Папіломавірусна інфекція як хвороба XXI століття: сучасні підходи до ведення пацієнтів

Untitled

Інтенсивні темпи економічного розвитку, широке упровадження нових технологій не лише підвищують рівень життя людей, а й погіршують екологічні умови, знижують імунну опірність організму до інфекційних збудників та ін. Особливості сексуальної поведінки молоді, ранній початок статевого життя у високорозвинутих країнах призводить до зміни спектра сексуально-трансмісивних захворювань та їх збудників. Останніми роками відмічено зростання захворюваності на вірусну патологію (вірус простого герпесу, цитомегаловірус, вірус папіломи людини [ВПЛ] та ін.) більше ніж у 5 разів (рис. 1). Разом із тим вірусні ураження геніталій, особливо латентні форми, є надзвичайно складними для діагностики, при них важко визначити клінічні та морфологічні зміни в органах.

За останнє десятиліття виявлена певна роль опортуністичних інфекцій як етіологічних факторів патології репродукції, в т.ч. вагітності. Спеціалістами була виділена так звана група TORCH-інфекцій та інші вірусні агенти, що значно впливають на розвиток і перебіг багатьох патологічних станів при вагітності (мертвонародження, затримка внутрішньоутробного розвитку, вроджені вади розвитку плода, невиношування, інфікування плода та ін.) [1, 8, 15].

Захворювання, викликані ВПЛ, відносяться до найбільш розповсюдженої інфекційної патології у світі. При цьому їх поширення не обмежується традиційною групою ризику (особами, які часто змінюють статевих партнерів, наркоманами тощо), а охоплює всі верстви суспільства. Розповсюдженість ВПЛ серед населення варіює від 4 до 35% і безпосередньо залежить від кількості статевих партнерів (рис. 2) [3, 6, 13, 16]. Максимальна захворюваність на ВПЛ-інфекцію спостерігається серед пацієнтів репродуктивного віку. Інфікування цим вірусом супроводжується зниженням фертильності, розвитком хронічних захворювань, безпліддям і виникненням незворотних порушень в органах репродуктивної системи, впливає на розвиток патології вагітності та призводить до високих перинатальних втрат. Труднощі діагностики і велика кількість латентних форм папіломавірусної інфекції (ПВІ) значно знижують ефективність терапії.

Етіологія

ВПЛ – широко розповсюджений інфекційний збудник, що викликає цілий ряд захворювань шкіри та слизових оболонок. При пов’язаних із ВПЛ патологіях сечостатевої системи порушуються показники загального та місцевого імунітету, що може бути причиною генералізації інфекційного процесу або загострення основних проявів хвороби. Сьогодні доведено, що найбільш небезпечними є штами ВПЛ, які спричиняють рак шийки матки. Значення ВПЛ у розвитку передракових станів та злоякісних новоутворень статевих органів (внутрішньоепітеліальної неоплазії, раку шийки матки, вульви, піхви, статевого члена) було обгрунтовано ще у 80-ті роки минулого століття. Так, експерти ВООЗ визнають онкологічну небезпеку ВПЛ і констатують, що передрак і рак шийки матки є сексуально-трансмісивними захворюваннями, яким можна повністю запобігти при ранньому виявленні вірусу (у преонкологічній стадії). При цьому зауважимо, що 20% різних форм раку в жінок і 10% у чоловіків виникають внаслідок попереднього зараження ВПЛ [11, 14, 18].

ВПЛ належать до роду А сімейства Papovaviridae. Це дрібні, позбавлені оболонки віруси, що містять дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) та реплікуються в ядрах клітин плоского епітелію. Геном ВПЛ представлений двоспіральною, скрученою у вигляді кільця ДНК і має молекулярну масу близько 5,0 x 10⁶ Да. Віріони позбавлені оболонки, їх діаметр становить близько 55 нм. Капсид має форму ікосаедра та складається із 72 капсомерів. Близько 88% маси віріону становлять структурні білки (основний білок і 10 додаткових поліпептидів) (рис. 3).

