Гендерспецифические особенности боли
страницы: 59-66
По сравнению с мужчинами женщины чаще страдают заболеваниями, сопровождающимися длительным болевым синдромом, а также отмечают существенно большую восприимчивость к экспериментально индуцированной боли. Хотя гендерно обусловленные различия аналгетической способности активно изучаются в течение последних 15 лет, полученные результаты оказываются недостаточно убедительными, а порой и противоречивыми. Традиционно, однако ошибочно считается, что именно сила воздействия стимула ассоциируется со степененью восприятия боли. Вместе с тем не учитываются существующие литературные данные об индивидуальных различиях в восприятии и терпимости боли (рис. 1). Авторы книги Bonica's Management of Pain [1] полагают, что восприимчивость и терпимость боли определяются не одним фактором, а целым комплексом индивидуально обусловленных особенностей, основными из которых наряду с полом являются расовая/этническая принадлежность и наследственность. Также нельзя не учитывать влияние окружающей среды.
Что касается этнических особенностей, то в исследованиях у афроамериканцев и латиноамериканцев чаще, чем у белых, отмечены состояния и заболевания, сопровождающиеся длительным болевым синдромом, и связанные с этим ограничения возможностей [2]. Именно эти меньшинства обладают более высокой восприимчивостью к экспериментальной боли. Выявленные в исследованиях различия объясняются влиянием множества биопсихосоциальных механизмов.
Заслуживают внимания исследования по оценке особенностей взаимодействия между полом и генетическими факторами. Например, семейный анамнез боли (заболевание, сопровождающееся болевым синдромом, восприимчивость к боли в эксперименте) был более выражен именно у женщин по сравнению с мужчинами [3]. Данные особенности могут быть объяснены как генетическими факторами, так и влиянием окружающей среды. Множество прямых доказательств были получены из широкомасштабного исследования близнецов, в котором наследуемость боли в области шеи была существенно выше среди женщин, чем среди мужчин (51 и 33% соответственно). Исследованиями J.S. Mogil et al. (2005) были идентифицированы ранее неизвестные полозависимые генетические ассоциации, такие как ген рецептора меланокортина-1 (МС1R), который обусловливает развитие аналгетического ответа (аналгезию) на введение агониста каппа-опиоидных рецепторов только у мышей-самок в отличие от самцов. Говоря об опиоидных рецепторах, необходимо отметить следующее. Несмотря на то что эти структуры локализованы в одной и той же области головного мозга как у мужчин, так и у женщин, именно для лиц мужского пола характерна более высокая степень устойчивости к боли.
Планируя исследования, направленные на выяснение причин более высокой восприимчивости женщин к экспериментально индуцированной боли, ученые рассчитывают найти объяснения повышенной их склонности к различным болевым состояниям. Детально анализируя множество показателей в эксперименте, который состоял из 16 эпизодов воздействия болевого агента на пальцы рук у 50 добровольцев обоих полов, исследователи пришли к следующим выводам (Esseri D.V. et al., 2007). Женщины в сравнении с мужчинами отмечали более высокую интенсивность боли как непосредственно в момент воздействия болевого раздражителя, так и по его окончании. Это объясняется тем, что центр восприятия боли у лиц женского пола характеризуется более высокой активностью. При воздействии болевого агента у мужчин в большей степени активируется правая часть миндалевидного тела, которая соотносится с участками мозга, связанными с внешней средой. У женщин ощущение боли приводит к активации преимущественно левой части миндалевидного тела, связанной с областями мозга, ассоциированными с регуляцией внутренних функций (рис. 2).
Исследователи из Великобритании и Японии под руководством профессора Касим Азиза (Вингейтский институт нейрогастроэнтерологии, Лондонский университет королевы Марии, 2011) сообщили, что во время подготовки к воздействию болевого агента в эксперименте у женщин в большей степени активировались области мозга, отвечающие за подготовку и планирование действий, направленных на избежание боли. У мужчин, в свою очередь, преобладал страх.
