Темы:
Акушерство
Современный взгляд на проблему гестоза
страницы: 43-52
Гестоз является наиболее сложной патологией в акушерстве. D.A. Davey отмечает, что гестоз наблюдается в 2,3-28,5% случаев, и этот показатель не имеет тенденции к снижению [1]. При высоком уровне медицинских технологий в мире ежегодно умирает около 50 тыс. женщин от причин, связанных с беременностью и родами. К сожалению, несмотря на современные успехи в профилактике, диагностике и лечении, перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет от 18 до 30%. Перинатальная заболеваемость также не имеет устойчивой тенденции к снижению.
Преэклампсия осложняет течение от 3 до 5% всех беременностей и представляет собой основную причину материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [5]. Недооценка степени тяжести гестоза, а следовательно, неадекватное лечение и запоздалое родоразрешение являются основными причинами материнской смертности при данном осложнении беременности.
В литературе выделяются термины «чистый» и «сочетанный» или «осложненный» гестозы. Под последним подразумевается развитие этого осложнения гестации у пациенток, имеющих хроническую экстрагенитальную патологию в виде гипертонической болезни (ГБ), заболеваний почек и др. [1]. Согласно данным некоторых авторов, гестоз чаще развивается при ГБ, ожирении и реже – при патологии почек [2]. По мнению Г.М. Савельевой [3], гестоз возникает с одинаковой частотой (85%) при ожирении, ГБ и эндокринопатиях, реже (77%) – при почечной патологии и всегда (100%) – при наличии у беременных сочетания нескольких экстрагенитальных заболеваний.
Пиелонефрит является наиболее частым заболеванием среди соматической патологии, выявляется в 6-20% всех вскрытий, довольно часто как случайная находка. Гестоз у беременных с хроническим пиелонефритом – нередкое явление. По данным некоторых авторов, он диагностируется у 40-80% больных, при этом развивается чаще и имеет более тяжелую форму течения у беременных, не получавших своевременного и адекватного лечения [4].
S. Flachowsky [6] полагает, что у беременных с ГБ гестоз и заболевания почек встречаются редко. В то же время M. Panella et al. [7], а также большинство других исследователей придерживаются иного мнения о том, что гестоз развивается только у женщин с явной или скрытой артериальной гипертензией, от степени тяжести которой прямо зависят нарушение центральной и периферической гемодинамики, функциональное состояние почек, уровень гормонов, баланс электролитов, материнская и перинатальная заболеваемость и смертность.
В мировой акушерской практике, как отмечает B.M. Sibai [8], достаточно давно известны случаи развития эклампсии при относительно невысоком артериальном давлении (АД). Примерно у 20% женщин с эклампсией уровень АД составляет 140-160/90 мм рт. ст.
По мнению И.С. Сидоровой и соавт. [9], у беременных с исходной гипотонией повышение АД также может быть умеренным. Проведенными исследованиями доказано, что степень тяжести гестоза не имеет прямой зависимости и от отечного синдрома. Известны безотечные формы преэклампсии, которые являются наиболее опасными и неблагоприятными в прогностическом плане, сопровождающиеся высокой перинатальной смертностью.
Гестационный диабет развивается у тучных женщин при наличии сахарного диабета у родственников и при отягощенном акушерском анамнезе. Беременность неблагоприятно влияет на течение сахарного диабета. Прогрессируют сосудистые заболевания, в частности диабетическая ретинопатия диагностируется у 35% женщин, диабетическая нефропатия способствует присоединению гестоза, возникновению повторных обострений пиелонефрита. У таких пациенток гестоз развивается в 30-70% случаев и проявляется преимущественно артериальной гипертензией и отеками, но нередки и тяжелые формы, вплоть до эклампсии. При сочетании гестоза и диабетической нефропатии опасность для жизни матери резко возрастает, так как может развиться уремия вследствие значительного ухудшения функции почек. Частота мертворождаемости при гестозе составляет 18-46% [10].
Проблема гестоза на фоне анемии также сохраняет свою актуальность, поскольку остается одной из основных причин материнской и перинатальной смертности. У 40% беременных с анемией диагностируют гестоз [4]. Многие авторы полагают, что он возникает вследствие нарушения адаптации организма пациентки к беременности, а анемия беременных – в связи с железодефицитом. Согласно современным представлениям, такой механизм может быть связан с изменениями в системе перекисного окисления липидов – антиоксидантной системе (ПОЛ-АОС). Так, при беременности, осложненной гестозом, обнаружено существенное усиление ПОЛ на фоне сдвигов в различных звеньях АОС по сравнению со здоровыми беременными [11].
Одним из основных факторов, лежащих в основе развития гестоза, является дисфункция эндотелия сосудов, характерной чертой которой принято считать нарушение микроциркуляции и присоединение внутриутробной гипоксии. Несмотря на то, что представление об эндотелиальной дисфункции объединяет значительное число различных патологических состояний, характеризующихся нарушениями сосудистой системы, общая оценка тяжести положения последней основывается на степени снижения NO-зависимой вазодилатации. При этом уровень сопряженного с ее развитием оксидативного стресса определяется дисбалансом между выделением свободных радикалов из О2 и состоянием АОС организма [12, 13].
И.С. Сидорова выделяет несколько основных патогенетических факторов, приводящих к развитию гестоза [27]. В частности, иммунная теория возникновения гестоза основывается на таких феноменах, как образование циркулирующих иммунных комплексов, активация комплемента; выявление депозитов, содержащих комплемент и иммунные комплексы в спиральных артериях, плаценте, печени, почках, коже; повышение концентрации провоспалительных цитокинов. Выявлена патогенетическая роль аутоантител и иммунных комплексов в повреждении эндотелия сосудов и развитии чрезмерного противовоспалительного ответа на беременность при гестозе (иммунного эндотелиоза).
При развитии гестоза в патологический процесс вовлекаются гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, имеющие сходное гистологическое строение [27]. В одном из исследований [28] определялся уровень нейроспецифических белков мозга плода – нейроспецифической енолазы (NSE) в плаценте и сыворотке крови у 18 беременных с гестозом. Авторы выявили, что у пациенток с гестозом обнаружено достоверное повышение содержания NSE в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести осложнения, что позволяет оценить степень тяжести гестоза.