Патогенез

ВПЛ мають видову та тканинну специфічність. На сьогоднішній день відомо понад 100 їх серотипів із цифровим позначенням за хронологічним порядком відкриття. Крім того, визначені епідеміологічні особливості та ступені онкогенного ризику. Онкогенні можливості деяких типів ВПЛ залежать від наявності в їхньому геномі трансформованих генів, які локалізуються в ділянках Е6 та Е7 і кодують онкопротеїни, тим самим індукуючи іморталізацію та проліферацію кератиноцитів. Порушення процесу апоптозу призводить до злоякісної трансформації та проліферації епітеліальних клітин, дефекту кератинізації, атипії. Відбувається зміна механізмів супресії некерованого поділу клітин [2, 6, 9, 13]. Традиційними органами-мішенями для ВПЛ є насамперед шкірні покриви та слизові оболонки аноурогенітальної ділянки та верхніх дихальних шляхів, рідше – порожнини рота, стравоходу, прямої кишки, кон’юнктиви ока. Інкубаційний період варіює від 3 тиж до 9 міс (у середньому 3 міс). Потрапляючи на шкіру або слизову оболонку, вірус проникає у клітину і вбудовується в ядро. Він може залишатися там у неактивному стані довгий час. За певних умов, наприклад при зниженні захисних сил організму, вірус починає розмножуватися в ядрі, викликаючи проліферацію епітеліальної тканини [5, 7, 12, 19].

Класифікація та клінічні прояви ПВІ

Ще за часів античності знали про наявність аноурогенітальних бородавок. Вони описані лікарями Стародавньої Греції під назвою «кондиломи». Протягом сторіч вважалося, що гострі кондиломи є наслідком венеричних захворювань (сифілісу та гонореї). Захворювання відрізняється високою контагіозністю (зараження відбувається в 46-67% випадків). В аногенітальній ділянці зазвичай виявляють ВПЛ типів 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 41 і 42, причому в одного хворого можлива наявність декількох штамів вірусу одночасно. Типи вірусу 16 та 18 мають високий ступінь злоякісності. Аногенітальні бородавки (гострі кондиломи) є лише частиною спектра уражень, викликаних ВПЛ. У 90% випадків захворювання спричиняється ВПЛ типів 6 та 11.

Виділяють декілька клініко-морфологічних варіантів проявів ВПЛ-інфекції в аногенітальній ділянці: папілярні різновиди кондилом з екзофітним ростом, плоскі кондиломи (інтраепітеліальні кондиломи з ендофітним ростом), а також гігантську кондилому Бушке – Левенштейна.

Гострі кондиломи зазвичай виникають у місцях травматизації при статевих контактах. Окрім зараження у такий спосіб, можливе внутрішньоутробне інфікування плода та контактно-побутовий шлях передачі. Зараження ВПЛ відбувається після контакту з хворою людиною або твариною. Крім того, можливе зараження також і від вірусоносія, у якого відсутні клінічні прояви хвороби. Віруси зберігають життєздатність на поверхні неживих об’єктів. Інфікування можливе в басейнах, лазнях, спортзалах тощо. У людей, які займаються обробкою м’яса, риби та птиці, часто мають місце клінічні прояви ПВІ. При цьому вхідними воротами для вірусу служать дрібні дефекти шкіри та слизових із порушенням їх цілості. Інший шлях зараження ВПЛ – аутоінокуляція (самозараження) при голінні, епіляції, обкушуванні нігтів, розчухуванні шкіри. Перебіг захворювання зазвичай є доброякісним, проте в літературних джерелах описано випадки малігнізації кондилом. Потрапляючи до організму, ВПЛ локалізується в базальному шарі епітелію (кондиломи можуть розвиватися протягом кількох тижнів, місяців чи навіть років після інфікування). При поєднанні з іншими інфекціями, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), як правило, утворюються гострі кондиломи більших розмірів (до 1,5 см у діаметрі), які мають виражену сосочкову поверхню, гіперемовані та пронизані судинами капілярного типу. Злиття елементів у бляшки спостерігається в імуносупресивних пацієнтів і при цукровому діабеті. Існують клінічна, субклінічна й латентна форми інфекції, а також ВПЛ-асоційовані захворювання. У разі вираженого імунодефіциту розповсюдженість бородавок може мати системний характер. Проявам ПВІ аногенітальної локалізації протягом декількох місяців нерідко передують негенітальні форми папілом.