Наряду с физиологическими особенностями, немаловажную роль играют и психологические факторы, обусловленные влиянием генетических, социальных и гормональных особенностей. Практически это выражается в том, что у женщин одобряется, а у мужчин, наоборот, не поощряется выражение эмоций, равнозначных интенсивности болевого ощущения. Недавно проведенный метаанализ показал, что в отличие от мужчин женщины чаще сообщают о боли и соответственно чаще обращаются за медицинской помощью [1]. Исследователи предполагают, что эта разница в реагировании на боль обусловлена в большей степени эволюционной способностью к выживанию, нежели «женской слабостью». Отмечено, что мужчины с ярко выраженной маскулинностью обладают большей толерантностью к боли.
Гендерные отличия в распространенности наиболее часто встречающихся состояний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, представлены в таблице.
Результаты обследования свидетельствуют, что женщины чаще отмечают сочетание нескольких болевых синдромов, а половые различия в преобладании конкретных состояний, сопровождающихся хронической болью, максимально выражены в среднем возрасте [4, 5]. Кроме того, по сравнению с мужчинами женщины чаще сообщают о связанных с болью ограничениях возможностей и развитии других нарушений, а также о более частом приеме анальгетиков (Isacson D., Bingefors K., 2002). В то же время доказано, что у пациентов мужского пола частота развития ограничений в движении (подвижности) вследствие боли в нижней части спины выше, чем у женщин [6].
Влияние половых гормонов на боль
Гендерные различия болевых ощущений обусловленные половыми гормонами, постоянно вызывают большой интерес, хотя количество исследований по данной проблеме весьма ограничено. Известно, что половые стероиды, в т.ч. эстрогены, прогестерон и тестостерон, оказывают различные эффекты на периферический и центральный отделы нервной системы. У женщин уровень гормонов значительно колеблется в течение всей жизни: изменения во время менструального цикла, беременности и после менопаузы [2]. У мужчин же гормональные колебания выражены гораздо слабее: отмечается изменение концентрации половых стероидов в пре- и постпубертате, а также некоторое снижение уровня тестостерона с возрастом.
Ряд полученных данных свидетельствует о гормональном влиянии на многие патологические состояния, сопровождающиеся болевым синдромом [3, 7].
Согласно результатам одного из исследований, гендерные различия в болевых синдромах находятся в тесной взаимосвязи с изменениями концентрации половых гормонов. Например, у девочек и мальчиков препубертатного возраста распространенность мигрени одинакова, однако с наступлением половой зрелости частота этого заболевания в три раза выше у женщин по сравнению с мужчинами – 18 против 6% (Lipton R.B. еt al., 2001). Аналогичные особенности были отмечены и в отношении темпоромандибулярного синдрома (LeResche L., 1997) и других заболеваний, сопровождающихся болью. Еще одно обсервационное исследование показало, что тяжесть симптомов таких состояний, как головная боль напряжения, фибромиалгия и синдром раздраженного кишечника зависят от фазы менструального цикла [2]. При этом авторы отмечают все же некоторую неоднозначность полученных результатов.
Вторая группа доказательств в пользу гормональной зависимости болевых ощущений представлена в обзоре, проведенном J.D. Greenspan et al. (2007). При беременности и в послеродовом периоде изменяются частота развития и тяжесть течения состояний, сопровождающихся болевым синдромом, таких как мигрень и темпоромандибулярный синдром
И, наконец, исследования, проведенные у транссексуалов, получающих гормональную терапию, продемонстрировали большую распространенность хронической боли у пациентов-мужчин, изменивших пол на женский и получающих эстрадиол/антиандрогены, нежели у пациентов-мужчин изначально женского пола, которым вводили тестостерон [8]. Таким образом, в совокупности эти исследования предоставляют доказательства очевидного влияния половых гормонов на частоту и выраженность состояний, сопровождающихся болью. При этом доказанным является то, что и назначение, и отмена эстрогенов ассоциируются с повышенным риском развития болевого синдрома. Это объясняется тем, что эстрогены могут модулировать функцию нервной, иммунной, костной и сердечно-сосудистой систем. Результаты исследований показали, что эстрогенам свойственны как про-, так и антиноцицептивный эффекты (Craft R.M., 2007).