Е.М. Вихляева [14] отмечает, что механизм развития системной сосудистой адаптации при беременности связан с функционированием предшественников эндотелиальных клеток (ПЭК), происходящих из популяции циркулирующих мононуклеарных гематопоэтических клеток и обладающих способностью активно участвовать в ангиогенезе. Их количество в периферической крови уменьшается при риске развития сердечно-сосудистой патологии и эндотелиальной дисфункции. Попадая в кровоток, ПЭК дифференцируются в выстилающие просвет кровеносных сосудов эндотелиальные клетки и выделяют ростовые факторы, которые путем паракринной регуляции поддерживают эндотелий, являясь клеточным резервуаром для замещения дисфункционального или более старого эндотелия.
Фенотипические свойства ПЭК обусловлены экспрессией на поверхности стволовых гематопоэтических клеток и эндотелиальных клеточных антигенов, а их функциональная роль in vivo связана с потенциальной способностью дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки, вступать в контакты с антиангиогенными и ангиогенными факторами в общем кровотоке и мигрировать из однослойного эпителия в область сосудистых повреждений.
Представляют интерес исследования М.В. Покровского, Т.Г. Покровской, В.В. Гуреева и др. [52], результаты которых показали, что метилированные аналоги L-аргинина – ассиметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA) – являются эндогенными ингибиторами эндотелиальной окиси азота (e-NOS). В последние годы установлено, что концентрации ADMA в материнской плазме гораздо выше у женщин с преэклампсией и повышенные концентрации ADMA являются одним из предикторов преэклампсии. Проведенными ранее исследованиями доказано, что L-аргинин на ADMA-подобной модели индуцированной N-нитро-L-аргинин-метиловым эфиром (L-NAME) эндотелиальной дисфункции эффективно повышает активность эндотелиальной NO-синтазы и продукцию оксида азота. Эффективными на данной модели оказались активатор e-NOS – резвератрол, антиоксиданты, потенцированные поликлональные антитела к e-NOS и др. Определенное развитие получили исследования эндотелиопротективной активности на других ADMA-eNOS-ассоциированных экспериментальных моделях метаболического Х-синдрома, гомоцистеин-, гипоэстроген-, сепсисиндуцированной эндотелиальной дисфункции и эндотелиальной дисфункции при реактивном поствакцинальном васкулите.
По данным одного из последних систематических обзоров, к числу традиционных факторов риска развития преэклампсии относят первые роды, указание на преэклампсию в предыдущих родах, отягощенный семейный анамнез, избыточную прибавку массы тела при данной беременности, ожирение, многоплодие, вышеупомянутые хронические состояния и заболевания (артериальная гипертензия, сахарный диабет, инсулиновая резистентность, гиперлипидемия) и генетическая предрасположенность.
Генетическая концепция гестозов предполагает аутосомно-рецессивный путь наследования заболевания [3]. Установлено, что среди дочерей женщин с преэклампсией частота гестоза в восемь раз выше, чем в нормальной популяции [17]. P. Magnin et al. (1971) проанализировали родословные 222 пациенток с токсикозами второй половины беременности, не имевших до ее наступления ни одного из симптомов позднего гестоза. Контролем служили родословные 222 женщин с нормально протекающей беременностью. При этом учитывались неоднократно выявляемая протеинурия, отеки, аномальное увеличение массы тела, повышение АД.
Среди отцов и матерей пробандов с гестозами беременности отмечены различные заболевания сердечно-сосудистой системы (ГБ, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть), которые были зарегистрированы у 59 человек, тогда как в контрольной группе – только у 12. По мнению авторов, полученные данные противоречат точке зрения о том, что токсикозы являются чисто функциональными заболеваниями, целиком обусловленными беременностью, и подтверждают мнение о их наследственной предрасположенности.
В 1980 г. L. Chesley опубликовал обобщенные результаты исследования гипертензивных состояний в течение беременности, используя данные литературы и собственные сведения. Автор пришел к выводу о семейном характере эклампсии с предположительно моногенно-рецессивным типом наследования и независимости эклампсии от хронической артериальной гипертензии любой длительности. Он подчеркнул наличие частых ошибочных диагнозов эклампсии под маской латентной артериальной гипертензии, острых и хронических почечных заболеваний, ГБ [19].
D.M. Jenkins et al. (1978), C.W. Redman et al. (1978) обнаружили в популяции необычные типы распределения антигенов системы HLA у супругов. По их мнению, рецессивные гены, тесно сцепленные с локусом HLA, могут быть причиной специфической иммунной реакции материнского организма, создающей предрасположенность к возникновению тяжелых форм токсикозов. Необходимо отметить, что если взять во внимание только «семейный» физиологический фон предрасположенности, то токсикозы должны были бы встречаться в популяциях и повторяться в семьях намного чаще. Поэтому при наличии обобщающих генетических факторов наследственной предрасположенности к токсикозам должно учитываться иммунологическое взаимодействие между матерью и плодом [18].
D. Kilpatrick et al. обследовали 56 первородящих с протеинурической формой преэклампсии, которые имели сестер. При первых родах осложнение беременности более часто встречалось у сестер (11,3%), чем у матерей (2,1%) участниц исследования. Частота HLA-DR4 была значительно более высокой у сестер женщин с нормальным АД в течение беременности (18,5%). Авторы пришли к выводу о существовании ассоциации между наличием антигена HLA-DR4 и преэклампсией [20].
A. Wilton et al. исследовали ассоциацию эклампсии/преэклампсии с антигеном HLA Taql digests в десяти родословных с множественными случаями данного осложнения беременности и установили ее отсутствие [21]. Впоследствии точка зрения о генетической этиологии гестоза была экспериментально подтверждена в 2001-2003 гг. канадскими и российскими учеными. Так, В.Е. Радзинский и соавт., обследовав 49 женщин с гестозом и их новорожденных, а также 50 женщин с физиологическим течением беременности на носительство гена гликопротеина церулоплазмина-3 (CPIII), установили высокую генетическую детерминацию изолированных и сочетанных гестозов при совпадении генотипов матери и плода (33 из 35 случаев соответственно), сопровождающихся синдромом задержки развития плода. При различных генотипах матери и плода вероятность гестоза резко снижалась, а синдром задержки развития плода возникал как следствие декомпенсированной плацентарной недостаточности [22].
