М.: Медицина, 1977. – 295 с.
2. Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК в клетках различных организмов // Успехи соврем. биологии. – 1974. – Т. 77, № 2. – С. 68-90.
3. Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика // Генетика. – 2006. – Т. 42, № 9. – С. 1186-1199.
4. Лежава Т.А. Гетерохроматинизация – один из ведущих факторов старения // Цитология и генетика. – 1980. – Т. 14, № 3. – С. 71-76.
5. Лежава Т.А. Функциональные особенности хромосом человека и старение // Успехи геронтологии. – 2001. Вып. 8. – С. 34-43.
6. Статистический ежегодник Украины за 2007 год. Гос. комитет статистики Украины; ред. А.Г. Осауленко // К.: Консультант, 2008. 571 с.
7. Abdolmaleky H.M., Smith C.L., Zhou J.R. et al. Epigenetic alterations of the dopaminergic system in major psychiatric disorders // Methods Mol. Biol. – 2008. – V. 448. – P. 187-212.
8. Bird A. Perceptions of epigenetics // Nature. 2007. – V. 447. – P. 396-398.
9. Akhtar A., Cavalli G. The epigenome network of excellence // PloS Biol. – 2005. – V. 3. – 177 p.
10. Barbot W., Dupressoir A., Lazar V., Heidmann T. Epigenetic regulation of an IAP retrotransposon in the aging mouse: progressive demethylation and de-silencing of the element by its repetitive induction // Nucleic Acids Res. – 2002. – V. 30. – P. 2365-2373.
11. Bird A. Perceptions of epigenetics // Nature. – 2007. – V. 447. – P. 396-398.
12. Biron V.L., McManus K.J., Hu N. et al. Distinct dynamics and distribution of histone methyl-lysine derivatives in mouse development // Dev. Biol. – 2004. – V. 276. – P. 337-351.
13. Boyes J., Bird A. Repression of genes by DNA methylation depends on CpG density and promoter strength: evidence for involvement of a methyl-CpG binding protein // EMBO J. – 1992. – V. 11. – P. 327-333.
14. Bradbury C.A., Khanim F.L., Hayden R. et al. Histone deacetylases in acute myeloid leukaemia show a distinctive pattern of expression that changes selectively in response to deacetylase inhibitors // Leukemia. – 2005. – V. 19.– P. 1751-1759.
15. Burke W., Press N. Genetics as a tool to improve cancer outcomes: ethics and policy // Nat. Rev. Cancer. – 2006. – V. 6. – P. 476-482.
16. Castro R., Rivera I., Blom H.J. et al. Homocysteine metabolism, hyperhomocysteinaemia and vascular disease: an overview // J. Inherit. Metab. Dis. – 2006. – V. 29. – P. 3-20.
17. Chan T.L., Yuen S.T., Kong C.K. et al. Heritable germline epimutation of MSH2 in a family with hereditary nonpolyposis colorectal cancer // Nat. Genet. – 2006. – V. 38. – P. 1178-1183.
18. Chan Y., Fish J.E., D’Abreo C. et al. The cell-specific expression of endothelial nitric-oxide synthase: a role for DNA methylation // J. Biol. Chem. – 2004. – V. 279. – P. 35087-35100.
19. Chandler V.L. Paramutation: from maize to mice // Cell. – 2007. – V. 128. – P. 641-645.
20. Chen W.Y., Wang D.H., Yen R.C. et al. Tumor suppressor HIC1 directly regulates SIRT1 to modulate p53-dependent DNA-damage responses // Cell. – 2005. – V. 123. – P. 437-448.
21. Cho N.Y., Kim B.H., Choi M. et al. Hypermethylation of CpG island loci and hypomethylation of LINE-1 and Alu repeats in prostate adenocarcinoma and their relationship to clinicopathological features // J. Pathol. – 2007. – V. 211. – P. 269-277.
22. Dolinoy D.C., Weidman J.R., Jirtle R.L. Epigenetic gene regulation: linking early developmental environment to adult disease // Reprod. Toxicol. – 2007. – V. 23. – P. 297-307.
23. Ehrlich M. Cancer-linked DNA hypomethylation and its relationship to hypermethylation // Curr. Top Microbiol. Immunol. – 2006. – V. 310. – P. 251-274.