Что же касается изменений в восприятии боли в течение менструального цикла, то по данным метаанализа был сделан вывод, что болевой порог, как правило, выше в течение фолликулярной фазы менструального цикла (когда уровни эстрадиола и прогестерона изменяются от низкого до умеренного) по сравнению с перименструальной фазой цикла (более низкие уровни этих гормонов) [9]. При этом разница в восприятии боли на протяжении всего цикла не была существенной. В ряде других исследований отмечены противоречивые результаты (Oshima et al, 2002; Soderberg K. et al., 2006; R.B. Fillingim еt al., 2009).
До сих пор механизмы, посредством которых половые гормоны оказывают влияние на восприятие боли, остаются недостаточно изученными. В этой связи R.B. Fillingim [2] и его коллеги предлагают рассматривать данную проблему, учитывая влияние половых стероидов на центральную и периферическую нервную систему.
Влияние половых гормонов на центральную и периферическую нервную систему
Периферические эффекты половых гормонов включают их влияние как на патофизиологические процессы развития болезни, так и на механизмы, ассоциированные с болью. Склонность к развитию выраженной воспалительной реакции у женщин может способствовать повышению риска развития у них воспалительных аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие коллагенозы, остеоартроз [10]. Эффекты, оказываемые эстрогенами на воспалительные процессы, многогранны и зависят от уровня этих гормонов, характера и длительности воспалительного процесса и ряда других факторов (Straub R.H., 2007; Woolf C.J., 2007). Например, высокий уровень эстрогенов в крови угнетает активность воспалительных процессов, в то время как более низкий уровень либо не влияет, либо иногда оказывает провоспалительный эффект [10]. Половые гормоны могут влиять несколькими путями на ЦНС, включая воздействие на эндогенную опиоидную систему, дофаминергическую и серотонинергическую активность и другие звенья системы ноцицепции. В ряде исследований были определены половые различия в содержании нейротрансмиттеров, связывании их с рецепторами и реагировании на введение лекарственных препаратов, действие которых опосредованно через эти системы [2]. Учеными высказано предположение, что дисфункция дофаминергической нейротрансмиссии может способствовать проявлению клинической симптоматики фибромиалгии (генерализованной гипералгезии, хронической распространенной боли), которая в большей степени характерна для женщин. P.B. Wood et al. (2007), проводившие данное исследование, пришли к выводу, что при разработке лекарственных средств для лечения фибромиалгии особое внимание следует сосредоточить на дофамине. Эта перспективная в научном плане гипотеза нуждается в дальнейшем уточнении и проведении дополнительных исследований для выяснения роли дофамина и других систем в гендерных различиях боли.
Лечение болевого синдрома
На сегодняшний день касательно гендерной разницы в ответе на лечение болевого синдрома известны результаты следующих исследований. Так, при хирургических вмешательствах с применением общей анестезии женщины нуждались в меньшем количестве опиоидных лекарственных препаратов в послеоперационном периоде по сравнению с мужчинами (Bisgaard T., Klarskov B., 2001). В других исследованиях с применением морфина в челюстно-лицевой хирургии и у пациентов, страдающих хроническим болевым синдромом на фоне рака, гендерная разница при использовании этого препарата не выявлена. При проведении сравнительного анализа эффективности применения анальгетиков в отделениях скорой помощи обнаружено следующее. При введении буторфанола по сравнению с морфином у женщин отмечен лучший эффект в уменьшении боли травматического генеза (у мужчин выявлено абсолютно противоположное действие данных препаратов). К сожалению, в отношении лекарственных средств других групп, применяющихся с целью аналгезии, широкомасштабные исследования с учетом гендерной разницы не проводились.
