Медикаментозно-індукована гепатотоксичність*

Untitled

Прийом лікарських засобів є однією з найважливіших причин ураження печінки. Використання понад 900 препаратів, токсинів і трав спричиняє пошкодження даного органа, при цьому частка лікарських засобів становить 20-40% всіх випадків розвитку блискавичної печінкової недостатності. Виникнення приблизно 75% реакцій ідіосинкразії внаслідок прийому препаратів закінчується трансплантацією печінки або смертю. Медикаментозно-індуковане її ураження є найбільш поширеною причиною вилучення з обігу схвалених до застосування лікарських засобів. Лікарі повинні бути пильними у виявленні патології печінки, пов’язаної з прийомом препаратів, оскільки рання діагностика і як результат припинення їх використання можуть зменшити тяжкість гепатотоксичності. Медикаментозна гепатотоксичність проявляється по-різному: від безсимптомного підвищення рівня печінкових ферментів до фульмінантної печінкової недостатності.

У США щорічно фіксують майже 2 тис. випадків гострої печінкової недостатності, при цьому понад 50% цих випадків спричинені прийомом лікарських засобів (у 39% – ацетамінофену, у 13% – інших медикаментів, що викликають ідіосинкразію). Внаслідок вживання препаратів 2-5% пацієнтів госпіталізують із жовтяницею, а приблизно у 10% – розвивається гострий гепатит.

Препарати, вилучені з продажу через їхню гепатотоксичність

Останніми роками Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration, FDA) відкликало з ринку два препарати – бромфенак і троглітазон, що викликали тяжке ураження печінки. Нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) бромфенак (дуракт) з’явився на фармацевтичному ринку 1997 р. і позиціонувався як аналгетик для короткострокового застосування у пацієнтів із кістково-суглобовими захворюваннями. Хоча в інструкції вказувалося, що термін прийому цього препарату не повинен перевищувати 10 днів, хворі використовували його протягом більш тривалого періоду. Унаслідок цього було зареєстровано понад 50 випадків тяжкого ушкодження печінки. Саме тому через рік бромфенак вилучили з продажу. Троглітазон (резулін) з групи тіазолідиндіонів був схвалений до застосування як антидіабетичний засіб (1997). Протягом трьох років виявлено понад 90 випадків розвитку гепатотоксичності, в результаті чого використання цього препарату було заборонено.

Після появи повідомлень щодо виникнення гепатотоксичності внаслідок застосування при тривожних розладах рослинного препарату кава-кава його було вилучено з продажу у Німеччині. Це свідчить про важливість здійснення постмаркетингового нагляду для виявлення побічних реакцій, які не реєструють та не враховують у випробуваннях лікарських засобів.

Пемолін (цилерт), що призначали пацієнтам із синдромом дефіциту уваги і нарколепсією, сьогодні вилучили з обігу на ринку в США. Експерти FDA дійшли висновку, що загальний ризик виникнення побічних реакцій від його прийому переважає над користю. Так, у 2005 р. компанія Abbott зупинила продаж і маркетинг в США свого брендового препарату пемолін (цилерт), після чого в тому ж році всі фармкомпанії, які виготовляли його генерики, також вилучили його з ринку.

До лікарських засобів, які мають значні обмеження щодо використання внаслідок гепатотоксичного ефекту, належать:

• фелбамат (фелбатол) – протиепілептичний засіб для купірування тяжких парціальних нападів;
• зілеутон (зіфло) – показаний для лікування бронхіальної астми;
• толкапон (тасмар), що застосовується у терапії хвороби Паркінсона;
• антибіотик тровафлоксацин (трован);
• НПЗП беноксапрофен;
• діуретик тієнілова кислота.

Останні попередження FDA

У 2010 р. спеціалісти FDA розмістили на упаковці пропілтіоурацилу попередження про ризик розвитку тяжкого ураження печінки та гострої печінкової недостатності. Слід зазначити, що деякі випадки його використання були смертельними. Препарат призначають при лікуванні гіпертиреоїдизму, спричиненого хворобою Грейвса. В інструкції також йдеться про те, що він рекомендується пацієнтам з непереносимістю таких лікарських засобів, як метимазол, радіоактивний йод, або з протипоказаннями до хірургічного втручання.