Норвежские ученые с 1967 г. проводили широкомасштабное исследование с целью проверки гипотезы о том, что склонность к развитию преэклампсии передается по наследству как по женской, так и по мужской линии (через плод, беременность которым осложняется преэклампсией) [24]. В период времени до 2003 г. у 238 617 женщин, рожденных в Норвегии после 1967 г., родилось 438 597 детей (исключая множественные беременности), а у 158 340 женщин, рожденных в тот же промежуток времени, родилось 286 945 детей. Женщины, рожденные от беременности, осложненной преэклампсией, имели в два раза повышенный риск развития преэклампсии. Наследственная связь влияла и на тяжесть преэклампсии. В семьях женщин и мужчин, рожденных от беременных с осложненной преэклампсией, гораздо чаще наблюдалось это осложнение гестации тяжелой степени (отношение шансов [ОШ] 3,0 для дочерей (95% доверительный интервал [ДИ]: 2,4-3,7) и 1,9 для сыновей (95% ДИ: 1,4-2,5). Сестры, рожденных от женщин с преэклампсией, также имели повышенную вероятность развития этого осложнения. По сравнению с беременными без семейного анамнеза преэклампсии ОШ у них составило 2,0 (95% ДИ: 1,7-2,3). Авторы показали выраженную связь риска развития преэклампсии с семейным анамнезом как со стороны матери, так и со стороны отца.
E.B. Maqnussek et al. обследовали 66 140 из 94 194 (70,2%) женщин в возрасте старше 20 лет, включенных в период с 1995 по 1997 г. в исследование по оценке состояния здоровья и прогностической значимости факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в отношении развития преэклампсии. Почти двукратное повышение риска развития данного осложнения имело место в случае положительного семейного анамнеза (у родственников первой линии) по ишемической болезни сердца [23].
Если взять во внимание теорию о генетической детерминированности заболевания, то A. Kang еt al. [50] показали, что преэклампсия чаще развивается у женщин с лейденской мутацией гена V фактора свертывания крови. При преэклампсии часто наблюдаются нарушения в своевременной активации генов белков, участвующих в развитии беременности, а также изменения в темпах их синтеза. C.P. Chen et al. [51] установлено, что при данной патологии значительно снижена экспрессия гена синтицина-2, который наравне с синтицином-1 активно участвует в стимуляции миграции клеток цитотрофобласта при развитии плаценты.
Нами были отобраны 57 женщин в возрасте от 19 до 29 лет, обратившихся в Республиканский центр медицинской генетики и пренатальной диагностики. Результаты собственных медико-генетических исследований свидетельствовали о выраженной связи риска развития гестоза с семейным анамнезом, при этом в 90% случаев преимущественно по материнской линии [47].
Развитие гестоза T. Reimer связывает также с генотипом плода, так как геномный импринтинг контролирует экспрессию генов, заимствованных и от матери, и от отца. У женщин с гестозом нарушение экспрессии генов (отклонения в 3 раза) в ткани плаценты, полученной при кесаревом сечении на сроке беременности 32 нед и больше, было отмечено со стороны 59 генов (44 с повышенной и 15 со сниженной экспрессией). Это относилось к таким подгруппам, как молекулы адгезии, связанные с ожирением, факторы транскрипции (сигнальные молекулы), иммунные факторы, нейромедиаторы, онкогенные факторы, ингибиторы протеаз и т.д. Среди них при гестозе по сравнению с данными при нормотензивной беременности оказалась повышенной более чем в 40 раз экспрессия нескольких генов, отвечающих за развитие ожирения в организме (уровня лептина). С функцией лептина связана регуляция иммунных ответов и продукции про- и противовоспалительных цитокинов. Оказалась чрезмерно повышенной также и экспрессия компонентов клеточной адгезии (интегрина aL) [15, 16].
В. Vasarhelyi et al. [42] удалось выделить три потенциально значимых гена плаценты, которые могут играть существенную роль в развитии гестоза, – протеин Е47; регуляторный белок, протеолиз которого контролирует экспрессию важнейших генов липогенеза (sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1); транскрипционный ядерный фактор каппа-бета-1 (nuclear factor kappa beta p50, NFKB1). Спектр их биологических эффектов включает воздействие на развитие плаценты, контроль внутриклеточного накопления липидов, внутриклеточных иммунных ответов, клеточного цикла, воспалительных реакций, уровня инсулиноподобного фактора роста и др.
В литературе имеется публикация о том, что для нормального развития трофобласта и экстраэмбриональных оболочек более важно наследование отцовских, нежели материнских генов. Так, M. Esplin et al. [25] для определения вклада отцовского компонента в предрасположенность к развитию гестоза провели исследование с участием 298 мужчин и 237 женщин, родившихся в 1947-1957 гг. в г. Юта (США), матери которых перенесли во время беременности преэклампсию. Авторы подобрали для участников по два идентичных контрольных субъекта из числа родившихся при неосложненной беременности. Частота развития гестоза в браках потомков этих лиц в основной (среди 947 мальчиков от 298 мужчин и 830 девочек – дочерей 237 пациенток с гестозом) и контрольной (1973 мужчины и 1658 женщин) группах, родившихся в 1970-1992 гг., составила 2,7% (26 из 947) и 1,3% (26 из 1973) соответственно в группе мужчин и 4,7% (39 из 830) и 1,9% (32 из 1658) соответственно среди женщин. В результате статистического анализа исследователи пришли к заключению, что формирование фетального фенотипа и высокий риск индуцирования осложненной преэклампсии беременности связаны с воздействием и материнского, и отцовского факторов.
Однако С. Оudejans et al. [26] установили, что при использовании близнецового метода в І триместре у беременных с эклампсией в плаценте происходит импринтинг генов с материнской, а не с отцовской экспрессией. При обследовании родителей и сестер-близнецов в 25 семьях датской популяции со множественными случаями возникновения преэклампсии различной степени тяжести у обеих сестер-близнецов (n = 50) и матери (n = 21) авторы выявили локус по хромосоме 10q22.1 с многофакторной непараметрической связью с одним из маркеров этого осложнения беременности. При анализе гаплотипа получено свидетельство наследования материнских аллелей. Следовательно, на ранних стадиях развития плаценты активированные вариации материнских аллелей становятся фенотипическими доминантами и индуцируют развитие преэклампсии.