Субклінічна ПВІ не виявляється при візуальному огляді, її діагностують шляхом цитологічного та гістологічного досліджень. При кольпоскопії ПВІ визначається у вигляді плоских кондилом чи акантозного епітелію.

Латентна форма ПВІ виявляється лише за допомогою молекулярно-генетичних методів. Цю форму захворювання діагностують у 90% молодих жінок, інфікованих неонкогенними типами ВПЛ, і у 70% – онкогенними типами. Віруси типів 6 і 11 спричиняють понад 90% аногенітальних бородавок, хоча клінічно вірусоносійство проявляється лише в 1% сексуально активних дорослих. Також відмічено, що латентна ПВІ шийки матки, зумовлена ВПЛ високого онкогенного ризику (типів 16 й 18), поєднується з дисбіотичним станом піхвової мікрофлори, а також інфікуванням хламідіями.

Гострі кондиломи з екзофітним ростом (класична форма) спочатку виглядають як маленькі плоскі або сосочкоподібні відокремлені вузлики з кольором нормальної шкіри (або слизової оболонки), які поступово перетворюються в ниткоподібні розростання великих розмірів, що за зовнішнім виглядом нагадують гребінь півня або цвітну капусту. Між сосочковими розростаннями накопичується ексудат, поверхня стає вологою, з’являється мацерація, блиск, болісність, неприємний запах. Сосочки складаються з пухкої сполучної тканини, часто набряклої, та з вираженою запальною інфільтрацією, з центрально розташованими кровоносними судинами. Кожен сосочок вкритий потовщеним багатошаровим плоским епітелієм з ознаками паракератозу, акантозу та гіперплазією клітин базального шару. Присутній гіперкератоз, ядерний та клітинний поліморфізм. Гострі кондиломи аногенітальної локалізації перешкоджають нормальному статевому життю, викликаючи болісні відчуття, невротичні розлади, занепокоєння щодо можливості мати дітей та ризику розвитку раку.

Особливо швидкий ріст гострих кондилом відзначається у вагітних. Найбільш небезпечними (як у чоловіків, так і в жінок) є гігантські гострі кондиломи, які можуть руйнувати тканини. Нерідко утворюються виразки, приєднується вторинна інфекція, виникає перифокальне запалення, що супроводжується болем, свербежем, набряклістю. В уретрі кондиломи розташовуються кільцеподібно, головним чином в ділянці зовнішнього отвору.

Гострі ендофітні кондиломи знаходяться в жінок на шийці матки, гістологічно підрозділяються на плоскі (інтраепітеліальні) та інвертуючі форми. Плоскі кондиломи розташовуються в товщі епітелію і практично не помітні неозброєним оком. Точно їх діагностувати можна лише при вираженому ороговінні або при поєднанні їх із класичними гострими кондиломами. Однією з діагностичних ознак можна вважати нерівномірне поглинання білуватими після обробки оцтом ділянками епітелію йодного розчину Люголя. Остаточний діагноз ПВІ установлюють після цитоморфологічного дослідження. У молодих жінок плоскі кондиломи в 50% випадків поєднуються з дисплазіями (цервікальними інтраепітеліальними неоплазіями [CIN]) та в 5% випадків – із преінвазивною карциномою.

Інвертуюча форма гострих ендофітних кондилом – рідкісне захворювання з локалізацією кондилом у криптах слизової оболонки цервікального каналу. Клінічно патологія проявляється різко вираженою гіпертрофією й ущільненням шийки матки. Діагноз установлюють лише на видаленому препараті шийки матки.