Таким чином, було зроблено висновок, що пропілтіоурацил слід розглядати як препарат другої лінії, за винятком випадків розвитку алергічних реакцій чи непереносимості метимазолу, І триместру вагітності. Реєструють поодинокі повідомлення про виникнення ембріопатії, в т.ч. аплазії шкіри, при застосуванні метимазолу під час гестації.

Існують дані про розвиток тяжких уражень печінки, включаючи печінкову недостатність, в осіб, які приймали інтерферон β-1а (авонекс) при лікуванні розсіяного склерозу.

У січні 2006 р. FDA видало попередження щодо використання телітроміцину після реєстрації кількох випадків серйозних токсичних уражень печінки і печінкової недостатності. У разі наявності у пацієнтів клінічних ознак гепатиту або високого рівня печінкових ферментів у поєднанні з виникненням інших системних симптомів прийом препарату необхідно припинити. Телітроміцин – антибіотик групи кетолідів, затверджений FDA для лікування інфекцій дихальних шляхів у дорослих (2004). На сьогодні препарат схвалено для лікування позалікарняної пневмонії легкого і середнього ступеня тяжкості.

У зв’язку з появою повідомлень про випадки гепатиту і холестатичної жовтяниці (2005) в інструкції до антидепресанту дулоксетину вказується про небажаність його застосування у пацієнтів, які страждають на алкоголізм або печінкову недостатність.

Фактори ризику розвитку медикаментозно-індукованої гепатотоксичності

• Раса. Деякі лікарські засоби виявляють різну токсичність у представників різних рас. Так, наприклад, афро- і латиноамериканці можуть бути більш сприйнятливими до токсичної дії ізоніазиду. Інтенсивність обміну речовин знаходиться під контролем ферментів Р₄₅₀ і варіює щодо кожного окремого індивіда.
• Вік. Медикаментозні гепатотоксичні реакції рідко зустрічаються у дітей. Дорослі мають підвищений ризик ушкодження печінки, що пояснюється зниженням кліренсу і печінкового кровотоку, одночасним прийомом кількох препаратів і взаємодією між ними, зменшенням розмірів печінки. Крім того, погане харчування, інфекції, а також багаторазова госпіталізація обтяжують медикаментозне ураження печінки.
• Стать. За нез’ясованих причин виникнення гепатотоксичних реакцій у відповідь на прийом лікарських засобів частіше спостерігається у жінок.
• Вживання алкоголю (циротичні зміни печінки, що впливають на метаболізм лікарських препаратів; виснаження запасів гепатопротектору глутатіону, внаслідок чого підвищується сприйнятливість організму до токсичного впливу препаратів).
• Генетичні чинники. Унікальний для кожної людини ген кодує синтез протеїнів цитохрому Р₄₅₀. Генетичні відмінності каталітичної активності ферментів цитохрому Р450 можуть служити причиною розвитку ідіосинкразії на препарат. Наприклад, при аномальній експресії ізофермента P₄₅₀-II-D6 відзначається погіршання метаболізму дебризохіну (антиаритмічний препарат). Таке порушення метаболізму можна встановити у разі виявлення методом полімеразної ланцюгової реакції ділянки мутантних генів цитохрому P₄₅₀-II-D6. Це дає змогу сподіватися, що в майбутньому з’явиться можливість ідентифікувати пацієнтів із патологічними реакціями на ліки.
• Захворювання печінки та інша супутня патологія. У хворих на СНІД, осіб, які страждають від недоїдання або постять, можуть проявлятися реакції на прийом ліків, що асоціюється зі зменшенням запасів глутатіону в організмі.
• Лікарська форма препарату. Більш тяжке ушкодження печінки може викликати лікарський засіб тривалої, аніж короткої дії.

У таблиці 1 представлені деякі препарати, при використанні яких за наявності факторів ризику можуть розвинутися гепатотоксичні реакції.

Патофізіологічні механізми медикаментозної гепатотоксичності досі не вивчені і характеризуються як гепатоцелюлярними, так і позаклітинними змінами. До відомих форм ушкодження печінки можна віднести руйнування гепатоцитів і транспортних білків, цитолітичну активацію Т-клітин, апоптоз гепатоцитів, розпад мітохондрій, ураження жовчних протоків.

Класичний поділ реакцій організму на вживання лікарських засобів представлений щонайменше двома категоріями – природною (передбачуваною) реакцією (наприклад на ацетамінофен) та ідіосинкразією. При цьому препарати або безпосередньо вражають печінку, або опосередковано через запуск імунних реакцій.