Ряд авторов отводит определенную роль дисфункции эндотелия как одному из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе. Было проведено групповое обследование беременных с легким (n = 22), среднетяжелым (n = 32) и тяжелым (n = 22) течением гестоза, при котором выявили развитие у них фазных сдвигов коагуляционного потенциала крови, прогрессирующие расстройства реологических свойств крови, формирующихся на фоне выраженных патоморфологических изменений сосудов микроциркуляторного русла плаценты и ряда внутренних органов (при развитии летального исхода при эклампсии), а также нарушения регуляции базального сосудистого тонуса на фоне снижения продукции и экскреции оксида азота, что, безусловно, является одним из важнейших факторов гипертензионного синдрома при указанной патологии [32].
В литературных источниках имеются сообщения о морфологических особенностях маточно-плацентарного кровотока при гестозе. Так, в одном из исследований [31] оценивали состояние эндотелия и маточно-плацентарного кровотока у пациенток с гестозом. С этой целью было обследовано 60 беременных с таким осложнением беременности. Контрольную группу составили 20 женщин без гестоза. Установлено, что при легком и среднетяжелом течении гестоза изменения в эндотелиоцитах капилляров плаценты на ультраструктурном уровне носят характер срочной адаптации. Длительная адаптация в виде полнокровия наблюдается при гестозе любой степени тяжести.
Другими учеными проведено обследование 50 беременных с гестозом легкой степени и 220 – с физиологическим течением беременности на сроке 11-12 нед. В результате было установлено, что при осложненном гестозе беременности, с одной стороны, наблюдается увеличение продукции сосудистого эндотелиального фактора роста, способствующего чрезмерному синтезу эндотелина-1 (оказывает наиболее сильное вазоконстрикторное действие), а с другой – снижение генерации мощного вазодилататора оксида азота. В основе обнаруженных патологических изменений может лежать нарушение рецепции эндотелина-1, результатом чего является генерализованная вазоконстрикция [29].
В последнее время внимание исследователей K.H. Lim et al. приковано к ранним стадиям развития плодного яйца – строению цитотрофобласта (ЦТБ), его дифференцировке, транскрипции и экспрессии белковых субстанций, обладающих ангиогенными и антиангиогенными свойствами. Эти специфические антигены играют существенную роль в инвазии в матку его элементов и формировании иммунного взаимодействия между тканями материнского организма и HLA-антигенами плодного яйца [33].
Дифференцировка трофобласта является интегральным компонентом имплантации и инвазии ЦТБ (его внутреннего слоя) в матку. Через 2-3 дня после оплодотворения плодное яйцо попадает в полость матки, а через неделю начинается его взаимодействие с материнскими клетками. K. Red-Horse et al. отмечают, что при нормальном течении беременности специфические антигены, продуцируемые ЦТБ, способствуют проникновению его в соответствующие сегменты миометрия и обеспечивают экстенсивное моделирование спиральных артерий, а их реканализация устанавливается к 9-12-й неделе беременности, когда увеличивается оксигенация плаценты и начинается ее рост и дифференцировка [34].
Некоторые авторы продолжают исследовать ЦТБ-инвазию трофобласта и его роль в патогенезе гестоза. Основы фетоплацентарной недостаточности и гестоза закладываются еще в І-ІІ триместре беременности. В качестве пускового механизма данных осложнений можно рассматривать нарушение взаимодействия инвазивного ЦТБ с миометрием, приводящее к неполноценной физиологической трансформации стенок спиральных артерий, расстройству кровоснабжения плаценты, что проявляется в виде чередования участков ее ишемии и реперфузии, а также к генерализации и чрезмерной выраженности оксидативного стресса, вызванного воспалительным ответом [30]. Как указывает Е.М. Вихляева, результаты исследований, проведенных в ряде лабораторий мира, позволяют связывать нарушения сосудистой инвазии ЦТБ на ранних стадиях материнско-плодного взаимодействия с нарушениями ангиогенеза, снижением локального кровотока, патологией гемостаза и усилением оксидативного стресса плаценты [14].
Развитие клинических проявлений преэклампсии сопряжено по времени с возникновением системной воспалительной реакции, которая, хотя и в меньшей степени, но имеет место при нормальном течении беременности. Однако Y. Zhou et al. считают, что при преэклампсии это обусловлено нарушением способности трофобласта приобретать фенотип сосудистой адгезии в результате неполноценной экспрессии молекул интегрина, кадгерина, иммуноглобулина и др. [35].
Sh. Maynard et al. сообщают, что плацентарные факторы, лежащие в основе развивающихся в дальнейшем клинических проявлений преэклампсии, обусловлены генерализованным системным воспалением, основным компонентом которого является эндотелиальная дисфункция [36]. По мнению S. Rana et al., трактовка происходящих при оксидативном стрессе процессов позволяет объединить представления о роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе трех основных осложнений гестации, связанных с нарушениями в плаценте, – преэклампсии, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода [39].
На ранних сроках беременности физиологическая гипоксия защищает плод от повреждающих и тератогенных воздействий О2 и свободных радикалов. При невынашивании соответствующие нарушения возникают в начале беременности, тогда как при потенциальном развитии преэклампсии инвазия ЦТБ и плацентация обеспечивают ранние стадии развития плодного яйца, но недостаточны для полной сосудистой адаптации, необходимой для обеспечения потребностей растущего плода [14]. F. Meziani et al. указывают, что все вышеизложенное дает основание считать, что плацентарный оксидативный стресс является ключевым элементом в развитии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии. Этому способствуют активация апоптоза, поступление в материнский кровоток противовоспалительных цитокинов, апоптотических частиц (некротических элементов, фактора некроза опухоли-α, интерлейкина -1β и др.) [40].
Особый интерес вызывают публикации и признание медицинской общественностью в США и в странах Европы результатов исследований, в ходе которых появилась возможность достоверно прогнозировать преэклампсию за 5 нед до развития ее клинических проявлений. Так, в 1992-1995 гг. R. Levine et al. [37] провели в пяти медицинских центрах США двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с участием 120 здоровых женщин с первой беременностью на сроках 13-21 нед. Пациентки были обследованы в отношении определения содержания ангиогенных факторов – общего уровня растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), концентрации свободного плацентарного фактора роста (ПФР) и свободного сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР).