Учитывая то, что наиболее распространенными состояниями, связанными с наличием хронической боли, являются заболевания опорно-двигательного аппарата (табл.), выбор препаратов для уменьшения воспалительного и болевого синдромов является одним из актуальных вопросов современной медицины. Боль в суставах и позвоночнике – вторая после острых респираторных заболеваний причина нетрудоспособности населения. Именно при этих состояниях, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, необходим длительный, а в некоторых случаях постоянный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Состояние |
Общая распространенность, % |
Отношение страдающих женщин и мужчин |
|
Артриты |
21,6 |
1,4-1,6:1 |
|
Боль в нижней части спины |
4-33 |
1,2:1 |
|
Головная боль вследствие мигрени |
12-20 |
2-3:1 |
|
Синдром раздраженного кишечника |
15-20 |
1,5:1 |
|
Хроническая распространенная боль |
10,6-13 |
1,5-2:1 |
|
Хроническая головная боль напряжения |
2-5 |
2:1 |
|
Синдром височно-нижнечелюстного сустава |
4-12 |
2:1 |
|
Фибромиалгия |
2-4 |
6:1 |
| * Необходимо учитывать, что данные соотношения могут изменяться с возрастом. | ||
Как уже говорилось выше, согласно современным научным представлениям, гормоны яичников оказывают различное влияние на процессы воспаления, аффективные состояния, реакции на стресс, системы ноцицепции и афферентные сенсорные системы, что в свою очередь повышает или снижает степень выраженности болевого ощущения. Именно влиянием эстрогенов объясняют повышенный риск развития коллагенозов у женщин – ревматоидного артрита, системной красной волчанки и др. Согласно статистике, большинство состояний, сопровождающихся болевыми ощущениями у женщин, также обусловлены артритом (чаще коленного сустава) или болью в нижней части спины (табл.). Учитывая, что при всех вышеописанных патологиях показано назначение НПВП, при выборе конкретного препарата наряду с высокой эффективностью жизненно важным критерием является доказанная безопасность конкретного лекарственного средства.
Противовоспалительное и аналгезирующее действие НПВП обусловлено угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, принимающего участие в метаболизме арахидоновой кислоты на пути ее превращения в простагландины. Кроме того, вышеуказанное действие НПВП связано с угнетением активации и хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов и уменьшением продукции токсических окисленных радикалов в активированных нейтрофильных гранулоцитах. Существуют две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В зависимости от селективности относительно различных форм ЦОГ была принята следующая классификация НПВП (Frolish J., 1997):
- селективные ингибиторы ЦОГ-1 – низкие дозы ацетилсалициловой кислоты;
- неселективные ингибиторы ЦОГ – индометацин, диклофенак, парацетамол, ибупрофен и др.;
- преимущественно селективные игибиторы ЦОГ-2 – нимесулид, мелоксикам, этодолак и др.;
- высокоселективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и др.
Разнообразной направленностью биологического действия НПВП объясняется не только их противовоспалительное действие, но и широкий спектр возможных нежелательных явлений, развивающихся на фоне их приема. Наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, которые могут проявляться диспепсией, развитием эрозивного гастрита и дуоденита, образованием язв и их прободением, желудочно-кишечными кровотечениями. Именно с угнетением ЦОГ-1 связаны побочные реакции, наблюдающиеся при приеме НПВП. При этом частота НПВП-ассоциированных желудочно-кишечных осложнений коррелирует с возрастом больных, сопутствующими заболеваниями, характером принимаемой терапии (Бадокин В.В., 2010). Для минимизации риска диспепсии, вызываемой НПВП, их следует назначать в минимально эффективной дозе, принимать во время или сразу после еды. Пациентам с факторами риска со стороны пищеварительной системы перед началом фармакотерапии НПВП показано проведение эндоскопического исследования (Викторов А.П., 2008). Кроме того, одним из важнейших аспектов безопасности длительной терапии НПВП является дополнительное назначение лекарственных средств из группы ингибиторов протонной помпы: омепразола, пантопразола, лансопразола и др.
Первым представителем группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 на мировом фармацевтическом рынке является мелоксикам (Мовалис). Применение этого препарата в клинической практике с 1995 г. позволило к 2001 г. четко определить диапазон фармакотерапевтического спектра мелоксикама:
- острое и хроническое воспаление с болевым синдромом мышц и суставов;
- остеоартроз с синовитом и без в стадии стабильной ремиссии;
- ревматоидный артрит;
- болезнь Бехтерева;
- боль в нижней части спины [11].