Можливе інфікування ВПЛ немовлят під час пологів від матері, у якої є кондиломи. У таких дітей з часом можуть розвиватися папіломи гортані, що спричиняють закупорювання дихальних шляхів та потребують хірургічного втручання. Крім того, кондиломи великих розмірів можуть призвести до виникнення обструктивних і геморагічних ускладнень пологів.

Діагностика

Діагностика типових кондилом нескладна, утрудненими є лише їх визначення на ранніх стадіях. Пацієнтам із кондиломами необхідно провести дослідження на встановлення інших ІПСШ. Усім жінкам з аногенітальними бородавками для виявлення можливих гострих кондилом у піхві і/або на шийці матки показано проведення обстеження за допомогою дзеркал. Для виявлення плоских кондилом можна використовувати цитологічне дослідження та кольпоскопію як більш чутливі методи. При лікуванні ерозії шийки матки обов’язково виконують гістологічне дослідження (біопсію під контролем кольпоскопу).

Основним методом діагностики атипових кондилом є гістологічне дослідження для ідентифікування койлоцитів у біоптаті, а також проведення полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) для визначення типу вірусу.

З метою виявлення білків вірусної оболонки всіх типів ВПЛ застосовують імунологічні методи з використанням пероксидазної й антипероксидазної реакцій. Для ідентифікації типу вірусу використовують методи молекулярної біології, у т.ч. ДНК-гібридизації і ПЛР.

Результати морфологічних досліджень при ПВІ свідчать про наявність папіломатозу, гіпер- та паракератозу. Клітини верхніх відділів шипуватого й зернистого шарів епітелію вакуолізовані, не містять гранул кератогіаліну. Їхні ядра оточені світлим обідком (койлоцити), відзначається екзоцитоз лімфоїдних елементів. При цьому койлоцити розглядаються як маркер ПВІ при цитологічній і морфологічній діагностиці. У їхній цитоплазмі майже повністю відсутня рибонуклеїнова кислота та глікоген, а в ядрах – ДНК. Інколи койлоцити можуть перетворюватися в балоноподібні клітини. У результаті патогенного впливу вірусу вміст клітини виходить у міжклітинний простір разом із вірусними частками, що потрапляють у макрофаги, проникають у дерму, судини капілярного сплетення і стають резервуаром ПВІ.

У діагностиці ВПЛ-інфекції важливу роль відіграє виявлення факторів ризику, до яких належать:

• особливості сексуальної поведінки (ранній початок статевого життя, велика кількість статевих партнерів);
• наявність партнерів, що мали контакти з жінками, які хворіють на рак шийки матки, аногенітальні кондиломи;
• інші ІПСШ – хламідіоз, гонорея, трихомоноз, бактеріальний вагіноз, сифіліс, вірус простого герпесу, ВІЛ, цитомегаловірусна інфекція тощо;
• наявність місцевих подразників (виділення з піхви, уретри, прямої кишки, мацерація тощо);
• дисбіотичні стани;
• молодий вік (пік захворюваності припадає на третє десятиліття);
• паління, вживання алкоголю;
• вагітність;
• зміни імунного статусу внаслідок авітамінозу, надлишкової інсоляції, атопічного дерматиту;
• терапія супутньої патології (онкологічних захворювань, станів після трансплантації органів) із використанням цитостатиків.

Згідно з європейськими стандартами діагностики ПВІ, при появі множинних гострокінцевих кондилом у жінок віком до 35 років гістологічне дослідження проводити не обов'язково. Диференціальна діагностика проводиться при папульозних і плямистих ураженнях, а також за наявності бородавок у пацієнтів старше 35-40 років, яким показано проведення біопсії. Визначення типу ВПЛ при аногенітальних бородавках не має практичного значення.

Лікування

Терапія хворих на ПВІ не повинна зводитися лише до безпосереднього хірургічного впливу на вогнище ураження. Одночасно із застосуванням цитотоксичних препаратів і деструктивних методів лікування ВПЛ-інфекції повинно бути направлене на відновлення противірусної імунної відповіді жінки та стимуляцію специфічної реакції її організму на контамінацію вірусу. Терапію доцільно проводити у три етапи [4, 10, 17].