Как известно, sFlt-1 является эндогенным антиангиогенным белком, который вырабатывается в плаценте и нейтрализует проангиогенные белки СЭФР и ПФР. Повышение содержания сывороточных sFlt-1 (с одновременным снижением уровня свободных фракций ПФР и СЭФР) обнаружено при преэклампсии и предшествует ее развитию. Эти изменения начинаются за 5 нед до манифестации симптомов заболевания, содержание sFlt-1 составляет 4382 пкг/мл, в то время как в аналогичные сроки при нормальной беременности – 1643 пкг/мл (p < 0,001). Обратные тенденции имеют место по уровню сывороточной концентрации ПФР, которая у пациенток с последующим развитием преэклампсии снижается по сравнению с контролем уже с 13-16-й недели беременности, составляя в среднем 90 и 142 пкг/мл соответственно (р < 0,01).
По мнению A. Wikström et al., эти изменения более значительны при раннем возникновении преэклампсии и рождении ребенка с синдромом задержки внутриутробного развития [38]. K. Spencer et al. сообщают, что крайне важным элементом в прогнозировании исходов беременности при преэклампсии являются показатели кровотока при допплерометрии маточных артерий, особенно при одновременной оценке ангиогенного профиля. При диагностировании на 22-26-й неделе беременности признаков двусторонних нарушений кровотока в маточной артерии (по наличии диастолической выемки на допплерограмме) и одновременного снижения концентрации ПФР до уровня ниже 280 пкг/мл на основании результатов 3348 проспективных исследований с высокой точностью была показана возможность прогнозирования умеренной и тяжелой формы преэклампсии [41].
В литературе имеются сообщения о повышении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (даже со смертельными исходами) в более отдаленном будущем у женщин, перенесших преэклампсию, особенно при первых родах. В публикациях ряда стран (Норвегии, Ирландии, Шотландии, Израиля) суммарно на примере анализа исходов 800 тыс. беременностей было показано двукратное повышение риска смерти у перенесших преэклампсию пациенток, особенно при преждевременных родах [43].
Норвежские исследователи представили данные национального регистра, включавшие сведения о 636 372 родах за 1967-1992 гг., с помощью которых удалось получить представление о риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в результате преэклампсии. Так, за 25 лет от этого осложнения беременности погибли 4350 женщин, среди них пропорция между перенесшими преэклампсию при срочных родах составила 6,6/1000, при преждевременных – 15,5/1000 [44].
Следует подчеркнуть, что объем профилактических мероприятий зависит от степени риска развития гестоза. В обследовании необходимо предусмотреть изучение показателей системы гемостаза, поскольку доказана высокая прямая корреляционная связь между их значениями и маркерами эндотелиальной дисфункции. Е.В. Мозговая и соавт. [45] считают, что выявление многих маркеров эндотелиальной дисфункции является трудоемким и дорогостоящим, однако проведение некоторых исследований, в частности определение количества десквамированных эндотелиоцитов и фактора Виллебранда, вполне доступно большинству стационаров.
Итак, согласно результатам нашего обзора, профилактику гестоза следует проводить пациенткам с наличием:
- гестоза тяжелой степени в анамнезе;
- соматической патологии с эндотелиальной дисфункцией;
- наследственности в генезе гестоза;
- двух и более генов предрасположенности к гестозам;
- патологических изменений при клинико-лабораторном исследовании;
- клиники прегестоза.
Дополнительные факторы риска могут быть выявлены при исследовании генов предрасположенности к гестозу, а именно к иммунной дезадаптации, нарушению цитокинового профиля, наследственной тромбофилии, эндотелиальной дисфункции [45].
Профилактика гестоза должна начинаться в первую очередь с коррекции имеющихся у пациентки вредных привычек и соматических заболеваний. Исходя из сегодняшних знаний о патогенезе гестоза, полный комплекс профилактических мер по предупреждению эндотелиальной дисфункции включает следующее:
- профилактику/коррекцию микронутриентного дефицита;
- профилактику/коррекцию гипергомоцистеинемии;
- коррекцию простациклин-тромбоксанового соотношения;
- гормональную поддержку процесса плацентации;
- формирование нормального антиоксидантного резерва организма;
- иммуномодулирующую терапию;
- антиагрегантную терапию;
- антикоагулянтную терапию [45, 46].
Профилактика должна начинаться с прегравидарной подготовки и продолжаться в виде курсов указанных медикаментозных воздействий на все звенья патогенеза гестоза в течение всей беременности. Однако во избежание полипрагмазии следует применять препараты, способные осуществлять эндотелиопротекторное действие сразу по нескольким направлениям. К таким лекарственным средствам, безусловно, относятся препараты магния.
Магний – необходимый элемент для нашего организма со средним содержанием 17 ммоль/кг. Приблизительно 99% общего количества этого макроэлемента находится в клетках. Абсорбция магния происходит избирательно, на уровне слизистой оболочки тонкой кишки и составляет 40-50% от поступившего магния в организм.
Наиболее эффективным препаратом для коррекции дефицита магния как необходимого компонента профилактики гестоза является Магне В6. В 1 таблетке Магне В6содержится 470 мг лактата магния (48 мг Mg2+) и 5 мг витамина В6 – пиридоксина хлорида. Магне В6 содержит терапевтические дозы магния в составе наиболее легко усваиваемых солей лактата. В сочетании с витамином В6он лучше усваивается в кишечном тракте, проникает и удерживается внутри клетки. При этом магний способствует активации витамина В6 в печени. Таким образом, недостаток магния может быть причиной дефицита пиридоксина.
Существуют различные схемы профилактики гестоза: а) прием Магне В6 по 1 табл. 3 раза в день или по 2 табл. 2 раза в день в течение 2 нед на два-три курса терапии во время беременности; б) с ранних сроков гестации Магне В6принимают по 1 табл. в день в свободном режиме в течение всей беременности.
Сложность патогенеза гестоза во время беременности определяется его многокомпонентностью: генерализованной вазоконстрикцией, гиповолемией, нарушением реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода. Последние сопровождаются снижением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, уменьшением перфузии жизненно важных органов (почек, печени, головного мозга), вследствие чего их коррекция не может проводиться каким-либо одним универсальным препаратом. Кроме того, основываясь на данных практического акушерства, необходимо заметить, что не существует данных о каком-либо универсальном фармпрепарате. Поэтому вышеуказанные обстоятельства требуют назначения эффективной, целенаправленной комплексной дифференцированной терапии с учетом особенностей течения беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток с гестозом.