Ідіосинкразія включає імуно-алергічні (підвищена чутливість) та метаболічно-ідіосинкратичні реакції. Перший тип реакцій виникає, приміром, при прийомі фенітоїну, що зумовлює виникнення лихоманки, висипу, еозинофілії. Ця симптоматика з’являється після короткого латентного періоду (1-4 тиж), характерного для імунної відповіді. Другий тип спричинений непрямою дією метаболітів препарату (наприклад ізоніазиду). Період їх прояву значно варіює і може становити від тижня до року. Метаболічно-ідіосинкратичні реакції у відповідь на вживання ліків виникають у небагатьох пацієнтів без жодних клінічних проявів підвищеної чутливості.

Не всі лікарські засоби викликають розвиток реакції виключно однієї категорії. У більшості випадків при використанні певного препарату (наприклад галотану) відбувається поєднання вищевказаних механізмів.

Метаболізм лікарських засобів

У печінці метаболізується практично кожен препарат чи токсин, що потрапляє до організму. Більшість лікарських засобів має ліпофільну (жиророзчинну) структуру, що дає їм змогу легко проникати через клітинні мембрани. У результаті проходження низки біохімічних процесів у гепатоцитах вони стають гідрофільними (водорозчинними), що сприяє їх інактивації і легкому виведенню. Метаболізм ліків відбувається у дві фази. У першій фазі вони піддаються окисленню чи гідроксилюванню, що забезпечує посилення їх поляризації. На даному етапі не всі лікарські засоби проходять трансформацію, деякі з них підлягають перетворенню лише під час другої фази.

Ферменти цитохрому Р₄₅₀ каталізують першу фазу метаболічних реакцій. Більшість з цих проміжних продуктів є нестійкими і мають високу реакційну здатність. Внаслідок реакцій можуть утворюватися метаболіти, більш токсичні, ніж вихідна речовина, що може викликати ураження печінки.

Ензими цитохрому Р₄₅₀ є гемопротеїнами, що містяться в гладенькій ендоплазматичній сітці гепатоцитів. Відомо щонайменше 50 ферментів, і залежно від структури їх поділяють на десять груп. У людини метаболізм ліків в основному забезпечують цитохроми, які належать до трьох сімейств: P₄₅₀-I, P₄₅₀-II і P₄₅₀-III. Один фермент Р₄₅₀ може метаболізувати декілька лікарських засобів. Препарати з однаковою Р₄₅₀-специфічністю для біотрансформації можуть конкурентно інгібувати один одного, що проявляється у медикаментозній взаємодії. Деякі лікарські засоби можуть як індукувати, так і інгібувати ферменти Р₄₅₀ (табл. 2).

Реакції другої фази виникають безпосередньо в печінці або поза нею. Біотрансформація, яку проходять ліки або їхні метаболіти, полягає в їх кон’югації з дрібними ендогенними молекулами (наприклад ацетатом, амінокислотами, сульфатом, глутатіоном, глюкуроновою кислотою), в результаті чого збільшується їхня розчинність. Через деякий час препарати з високою молекулярною масою можуть виділятися з жовчю, тоді як нирки екскретують більш дрібні молекули.

Клінічні і лабораторні прояви

Ознаки медикаментозної гепатотоксичності дуже різні – від безсимптомного підвищення рівня печінкових ферментів до блискавичної печінкової недостатності. Основні симптоми гепатоцелюлярного ураження у таких пацієнтів проявляються підвищенням рівня амінотрансфераз або холестазом із підвищеною концентрацією лужної фосфатази (з або без гіпербілірубінемії). Крім того, слід відрізняти лікарські засоби, що викликають помірне підвищення рівня амінотрансфераз із подальшою адаптацією до цього стану, від тих, які спричиняють істинну токсичність, що вимагає відміни препарату.

Асимптомне підвищення рівня амінотрансфераз. До 50% хворих, яким призначали такрин при лікуванні хвороби Альцгеймера, мали підвищений рівень печінкових ферментів. При цьому підвищення концентрації лужної фосфатази і білірубіну, а також тяжке ураження печінки зустрічалися рідко. Така реакція організму на препарат спостерігалася у 25-50% пацієнтів, які приймали метилдопу, фенітоїн, ізоніазид. Використання інгібіторів 5-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А-редуктази також пов’язане з незначним зростанням рівня печінкових ферментів менш ніж у 5% випадків. Це ж стосується й інших препаратів, таких як сульфаніламіди, саліцилати, похідні сульфонілсечовини, хінідин.