24. Esteller M. Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2005. – V. 45. – P. 629-656.
25. Esteller M. Epigenetic gene silencing in cancer: the DNA hypermethylome // Hum. Mol. Genet. – 2007. – V. 16. – P. 50-59.
26. Feinberg A.P., Ohlsson R., Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer // Nat. Rev. Genet. 2006. V. 7. P. 21–33.
27. Feinberg A.P. Epigenetics at the epicenter of modern medicine // JAMA. 2008. V. 299. P. 1345–1350.
28. Flanagan J.M., Popendikyte V., Pozdniakovaite N. et al. Intra- and interindividual epigenetic variation in human germ cells // Am. J. Hum. Genet. 2006. V. 79. P. 67–84.
29. Fraga M. F., Ballestar E., Paz M. F. et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005a. V. 102. P. 10604–10609.
30. Fraga M.F., Ballestar E., Villar-Garea A. et al. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer // Nat. Genet. 2005b.V. 37. P. 391–400.
31. Fraga M.F., Esteller M. Towards the human cancer epigenome: a first draft of histone modifications // Cell Cycle. 2005. V. 4. P. 1377–1381.
32. Fraga M.F., Esteller M. Epigenetics and aging: the targets and the marks // Trends Genet. 2007. V. 23. P. 413–418.
33. Frieling H., Bleich S., Otten J. et al. Epigenetic downregulation of atrial natriuretic peptide but not vasopressin mRNA expression in females with eating disorders is related to impulsivity // Neuropsychopharmacology. 2008. V. 33. P. 2605–2609.
34. Godfrey K.M., Lillycrop K.A., Burdge G.C. et al. Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental origins of health and disease // Pediatr. Res. 2007. V. 61. P. 5–10.
35. Goyal R., Reinhardt R., Jeltsch A. Accuracy of DNA methylation pattern preservation by the Dnmt1 methyltransferase // Nucleic. Acids Res. 2006. V. 34. P. 1182–1188.
36. Gravina S., Vijg J. Epigenetic factors in aging and longevity // Pflugers Arch. 2010. V. 459. 247-258.
37. Hemminki K., Lorenzo Bermejo J., Forsti A. The balance between heritable and environmental aetiology of human disease // Nat. Rev. Genet. 2006. V. 7. P. 958–965.
38. Holliday R. DNA methylation and epigenetic mechanisms // Cell Biophys. 1989. V. 15. P. 15-20.
39. Holliday R. Mutations and epimutations in mammalian cells // Mutat. Res. 1991. V. 250. P. 351–363.
40. Hsieh C.L. Dependence of transcriptional repression on CpG methylation density // Mol. Cell Biol. 1994. V. 14. P. 5487–5494.
41. Isaac C.E., Francis S.M., Martens A.L. et al. The retinoblastoma protein regulates pericentric heterochromatin // Mol. Cell Biol. 2006. V. 26. P. 3659–3671.
42. Issa J.P. CpG-island methylation in aging and cancer // Curr. Top Microbiol. Immunol. 2000. V. 249. P. 101–118.
43. Jaenisch R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals // Nat. Genet. 2003. V. 33. P. 245–254.
44. Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer // Nat. Rev. Genet. 2002. V. 3. P. 415–428.
45. Kafri T., Ariel M., Brandeis M. et al. Developmental pattern of gene-specific DNA methylation in the mouse embryo and germ line // Genes Dev. 1992. V. 6. P. 705–714.
46. Kangaspeska S., Stride B., Me´tivier R. et al. Transient cyclical methylation of promoter DNA // Nature. 2008. V. 452. P. 112–115.
47. Kuzmichev A., Margueron R., Vaquero A. et al. Composition and histone substrates of polycomb repressive group complexes change during cellular differentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005. V. 102. P. 1859–1864.
48. Liu L., Wylie R.C., Andrews L.G. et al. Aging, cancer and nutrition: the DNA methylation connection // Mech. Ageing Dev. 2003. V. 124. P. 989–998.
49. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data // Lancet. 2006. V. 367. P. 1747–1757.
50. Martinowich K., Hattori D., Wu H. et al. DNA methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF gene regulation // Science. 2003. V. 302. P. 890-893.