К основным принципам лечения гестоза относятся: создание лечебно-охранительного режима, восстановление функции жизненно важных органов, быстрое и бережное родоразрешение. При гестозе легкой степени можно проводить лечение амбулаторно в условиях женской консультации. Терапия беременных с преэклампсией средней степени тяжести, тяжелой преэклампсией и эклампсией проводится в условиях акушерского стационара.
Возможности профилактики преэклампсии
Все женщины с факторами риска или АД > 140/90 мм рт. ст. требуют особого внимания во время беременности. Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг/сут снижает риск развития преэклампсии на 15%, частоту преждевременных родов – на 8%, смерти новорожденных – на 14%.
Тактика ведения пациенток при высоком риске преэклампсии включает:
- прием ацетилсалициловой кислоты по 75-100 мг с 16-й недели беременности;
- при недостаточном поступлении кальция (менее 600 мг/сут) рекомендован его прием в дозе 1 г/сут;
- отказ от алкоголя и курения, прием поливитаминов с фолиевой кислотой;
- прием препаратов магния не влияет на развитие преэклампсии, но может быть полезен для других целей;
- не рекомендованы ограничение потребления соли и калорий, уменьшение веса у тучных женщин, использование мочегонных средств, профилактическая гипотензивная терапия, витамины С и Е;
- недостаточно данных относительно приема гепарина, селена, цинка, пиридоксина, железа, поливитаминов, пищевых добавок.
Тактика ведения пациенток при низком риске преэклампсии такова:
- при недостаточном поступлении кальция (менее 600 мг/сут) рекомендован его прием по 1 г/сут;
- отказ от алкоголя и курения, прием поливитаминов с фолиевой кислотой;
- показаны физические упражнения;
- не влияет на развитие преэклампсии, но может быть полезен для других целей прием препаратов магния и цинка;
- не рекомендован прием ацетилсалициловой кислоты, ограничение потребления соли и калорий у тучных женщин, использование мочегонных средств, витаминов С и Е [48].
Основа комплексной терапии преэклампсии регламентирована Приказом МЗ Украины от 31.12.2004 г. № 676 «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги». В случае развития у пациентки преэклампсии легкой степени до 37 нед беременности возможно наблюдение ее в условиях стационара дневного пребывания. Преэклампсия среднетяжелой и тяжелой степени требует лечения в стационаре лечебно-профилактических учреждений ІІ-ІІІ уровня.
А.В. Пырегов, А.В. Куликов [49] рекомендуют следующий подход к лечению тяжелых гестозов и преэклампсии. Беременность пролонгируют до тех пор, пока сохраняется адекватное состояние внутриматочной среды, необходимое для поддержания роста и развития плода без опасности для здоровья матери. Лечение лучше проводить в специализированном отделении интенсивной терапии с привлечением одновременно акушера-гинеколога и анестезиолога-реаниматолога.
Лечение тяжелого гестоза включает профилактику судорожного синдрома, антигипертензивную и инфузионно-трансфузионную терапию.
Профилактика судорожного синдрома
У беременных с тяжелым гестозом и преэклампсией для профилактики эклампсических судорог применяют магния сульфат. Первоначальную дозу 4 г вводят в течение 10-15 мин, а затем проводят поддерживающую инфузию со скоростью 1-2 г/ч. После этого в крови достигается и в течение 4 ч поддерживается терапевтическая концентрация магния сульфата, равная 4-6 ммоль/л. На фоне введения этого лекарственного средства необходимо контролировать коленный рефлекс и диурез. Исчезновение коленного рефлекса – признак гипермагниемии. В этом случае инфузию магния сульфата следует прекратить до появления коленного рефлекса. Ионы магния циркулируют в крови в свободном и связанном с белками плазмы виде, экскретируются почками. Период полувыведения у здоровых людей составляет около 4 ч. Нарушение функции почек (диурез менее 35 мл/ч) может вызвать гипермагниемию, в связи с чем дозу магния сульфата рекомендуется снизить.
В терапевтической концентрации магния сульфат угнетает ЦНС и нейромышечную передачу путем влияния на рецепторы глутаминовой кислоты. В высоких дозах он может вызывать нарушения проводимости сердца и брадикардию. Наиболее опасный, жизнеугрожающий эффект магния сульфата – угнетение дыхания вследствие замедления нейромышечной передачи. При его передозировке внутривенно вводят 1 г глюконата кальция или 300 мг кальция хлорида.
Противосудорожную терапию проводят в течение 24 ч после родов.
Антигипертензивная терапия
Антигипертензивное лечение рекомендуют при уровне АД выше 140/90 мм рт. ст. Диастолическое АД не следует снижать резко, поскольку это может вызвать уменьшение кровоснабжения плаценты. Для выбора препаратов и контроля адекватности терапии целесообразно определение параметров центральной гемодинамики (проведение эхокардиографии, реовазографии), суточный мониторинг АД. Диуретики показаны только для лечения отека легких.
Препаратами первого ряда можно считать метилдопу, нифедипин, клонидин, анаприлин. Особого внимания заслуживает сообщение И.М. Меллиной [53] о применении амлодипина (нормодипина) в качестве препарата выбора для проведения длительной антигипертензивной терапии у беременных с ГБ. Амлодипин – это антагонист кальция дигидропиридинового ряда ІІІ поколения. Гемодинамический эффект этого препарата обусловлен периферической вазодилатацией с увеличением сердечного выброса и наблюдающимся улучшением кровоснабжения органов и тканей, с положительным влиянием на состояние свертывающей системы крови и микроциркуляции, нефропротекторным действием, позитивным влиянием на эндотелиальную функцию, с нормализацией нарушенного липидного обмена, улучшающим или не влияющим на толерантность к глюкозе.
От дигидропиридинов І и ІІ поколения (нифедипина и нифедипина ретардного) амлодипин выгодно отличается высокой эффективностью, очень низкой частотой возникновения побочных действий, широким диапазоном дозирования, длительностью действия (более 24 ч). Согласно инструкции по применению, он не противопоказан беременным. Препарат назначают беременным с ГБ 2-й и 3-й степени в дозе 5,0-10,0 мг/сут в один или два приема в виде монотерапии или в комбинации с невысокими дозами допегита, клофелина или метопролола.