Следует отметить, что сегодня, кроме заболеваний опорно-двигательного аппарата, спектр применения НПВП как у мужчин, так и у женщин значительно расширился. Более 80% врачей различных специальностей (ревматологи, ортопеды, травматологи, гинекологи, урологи, терапевты, хирурги, онкологи, невропатологи) в своей работе чаще всего используют НПВП и анальгетики. К таким лекарственным средствам относится и Мовалис, опыт клинического применения которого в Украине насчитывает более 15 лет.
В течение последних нескольких лет появились публикации относительно успешного применения в гинекологической практике НПВП, в т.ч. и мелоксикама. Так, в исследовании Е.С. Акарачковой и И.А. Захаровой изучались эффективность и безопасность применения Мовалиса в форме свечей в комплексной терапии пациенток с болевым синдромом в малом тазу [12]. Больным в зависимости от группы проводили комплексное специфическое лечение, а в качестве обезболивающего и противовоспалительного препарата назначали Мовалис в форме ректальных свечей 10-дневным курсом терапии. В исследование вошли женщины с диагнозами: состояние после хирургических вмешательств на органах малого таза, овуляторный синдром, дисменорея. Больным дисменореей, у которых боль возникала в первые дни менструаций, Мовалис в комплексной терапии назначали за 3-5 дней до менструации и во время нее. Авторы отмечают, что включение мелоксикама в состав комплексного лечении способствовало полной редукции болевого синдрома у всех категорий исследуемых. Интересен тот факт, что уменьшение боли более чем на 50% (т.е. больше чем в 2 раза) раньше всего отмечалось у пациенток с дисменореей. У них уже со 2-го дня лечения боль уменьшилась на 77%. Снижение интенсивности болевых ощущений в 2 раза и больше, начиная с 5-го дня, отмечали женщины с болевым синдромом после хирургических вмешательств на органах малого таза и с овуляторным синдромом; при наличии двустороннего сальпингоофорита – с 6-го дня.
По мнению В.А. Лебедева и др. [13], назначение пациенткам с первичной дисменореей НПВП является патогенетически оправданным. Автор подчеркивает, что НПВП особенно следует назначать молодым женщинам, не желающим пользоваться пероральными гормональными контрацептивами для лечения первичной дисменореи, и в тех случаях, когда эти лекарственные средства противопоказаны. Блокируя синтез простагландинов, препараты действуют на основной механизм возникновения боли. Как показали исследования, целесообразность их применения в течение первых 48-72 ч от начала менструации определяется тем, что простагландины выделяются в менструальную жидкость в максимальных количествах в первые 48 ч менструации. Общепринято назначение данных препаратов за 2-3 дня до появления болезненных симптомов (профилактическая схема) либо при появлении боли (симптоматическая схема). Длительность приема препарата с целью лечения дисменореи обычно не превышает 7 сут. Как и в предыдущем исследовании, клиницисты не выявили аллергических реакций и побочных эффектов в процессе терапии препаратом Мовалис.
Возвращаясь к проблеме гендерной разницы в отношении как восприимчивости, так и переносимости боли следует подчеркнуть, что логичным продолжением данной тематики является возможность прогнозирования различной выраженности ответа на проводимую терапию и частоту развития побочных реакций. С этих позиций новые перспективы открывает так называемая генетическая паспортизация населения как абсолютно новая технология профилактики и реабилитации в медицине (Третьяков В. и соавт., 2008). Генетический паспорт человека – это совокупность данных о присутствии в геноме индивидуума определенных точечных изменений (полиморфизмов, мутаций) или снипов (single nucleotide polymorphism). Использование диагностических методов, основанных на анализе генетических маркеров, позволяет осуществлять не только раннюю диагностику заболевания, но и назначить адекватную терапию (конкретный препарат в дозе, соответствующей генетическим особенностям пациента). Благодаря генодиагностике в несколько раз сокращается время подбора препаратов и определения их дозировки, появляется возможность назначения более эффективных схем лечения. Именно такой подход позволит значительно снизить частоту осложнений, связанных с неблагоприятными лекарственными реакциями [14]. В этом отношении показательны фармакогеномные исследования варфарина – антикоагулянта непрямого действия. Генетический полиморфизм цитохрома Р450 (изоформы CYP2C9) обусловливает необходимость снижения дозы варфарина у носителей аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3; таких людей в российской популяции не менее 18%. В отношении лекарственных средств группы НПВП доказано, что при наличии у пациента CYP2C9*3 необходимо также снижать дозу диклофенака и ибупрофена.