51. Mastroeni D., McKee A., Grover A. et al. Epigenetic differences in cortical neurons from a pair of monozygotic twins discordant for Alzheimer's disease // PLoS ONE. 2009. V. 4. P. 6617.
52. Matzke M.A., Birchler J.A. RNAi-mediated pathways in the nucleus // Nat. Rev. Genet. 2005. V. 6. P. 24–35.
53. Meng Z., Qin G., Zhang B. DNA damage in mice treated with sulfur dioxide by inhalation // Environ. Mol. Mutagen. 2005. V. 46. P. 150–155.
54. Metivier R., Gallais R., Tiffoche C. et al. Cyclical DNA methylation of a transcriptionally active promoter // Nature. 2008. V. 452. P. 45–50.
55. Miller R.L., Ho S.M. Environmental epigenetics and asthma: current concepts and call for studies // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 177. P. 567–573.
56. Monk M., Boubelik M., Lehnert S. Temporal and regional changes in DNA methylation in the embryonic, extraembryonic and germ cell lineages during mouse embryo development // Development. 1987. V. 99. P. 371–382.
57. Morris K.V. siRNA-mediated transcriptional gene silencing: the potential mechanism and a possible role in the histone code // Cell Mol. Life Sci. 2005. V. 62. P. 3057–3066.
58. Niemitz E.L., Feinberg A.P. Epigenetics and assisted reproductive technology: a call for investigation // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 599–609.
59. Pembrey M.E., Bygren L.O., Kaati G. et al. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans // Eur. J. Hum. Genet. 2006. V. 14. P. 159–166.
60. Pfister S., Rea S., Taipale M. et al. The histone acetyltransferase hMOF is frequently downregulated in primary breast carcinoma and medulloblastoma and constitutes a biomarker for clinical outcome in medulloblastoma // Int. J. Cancer. 2008. V. 122, P. 1207–1213.
61. Pogribny I.P., Ross S.A., Tryndyak V.P. et al. Histone H3 lysine 9 and H4 lysine 20 trimethylation and the expression of Suv4-20h2 and Suv-39h1 histone methyltransferases in hepatocarcinogenesis induced by methyl deficiency in rats // Carcinogenesis. 2006. V. 27. P. 1180–1186.
62. Prokocimer M., Margalit A., Gruenbaum Y. The nuclear lamina and its proposed roles in tumorigenesis: projection on the hematologic malignancies and future targeted therapy // J. Struct. Biol. 2006. V. 155. P. 351–360.
63. Pruitt K., Zinn R.L., Ohm J.E. et al. Inhibition of SIRT1 reactivates silenced cancer genes without loss of promoter DNA hypermethylation // PLoS Genet. 2006. V. 2. P. 40.
64. Richardson B. Impact of aging on DNA methylation // Ageing Res. Rev. 2003. V. 2. P. 245–261.
65. Ronn T., Poulsen P., Hansson O. et al. Age influences DNA methylation and gene expression of COX7A1 in human skeletal muscle // Diabetologia. 2008. V. 51. P. 1159–1168.
66. Sasaki T., Maier B., Bartke A. Scrable H. Progressive loss of SIRT1 with cell cycle withdrawal // Aging Cell. 2006. V. 5. P. 413–422.
67. Scaffidi P., Misteli T. Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson-Gilford progeria syndrome // Nat. Med. 2005. V. 11. P. 440–445.
68. Schanen N.C. Epigenetics of autism spectrum disorders // Hum. Mol. Genet. 2006. V. 15. P. 138–150.
69. Schumacher A. Aging Epigenetics. In book: Handbook of Epigenetics: The New Molecular and Medical Genetics. // Tollefsbol, T.O. (ed.). 2010. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands.
70. Schumacher A., Petronis A. Epigenetics of complex diseases: from general theory to laboratory experiments // Curr. Top Microbiol. Immunol. 2006. V. 310. P. 81-115.
71. Seligson D.B., Horvath S., Shi T. et al. Global histone modification patterns predict risk of prostate cancer recurrence // Nature. 2005. V. 435. P. 1262–1266.
72. Shumaker D.K., Dechat T., Kohlmaier A. et al. Mutant nuclear lamin A leads to progressive alterations of epigenetic control in premature aging // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006. V. 103. P. 8703–8708.