Якщо лікарю не відомо про дію і наслідки прийому певних лікарських засобів або за наявності сумнівів щодо безпечності продовження їх вживання, йому слід проконсультуватися з цього приводу з вузьким спеціалістом (гепатологом).

Підвищення рівня амінотрансфераз із гострим гепатоцелюлярним ушкодженням. Гепатоцелюлярне медикаментозно-індуковане ураження печінки діагностують при підвищенні рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) більш ніж у два рази порівняно з верхніми показниками референтних значень, за умов нормальної або дещо підвищеної концентрації лужної фосфатази. Переважання підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) над таким рівня АЛТ (в понад 2 рази) свідчить про наявність алкогольного гепатиту. менше Менше підвищення концентрації АСТ порівняно з AЛT зазвичай спостерігається в осіб із вірусним гепатитом. При вірусному і медикаментозному гепатитах рівень АСТ і АЛТ неухильно зростає і сягає піка в діапазоні понад тисячу одиниць протягом 7-14 днів. Чимало препаратів, таких як ацетамінофен, НПЗП, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, нікотинова кислота, ізоніазид, сульфаніламіди, еритроміцин, протигрибкові засоби (гризеофульвін і флуконазол), можуть викликати підвищення рівня АСТ. У разі передозування ацетамінофену реєструють концентрацію трансаміназ > 10 тис. МО/л.

Підвищення рівня амінотрансфераз і білірубіну призводить до субфульмінантного або блискавичного некрозу. При збільшенні гепатоцелюлярного ушкодження рівень білірубіну неухильно підвищується, що свідчить про гірший прогноз захворювання. У нормі концентрація загального білірубіну становить < 1,1 мг/дл, при цьому приблизно 70% припадає на непрямий (некон’югований) білірубін. За наявності некон’югованої гіпербілірубінемії (фракція непрямого білірубіну > 80% від загального) припускають гемоліз або синдром Жильбера, а кон’югованої (фракція прямого білірубіну > 50% від загального) – гепатоцелюлярну дисфункцію або холестаз. У випадку підвищення рівня білірубіну > 25-30 мг/дл позапечінковий варіант холестазу є малоймовірним (кон’югований білірубін здебільшого водорозчинний і легко виводиться нирками при позапечінковому холестазі).

Субфульмінантну печінкову недостатність найчастіше спричиняють:

• прийом ацетамінофену, галотану, метоксифлурану, енфлурану, тровафлоксацину, троглітазону, кетоконазолу, дигідралазину, такрину;
• отруєння грибами, сульфатом заліза, фосфором;
• інтоксикація кокаїном.

До масивного некрозу печінки призводить використання таких лікарських засобів, як пропілтіоурацил, ізоніазид, фенітоїн, фенелзин, сертралін, напроксен, диклофенак, кава-кава, екстазі.

Підвищення рівня лужної фосфатази (гостре холестатичне ушкодження). Гострий внутрішньопечінковий холестаз поділяють на дві основні категорії: холестаз із ураженнями гепатоцитів і без гепатоцелюлярного пошкодження (слабка жовтяниця або суто холестаз).

Серед найбільш поширених біохімічних відхилень виявляють підвищення рівня лужної фосфатази, як правило, без гіпербілірубінемії. Чоловіки і пацієнти похилого віку більш схильні до появи цих побічних ефектів на препарати, що розвиваються протягом 4-8 тиж. Лихоманка, висип і еозинофілія можуть спостерігатися у 30% осіб.

До часто вживаних препаратів, що зумовлюють холестатичне ураження, належать аміназин, ципрофлоксацин, офлоксацин, циметидин, фенітоїн, напроксен, каптоприл, еритроміцин, азитроміцин, диклоксацилін. Прийом амоксициліну/клавуланової кислоти призводить до виникнення холестатичної жовтяниці. Причиною позапечінкового холестазу, що розвивається вторинно за наявності біліарного сладжа або жовчокам’яної хвороби, є застосування препаратів суліндак і октреотид.