Перший етап включає протизапальну терапію, відновлення мікрофлори піхви та руйнування папіломатозних вогнищ хірургічно чи за допомогою деструктивних методів лікування. Хірургічний метод є найбільш інвазивним, його застосовують при великих гострокінцевих кондиломах з ознаками злоякісного переродження. Частіше використовують електрохірургію, але оскільки метод вимагає знеболення, його не рекомендують застосовувати у вагітних. Висічення гострих кондилом за допомогою CO2-лазера значно менше ушкоджує навколишні здорові тканини, дозволяє контролювати глибину та розмір коагуляції, може застосовуватись у вагітних. Слід враховувати, що дим, який утворюється при коагуляції та вапоризації гострих кондилом, не можна вдихати, тому що він містить мікрочастки ДНК-вірусу. Кріотерапія рідким азотом є досить безпечним та ефективним способом лікування, не потребує знеболення, забезпечує мінімальне пошкодження здорової тканини. Варто пам’ятати, що хірургічне висічення вогнищ без наступного лікування дає рецидиви захворювання у 5-20% випадків.

Хімічні деструктивні методи видалення кондилом здійснюють за допомогою кислот, лугів, солей (ферезол, пероксид водню, препарати на основі саліцилової та молочної кислот, ртуті, миш'яку, вісмуту, оцтової та азотної кислот, соку рослин [чистотілу, туї] та інших речовин). Кожний спосіб має свої переваги та недоліки, часто їх ефективність погано прогнозується через варіабельність зараження. Рецидиви відмічають у 25-30% випадків, що обмежує їх широке застосування.

Цитотоксичні препарати – це складні за своїм складом смоли, які гальмують синтез ДНК, а саме зв’язуються з ендоплазматичним апаратом клітин і пригнічують транспорт нуклеїнових кислот, що запобігає поділу клітин. Їх діючими речовинами є два мутагенні флавоноїди – кверцетин та кемпферол. До цієї ж групи відносяться і антагоністи піримідину, які порушують синтез клітинної та вірусної ДНК. Вказані лікарські засоби застосовуються у формі мазей та розчинів. Препарати цієї групи протипоказані при вагітності.

Другий етап лікування ВПЛ-інфекції направлений на стимуляцію власних механізмів захисту організму за допомогою індукторів інтерферону. При зараженні вірусом першими вступають у боротьбу зі збудником тканинні макрофаги. Лікарськими засобами, що впливають на клітини моноцитарно-макрофагальної системи, є інтерферони. Останні мають здатність інгібувати внутрішньоклітинне розмноження вірусів (доведена противірусна активність α-, β- і γ-інтерферонів). Інтерферони, що беруть участь в імунних реакціях організму, стимулюють неспецифічну цитотоксичність імуноцитів (індукторів інтерферону). При їх використанні синтезується власний інтерферон, що на відміну від тих інтерферонів, які вводять, не має антигенних властивостей. Однократне введення індукторів забезпечує відносно тривалу циркуляцію інтерферону на терапевтичному рівні. Серед багатьох відомих індукторів інтерферону в медичній практиці застосовуються індуктори полінуклеотидної природи, ампліген-модифікована форма poly(A)-poly(U), поліфеноли, низькомолекулярні синтетичні індуктори.

Третій етап представлений неспецифічною противірусною терапією із застосуванням вітамінів В6, С, десенсибілізуючих препаратів, озонотерапії, адаптогенів.