Применение нитроглицерина и нитропруссида натрия не рекомендуется, поскольку они вызывают серьезные осложнения. Использование атенолола связано с внутриутробной задержкой роста плода. Результаты нескольких рандомизированных исследований показывают, что антигипертензивная терапия у женщин с гестозом или преэклампсией не улучшает перинатальные исходы.
Инфузионно-трансфузионная терапия
Вследствие вазоспазма у больных с преэклампсией уменьшен сосудистый объем, и они чувствительны к нагрузке жидкостью. Поэтому рекомендуется воздерживаться от введения больших объемов жидкости, так как возможна гипергидратация и отек легких. В то же время полностью отказываться от введения инфузионных растворов не следует.
Умеренная дегидратация лучше, чем гипергидратация. Объем инфузионно-трансфузионной терапии составляет примерно 1-1,2 л/сут. Предпочтение отдают кристаллоидам. Темп инфузии – не более 40-45 мл/ч (максимальный – 80 мл/ч) или 1 мл/кг/ч. В первые 2-3 дня диурез должен быть положительным (отрицательный баланс жидкости). Оптимальный уровень центрального венозного давления (ЦВД) составляет 3-4 см вод. ст. Диуретики применяют только при отеке легких. Трансфузия альбумина возможна лишь при гипоальбуминемии (менее 25 г/л), лучше после родоразрешения.
Инфузионная нагрузка необходима при эпидуральной анестезии, парентеральной антигипертензивной терапии, внутривенном введении магния сульфата, при олигурии или признаках центральной дегидратации (при низком ЦВД).
Анестезиологическое пособие
Во время кесарева сечения эпидуральная анестезия более предпочтительна по сравнению с общей (исключением является эклампсия). Последние исследования показали, что спинальная и комбинированная спинально-эпидуральная анестезия так же безопасна, как и эпидуральная. Преимущества регионарной анестезии – контроль АД, повышение почечного и маточно-плацентарного кровотока, профилактика судорожного синдрома. Опасность общей анестезии заключается в гемодинамической нестабильности во время индукции, интубации и экстубации трахеи. Артериальная гипертензия и тахикардия могут быть причиной повышения внутричерепного давления. Риск проведения регионарной анестезии обычно связывают с развитием эпи- и субдуральной гематомы.
Во время родов через естественные родовые пути проводят эпидуральную анестезию. Несмотря на тромбоцитопению, в акушерстве крайне редко встречают образование эпидуральных и субдуральных гематом. Тем не менее обычно определяют степень запрета проведения регионарной анестезии (количество тромбоцитов 70-80 х 103/мм3).
Результаты расширенных исследований, посвященных изучению сопутствующих начальным стадиям преэклампсии системных нарушений и выявлению связей между манифестацией ее клинических проявлений и эндотелиальной дисфункцией, дают возможность идентификации групп риска данного осложнения беременности.
Комплексный подход к выбору патогенетической терапии преэклампсии позволяет скорректировать нарушения в системе мать-плацента-плод, что, безусловно, будет способствовать лучшему течению беременности и исходу родов.
Литература
1. Davey D.A. Hypertensive disorders of pregnancy. In: Whitefield C.R. ed. Dewhurst’s Text-book of Obstetrics and Gynecology for Postgraduates. – Oxford, 1995. – Р. 175-215.
2. Айламязан Э.К. Акушерство: учебник для медицинских вузов / Айламязан Э.К. – [2-е изд.]. – СПб., 1998.
3. Савельева Г.М., Шалина Р.М., Джавилегова Г.Д. и др. // Акушерство и гинекология. – 1992. – № 3-7. – С. 14-17.
4. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / Шехтман М.М. – М., 2005. – С. 459-514.
5. Maqnussek E.B. Pregnancy cardiovascular risk as predictors of preeclampsia: population based cohort study / Maqnussek E.B. et al. // BMJ. – 2007. – № 335. – Р. 978-986.
6. Flachowsky S. Zbl. // Gynecol. – 1994. – Bd 116, № 2. – Р. 88-92.
7. Panella M., Rocchi M., Landolina C. et al. // Clin Exp Obstet Gynecol. – 1997. – V 24, № 2. – Р. 82-85.
8. Sibai B.M. // Obstet and Gynecol. – 2005; 105: 2: 402-410.
9. Сидорова И.С. Оценка степени тяжести гестоза (по данным литературы) / Сидорова И.С., Билявская О.С. // Акушерство и гинекология. – 2008. – № 3. – Р. 40-43.
10. Потемкин В.В. Эндокринология / Потемкин В.В. – М.: Медицина, 1986. – С. 430.
11. Бурляев В.А., Мурашко Л.Е., Коноводова Е.Н. Антиоксидантные витамины у беременных с железодефицитной анемией и гестозом на фоне лечения.
12. Esper R., Nordaby R., Vilarino J. et al. Cardiovasc. Diabetol 2006; 5: 4-22.
13. Lampinen K., Ronnback M., Koaja R., Groop P. J Hypertens 2006; 24: 4: 751-756.
14. Вихляева Е.М. Доклинические проявления системных нарушений, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии / Вихляева Е.М. // Акушерство и гинекология. – 2009. – № 1. – С. 3-6.
15. Anim-Nyame N., Hills F., Sooranna S., Johnson M. // Hum Reprud 2000. – Vol., № 6. – P. 2033-2036.
16. Reimer T., Koczan D., Gerber B. et al. // Mol. Hum. Reprod. – 2002; 8: 2:674-680.
17. Saftlas A.F., Olson D.K., Franks A.L. et al. // Am J Obstet Gynec. – 1998. – Vol. 163. – Р. 460-465.
18. Голованов Г.Д. Наследственность человека и внутриутробная гибель плода / Голованов Г.Д. – М.: Медицина, 1983. – С. 94-100.
19. Chesley L.C. Kindney int., 1980; 18: 2: 315-318.
20. Kilpatrick D.C., Listow W.A., Cibson F., Livingstone // J. Lancet. – 1989; 2: 8671: 1063-1065.
21. Wiltоn A.N., Cooper D.W., Brennecke S.P. et al. // Lancet. – 1990; 336: 8716: 653-657.
22. Радзинский В.Е. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену СРIII, ß-Успи интегрина / Радзинский В.Е., Иткес А.В., Галина Т.В. и др. // Акушерство и гинекология. – 2001. – № 6. – С. 53-56.