Позапечінкові прояви. Деякі лікарські засоби викликають системні реакції організму, пов’язані з ураженням печінки. Препарати, які зумовлюють позапечінкові прояви медикаментозно-індукованої гепатотоксичності, включають:

• хлорпромазин, фенілбутазон, галогенізовані анестетики, суліндак (лихоманка, висип, еозинофілія);
• дапсон з групи сульфонів (лихоманка, висип, анемія, жовтяниця);
• ізоніазид, галотан (гострий вірусний гепатит);
• хлорпромазин, еритроміцин, амоксицилін/клавуланова кислота (обструктивна жовтяниця);
• фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон (синдром гіперчутливості до протисудомних засобів, тріада симптомів: лихоманка, висип, ураження печінки);
• парааміносаліцилат, фенітоїн, сульфаніламіди (синдром сироваткової хвороби);
• клофібрат (м’язовий синдром: міалгія, закляклість і слабкість м’язів, підвищення рівня креатинкінази);
• прокаїнамід (поява антинуклеарних антитіл);
• солі золота, пропілтіоурацил, хлорпромазин, хлорамфенікол (ураження кісткового мозку);
• аміодарон, нітрофурантоїн (ушкодження легенів);
• солі золота, метоксифлуран, пеніциламін, паракват (ураження нирок);
• тетрациклін (жирова інфільтрація печінки при вагітності);
• контрацептиви, анаболічні стероїди, рифампіцин (жовтяниця легкого ступеня);
• аспірин (синдром Рея);
• натрію вальпроат (синдром за типом Рея).

Діагностика

У випадку монотерапії діагностика медикаментозно-індукованого ураження печінки може бути відносно простою на відміну від лікування із застосуванням кількох препаратів. Для полегшення встановлення діагнозу клініцисту слід з’ясувати історію застосування лікарського засобу, що включає інформацію про дозу, шлях введення, тривалість терапії, використання будь-якого іншого препарату, в т.ч. безрецептурного чи лікувальних трав. Оскільки тривалість латентного періоду появи побічних реакцій на ліки дуже варіює, отримання даних щодо прийому кожного препарату протягом останніх 3 міс є необхідним. Доцільно також виключити інші причини пошкодження печінки, тобто провести диференціальну діагностику з гострим вірусним, аутоімунним, ішемічним («шоковою печінкою») гепатитами, холециститом, холангітом, синдромом Бадда – Кіарі, алкогольним ураженням печінки, холестатичними хворобами цього органа, станом при вагітності, злоякісною пухлиною, хворобою Вільсона, гемохроматозом, порушеннями коагуляції.

Лабораторне обстеження включає повний аналіз крові, в т.ч. основний метаболічний профіль, аналіз сечі. У пацієнтів із гепатоцелюлярним ураженням зазвичай виявляють непропорційне підвищення рівня амінотрансфераз у сироватці крові у порівнянні з концентрацією лужної фосфатази, при холестазі зміни показників протилежні. Серологічне дослідження на гепатит В (визначення поверхневого антигену вірусу гепатиту В, антитіл до поверхневого антигену вірусу гепатиту В, антитіл до ядерного антигену вірусу гепатиту В), а також на гепатити С і А (визначення антитіл до антигенів вірусів гепатитів А і С) слід проводити для виключення вірусної етіології ураження печінки.

Виконання тесту на виявлення антинуклеарних антитіл може бути доцільним у разі аутоімунного гепатиту. Наявність антитіл до певних ферментів системи цитохрому Р₄₅₀ (CYP) пов’язують із підвищеною чутливістю до деяких препаратів (CYP 1A2 – до дигідралазину, CYP 3A1 – до антиконвульсантів, CYP 2E1 – до галотану).

Виділяють такі печінкові функціональні тести на визначення:

• загального білірубіну – діагностика жовтяниці й оцінка ступеня тяжкості ураження печінки;
• некон’югованого білірубіну – визначення гемолізу;
• лужної фосфатази – виявлення холестазу та інфільтративних захворювань;
• АСТ/сироваткової глутамінової оксалоацетинової трансамінази – діагностика гепатоцелюлярної хвороби й оцінка її прогресування;
• AЛT/сироваткової глутамат-піруват-трансамінази – рівень AЛT порівняно з АСТ нижчий у осіб, що страждають на алкоголізм;
• альбуміну – оцінка ступеня тяжкості ураження печінки (діагностику ускладнює ВІЛ-інфікування, недоїдання);
• γ-глобуліну – значне підвищення його рівня вказує на аутоімунний гепатит, окрім того висока концентрація спостерігається у людей з цирозом печінки;
• протромбінового часу після вживання вітаміну К – оцінка ступеня тяжкості ураження печінки;
• антимітохондріальних антитіл – діагностика первинного біліарного цирозу;
• антитіл до гладеньких м’язів – діагностика первинного склерозуючого холангіту.