Специалисты университета McGill (Монреаль, Канада), изучающие психологические и неврологические особенности восприятия и переносимости боли на мышах, использовали в своих исследованиях междисциплинарный подход на основе генетического картирования. По мнению руководителя исследовательской группы профессора J. Mogil (2011), полученные результаты позволяют предположить появление в ближайшем будущем гендерспецифических болеутоляющих таблеток голубого и розового цвета соответственно.
Литература
- Ballantyne J.C., Fishman S.M., Rathmell J.P. Bonica's Management of Pain. – 2009. – 2064 p.
- http://www.libraryindex.com/pages/2921/Health-HEALTH-CARE.html
- Fillingim R.B. Sex-related influences on pain: а review of mechanisms and clinical implications // Rehabilitation Psychology. – 2003. – Vol 48(3). – Р. 165-174.
- Riley J.L., Gilbert G.H., Heft M.W. Orofacial pain symptom prevalence: selective sex differences in the elderly? // Pain. – 1998. – № 76. – Р. 97-104.
- Verhaak P.F., Kerssens J.J., Dekker J., Sorbi M.J., Bensing J.M. Prevalence of chronic benign pain disorder among adults: a review of the literature // Pain. – 1998. – № 77. – Р. 231-9.
- Kostova V., Koleva M. Back disorders (low back pain, cervicobrachial and lumbosacral radicular syndromes) and some related risk factors // J Neurol Sci. – 2001. – Vol 15, № 192. – Р. 17-25.
- Greenspan J.D., Craft R.M., LeResche L. et al. Studying sex and gender differences in pain and analgesia: a consensus report // Pain. – 2007. – № 132. – Р. 26-45.
- Aloisi A.M., Bachiocco V., Costantino A., Stefani R., Ceccarelli I., Bertaccini A. et al. Crosssex hormone administration changes pain in transsexual women and men. // Pain. – 2007. – № 132 (Suppl 1). – Р. 60-7.
- Riley J.L.I., Robinson M.E., Wise E.A., Price D.D. A meta-analytic review of pain perception across the menstrual cycle // Pain. – 1999. – № 81. – Р. 225-35.
- Straub R.H. The complex role of estrogens in inflammation // Endocr. Rev. – 2007. – № 28. – Р. 521-74.
- Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2009. – № 3. – С. 78-82
- Акарачкова Е.С., Захарова И.А. Оценка эффективности мовалиса (ректальные свечи) при болевом синдроме в малом тазу у женщин в амбулаторной гинекологической практике // Русский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9, № 7-8. – С. 265-270.
- В.А. Лебедев, П.В. Буданов, В.М. Пашков Современные подходы к лечению первичной дисменореи // Трудный пациент – 2008. – № 1.
- Третьяков В., Генерозов Э., Громова О. и др. Генетическая паспортизация населения – новая технология профилактики и реабилитации в медицине // Эстетическая медицина. – 2008. – Т. 7, № 2.
/thumbs/widget_MAZG_2011_08_49_650ca607af48a04adce2e149fee139fe.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_09-10_50-51_8faefe9b27591726f3281bbc005628ff.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07-2_48_51a6975be5bbeea3d7f00d76f13dfcc9.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07_47_5fb2c734c2da62dbec133b3d1beb2f5e.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_06_46_0a26823c818d4a452516ddede7d4e3ec.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_05_45_485a6b1e57946045f308be69330749c2.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03-1_43_0de186446ec61c6e1d6db0e415d0f5eb.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_04_44_8038dc39a817ebe7cf55da575ace85da.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03_42_71d0bd7f11d99f6af10feafac934443f.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_02_41_e7bf1048364715100adccfea69e61646.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_01_40_15bf685ee483de9fe45a68b0bdb8d335.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-4_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-3_titul.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-2_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-1_titul.jpg)
_1.gif){kind=link}
_1.jpg){kind=link}