23. Magnussek E.B. Prepregnancy cardiovascular risk as predictors of preeclampsia: population based cohort study / Magnussek E.B. et al. // BMJ. – 2007. – Vol. 335. – Р. 978-986.
24. Skiaerven R. et al. Recurrence of preeclampsia across generations: exploring. fetal and maternal genetic components in a population based cohort / Skiaerven R. et al. // B.M.J. – 2005. – Vol. 331. – 877.
25. Esplin M., Fausett M., Frasser A. et al. // N Engl J Med. – 2001; 344: 12: 867-872.
26. Oudejans С., Mulders J., Lachmeijer A. et al. // Mol Hum Reprod. – 2004; 10: 8: 589-598.
27. Сидорова И.С. Гестоз [монография] / Сидорова И.С. – М. Медицина, 2003.
28. Сидорова И.С. Изменение уровней нейроспецифических белков в сыворотке крови и плаценте у беременных с гестозом / Сидорова И.С., Макаров И.О., Гасанова С.Р. // Российский вестник акушера и гинеколога. – 2009. – № 6. – С. 4-5.
29. Авруцкая В.В., Орлов В.И., Пономарева А.Ю., Крукиер И.И., Вишина А.В. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе.
30. Поздняков И.М. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза / Поздняков И.М., Юкляева Н.В., Гуляева Л.Ф., Красильников С.Э. // Акушерство и гинекология. – 2008. – № 6. – С. 3-9.
31. Павлова Т.В. Морфологические особенности маточно-плацентарного кровотока при гестозе / Павлова Т.В., Семыкин А.Н., Петрухин В.А., Селиванова А.В. // Российский вестник акушера и гинеколога. – 2009. – Т. 9, № 5. – С. 15-19.
32. Солов И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе / Солов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П. // Российский вестник акушера и гинеколога. – 2006. – Т. 6, № 6. – С. 4-9.
33. Lim K.H., Zhou Y., Janatour M. et al. // Am J Pathol. – 1997; 151: 6: 1809-1825.
34. Red-Horse K., Zhou Y., Genbacev O. et al. // J Clin Invest. – 2004; 114: 1809-1825.
35. Zhou Y., Fisher S., Janatpour M. et al. // J Clin Invest. – 1997; 99: 2143-2151.
36. Maynard Sh., Min J.-Y., Merchan J. et al. // J Clin Invest. – 2003; 111: 649-658.
37. Levine R., Moynard Sh., Qian C. et al. // N Engl J Med. – 2004; 350: 7: 672-683.
38. Wikstrom A., Larsson A., Eriksson U. et al. // Obstet and Gynecol. – 2007; 109: 6: 1368-1374.
39. Rana S., Karumanchi S., Levine R. et al. // Hypertension. – 2007; 50: 1: 35-36.
40. Meziani F., Tesse A., David E. et al. // Am J Pathol. – 2006; 169: 4: 1473-1483.
41. Spencer K., Yu C., Savvidou M. et al. // Ultrasound Obstet Gynec. – 2006; 27: 6: 658-666.
42. Vasarhelyi B., Cseh A., Koсsis I. et al. // Mol Hum Reprod. – 2006; 12: 1: 31-34.
43. Mangos G. // J Hypertens. – 2006. – № 24. – Р. 638-641.
44. Irqens H., Reisaeter L., Irqens L. et al. // Br Med J. – 2006. – № 323. – Р. 1213-1217.
45. Мозговая Е.В. Эффективность использования препаратов магния с целью профилактики гестоза / Мозговая Е.В., Кошелева Н.Г. // Российский вестник акушера и гинеколога. – 2007. – Т. 7, № 5. – С. 73-75.
46. Salvig J.D., Olsen S.F., Secher N.J. Effects of fish oil supplementation in late pregnancy on blood pressure: a randomized controlled trial. // Br J Obstet Gynec. – 1996. – № 103. – Р. 529-533.
47. П.Н. Веропотвелян Генетические аспекты гестозов / П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвелян, Н.С. Ельчанинова и др. // ПАГ. – 2008. – № 2 (426). – С. 62-65.
48. Куликов А.В. Интенсивная терапия эклампсии доказательной медицины / Куликов А.В. / Европейская школа анестезиологов Украины, Киев 5-6 мая 2010 г.
49. Пырегов А.В., Куликов А.В. Интенсивная терапия тяжелого гестоза и эклампсии / под ред. Гельфанд Б.Р. и Салтанова А.И. // Интенсивная терапия: национальное руководство. – М., 2009. – Т. 2. – С. 107-120.
50. Kang A., Struben H. Preeclampsia screening in first and second trimester. // Ther Umsch. – 2008; 65: 11: 663-666.
51. Chen C.P., Chen L.F., Yang S.R. et al. Functional characterization of the human placental fusogenic membrane protein syncytin 2. // Biol Reprod. – 2008; 79:5 : 815-823.
52. М.В. Покровський, Т.Г. Покровская, В.В. Гуреев, А.А. Барсук и др. // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 2. – С. 16-20.
53. И.М. Меллина Сочетанная преэклампсия у беременных с гипертонической болезнью: предупредить возможно и не обходимо // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2011. – № 4 (44). – С. 5-13.
/thumbs/widget_MAZG_2011_08_49_650ca607af48a04adce2e149fee139fe.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_09-10_50-51_8faefe9b27591726f3281bbc005628ff.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07-2_48_51a6975be5bbeea3d7f00d76f13dfcc9.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07_47_5fb2c734c2da62dbec133b3d1beb2f5e.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_06_46_0a26823c818d4a452516ddede7d4e3ec.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_05_45_485a6b1e57946045f308be69330749c2.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03-1_43_0de186446ec61c6e1d6db0e415d0f5eb.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_04_44_8038dc39a817ebe7cf55da575ace85da.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03_42_71d0bd7f11d99f6af10feafac934443f.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_02_41_e7bf1048364715100adccfea69e61646.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_01_40_15bf685ee483de9fe45a68b0bdb8d335.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-4_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-3_titul.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-2_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-1_titul.jpg)