Профілактика ПВІ

До заходів, що запобігають виникненню та поширенню ПВІ, входять: дотримання вимог особистої гігієни, ведення здорового способу життя, активне лікування на ранніх стадіях хвороби, вакцинація до початку статевого життя та проведення скринінгу на ВПЛ під час профілактичних оглядів. У даний час експертами визнано вакцинацію проти штамів ВПЛ 16 і 18 ефективним засобом профілактики та захисту жінок від ризику раку шийки матки. Вакцини проти найбільш небезпечних типів ВПЛ зареєстровані в усіх країнах Європейського Союзу, у США та Канаді. Протягом 5,5 років після вакцинації зберігається 100% захист від передракових уражень шийки матки CIN ІІ +, спричинених ВПЛ типу 16 і 18.

Основні рекомендації акушерам-гінекологам щодо ведення пацієнтів із підозрою на ПВІ

1. При порушенні фертильності слід здійснити обстеження для виявлення вірусних інфекцій статевих шляхів, у першу чергу ВПЛ; обов'язковими також є діагностика та санація статевих партнерів.

2. Методом скринінгу можна вважати імуноферментний аналіз. При позитивних результатах діагноз підтверджують проведенням ПЛР.

3. При клінічних і субклінічних формах ПВІ доцільно призначити деструктивне лікування з наступним застосуванням системної терапії в поєднанні з індукторами інтерферону.

4. Санітарно-просвітницьке пропагування програм профілактики ПВІ сприятиме зниженню поширеності асоційованих з ВПЛ захворювань і патологічних станів: раку шийки матки, вульви, ускладнень вагітності та інфікування новонароджених.

Література

1. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных / Под ред. К.В. Орехова. – М.: Медицина, 2002. – 252 с.
2. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. – М.: Медицинская книга, 2006. – 76 с.
3. Інфекції в акушерстві та гінекології: практичне керівництво / Під ред. В.К. Чайки. – Донецьк: ООО «Альматео», 2006. – 640 с.
4. Кетлинский С.А., Сибирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы, СПб.: Гиппократ, 1998. – 156 с.
5. Козлова В.И., Пухнер А.С. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. – М.: Авиценна, 1995. – 317 с.
6. Мавров И.И. Половые болезни. – М.: АСТ-Пресс, 1994. – 480 с.
7. Мавров І.І. і співавт. Методики лікування і профілактики інфекцій, які передаються статевим шляхом. – Х.: Факт, 2001. – 55 с.
8. Мелехова Н.Ю. Вирусные инфекции и патология репродукции. Монография. – Смоленск, 2008. – 46 с.
9. Методические материалы по диагностике, лечению и профилактике наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем. / А.М. Савичева, Е.В. Соколовский, М. Домейка и др. – СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004. – 112 с.
10. Обоснование и опыт применения иммунотерапии при лечении рецидивирующих остроконечных кондилом / Соловьев А.М., Перламутров Ю.Н., Атауллаханов Р.И., Пичугин А.В // Трудный пациент. – № 6. – 2004. – С. 67-71.
11. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 141 с.
12. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Кондиломы гениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией // Русский медицинский журнал. – 1998. – № 6 (5). – С. 309-311.
13. Сирийонен К.Дж. Папилломавирусные инфекции человека / Репродуктивное здоровье: Т.2. Редкие инфекции. (Пер. с англ.) // Под ред. Л.Г. Кейта, Г.С. Бергера, Д.А. Эдельмана. – М.: Медицина, 1998. – С. 168-188.
14 Хаща І.І., Андрашко Ю.В. Сучасні аспекти діагностики, лікування та профілактики папіломавірусної інфекції у жінок // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2009. № 1. – С. 26-31.
15. Congenital and perinatal infections: Prevention, diagnosis and treatment // Edited by M.L. Newell and J. Mcintyre. – London, 2000. – 442 p.
16. Genitale Infectionen mit Herpes-simplex-Viren und humane Papillomeviren Der Gynakologe.1996. – № 2. – Р. 96-103.
17. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology / Gilles R.G. Monif, David A. Baker. – 2004. – 760 p.
18. Rombo L., Dubin G. Long-term safety and immunogenicity of a cervical cancer candidate vaccine in 10-14-year-old adolescent girls. Presented at the European Society of Paediatric Infectious Diseases (ESPID) annual meeting on 2-5. May 2007.