73. Steinke J.W., Rich S.S., Borish L. Genetics of allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. V. 121. P. 384–416.
74. Strausbaugh S.D., Davis P.B. Cystic fibrosis: a review of epidemiology and pathobiology // Clin. Chest. Med. 2007. V. 28. P. 279–288.
75. Suter C.M., Martin D.I., Ward R.L. Germline epimutation of MLH1 in individuals with multiple cancers // Nat. Genet. 2004. V. 36. P. 497–501.
76. Tamashiro K.L., Wakayama T., Akutsu H. et al. Cloned mice have an obese phenotype not transmitted to their offspring // Nat. Med. 2002. V. 8. P. 262–267.
77. Tohgi H., Utsugisawa K., Nagane Y. et al. Reduction with age in methylcytosine in the promoter region -224 approximately -101 of the amyloid precursor protein gene in autopsy human cortex // Brain Res. Mol. Brain. Res. 1999. V. 70. P. 288–292.
78. Tra J., Kondo T., Lu Q. et al. Infrequent occurrence of age-dependent changes in CpG island methylation as detected by restriction landmark genome scanning // Mech. Ageing Dev. 2002. V. 123. P. 1487–1503.
79. Vaquero A., Scher M., Lee D. et al. Human SirT1 interacts with histone H1 and promotes formation of facultative heterochromatin // Mol. Cell. 2004. V. 16. P. 93–105.
80. Verdel A., Jia S., Gerber S. et al. RNAi-mediated targeting of heterochromatin by the RITS complex // Science. 2004. V. 303. P. 672–676.
81. Wang S.C., Oelze B., Schumacher A. Age-specific epigenetic drift in late-onset Alzheimer's disease // PLoS ONE. 2008. V. 3. P. 2698.
82. Waterland R.A. Does nutrition during infancy and early childhood contribute to later obesity via metabolic imprinting of epigenetic gene regulatory mechanisms? // Nestle Nutr. 2005. V. 56. P. 157–174.
83. Waterland R.A., Garza C. Early postnatal nutrition determines adult pancreatic glucose-responsive insulin secretion and islet gene expression in rats // J. Nutr. 2002. V. 132. P. 357–364.
84. Willett W.C. Balancing life-style and genomics research for disease prevention // Science. 2002. V. 296. P. 695–698.
85. Wilson V.L., Smith R.A., Ma S. et al. Genomic 5-methyldeoxycytidine decreases with age // J. Biol. Chem. 1987. V. 262. P. 9948–9951.
86. Wren J.D., Garner H.R. Data-mining analysis suggests an epigenetic pathogenesis for type 2 diabetes // J. Biomed. Biotechnol. 2005. P. 104–112.
87. Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S. et al. Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase // EMBO J. 2004. V. 23. P. 2369–2380.
88. Ying A.K., Hassanain H.H., Roos C.M. et al. Methylation of the estrogen receptor-alpha gene promoter is selectively increased in proliferating human aortic smooth muscle cells // Cardiovasc. Res. 2000. V. 46. P. 172–179.
89. Young L.E., Fernandes K., McEvoy T.G. et al. Epigenetic change in IGF2R is associated with fetal overgrowth after sheep embryo culture // Nat. Genet. 2001. V. 27. P. 153–154.
90. Zawia N.H., Basha M.R. Environmental risk factors and the developmental basis for Alzheimer's disease // Rev. Neurosci. 2005. V. 16. P. 325-337.
/thumbs/widget_MAZG_2011_08_49_650ca607af48a04adce2e149fee139fe.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_09-10_50-51_8faefe9b27591726f3281bbc005628ff.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07-2_48_51a6975be5bbeea3d7f00d76f13dfcc9.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07_47_5fb2c734c2da62dbec133b3d1beb2f5e.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_06_46_0a26823c818d4a452516ddede7d4e3ec.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_05_45_485a6b1e57946045f308be69330749c2.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03-1_43_0de186446ec61c6e1d6db0e415d0f5eb.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_04_44_8038dc39a817ebe7cf55da575ace85da.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03_42_71d0bd7f11d99f6af10feafac934443f.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_02_41_e7bf1048364715100adccfea69e61646.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_01_40_15bf685ee483de9fe45a68b0bdb8d335.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-4_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-3_titul.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-2_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-1_titul.jpg)