Із інструментальних методик проводять УЗД (оцінка стану жовчного міхура, жовчних протоків; діагностика пухлин печінки), комп’ютерну томографію (виявлення як вогнищевих уражень печінки розміром від 1 см і більше, так і дифузних; візуалізація сусідніх органів черевної порожнини), МРТ (виявлення кіст, гемангіом, первинних і вторинних пухлин; візуалізація воротної і печінкових вен, а також жовчовивідних шляхів без контрастування). Сьогодні гістопатологічна оцінка при біопсії печінки залишається важливим діагностичним інструментом.

Лікарські засоби та їхня дія на печінку

Ацетамінофен. Препарат проявляє гепатотоксичну дію через свій токсичний метаболіт N-ацетил-р-бензохінон імін, що утворюється за участі цитохрому Р₄₅₀-2E1. Алкоголь та ліки індукують активність цитохрому Р₄₅₀-2E1, що призводить до посилення їхньої токсичності. У дорослих прийом ацетамінофену дозою 7,5-10 г викликає некроз печінки, але в більшості випадків дозу важко визначити через виникнення ранньої блювоти і нез’ясовану історію застосування лікарського засобу. У той же час вживання даного препарату дозою 4-8 г/добу може спричинити пошкодження печінки у хворих на алкоголізм і в пацієнтів із супутньою патологією цього органа.

Амоксицилін. Використання амоксициліну викликає помірне підвищення рівня сироваткової глутамінової оксалоацетинової трансамінази і сироваткової глутамат-піруват-трансамінази (окремо кожної або разом). Даних щодо порушення функції печінки, у т.ч. жовтяниці, печінкового холестазу, гострого цитолітичного гепатиту, не надходило.

Ципрофлоксацин. Холестатична жовтяниця виникає при повторному використанні антибіотиків із групи хінолонів. Приблизно у 1,9% пацієнтів, які приймали ципрофлоксацин, відмічається підвищений рівень сироваткової глутамат-піруват-трансамінази, у 1,7% – сироваткової глутамінової оксалоацетинової трансамінази, у 0,8% – лужної фосфатази, у 0,3% пацієнтів – білірубіну. Жовтяниця є транзиторною, концентрації ферментів повертаються до нормальних значень.

Диклофенак. Жінки похилого віку більш схильні до виникнення диклофенак-індукованого ураження печінки. Зростання рівня трансаміназ вище верхньої межі норми визначають приблизно у 15% хворих, які отримували диклофенак. Рекомендується здійснювати контроль рівня АЛТ для моніторингу ступеня тяжкості ураження печінки. Підвищення рівня AЛT або AСT втричі понад норму має місце приблизно у 2% пацієнтів протягом перших 2 міс лікування. В осіб, які протягом тривалого часу одержують терапію диклофенаком, концентрацію трансаміназ слід періодично вимірювати упродовж 4-8 тиж від початку лікування. У деяких із них можуть реєструвати позитивні результати тесту на визначення антинуклеарних антитіл. Окрім зростання рівня АЛТ і АСТ, було зафіксовано випадки виникнення некрозу печінки, жовтяниці, блискавичного гепатиту (з і без жовтяниці).

Еритроміцин. Прийом препарату може викликати дисфункцію печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів, гепатоцелюлярний і/або холестатичний гепатит з або без жовтяниці. Холестатична реакція – найбільш частий побічний ефект, що зазвичай розвивається протягом 2-3 тиж від ініціації терапії з використанням еритроміцину. Даний препарат здебільшого метаболізується у печінці, тому слід проявляти особливу обережність, призначаючи його пацієнтам із порушеннями її функції. Одночасне використання еритроміцину і лікарських засобів, в метаболізмі яких бере участь ферментативна система цитохрому Р₄₅₀, може асоціюватися з підвищеним вмістом у сироватці крові інших препаратів.

Флуконазол. Спектр реакцій з боку печінки варіює від незначного транзиторного підвищення рівня трансаміназ до розвитку гепатиту, холестазу і блискавичної печінкової недостатності. Гепатотоксичність, спричинена прийомом флуконазолу, вочевидь, не пов’язана із його загальною добовою дозою, тривалістю терапії, статтю або віком пацієнта. Виникнення смертельних випадків ймовірне в осіб із серйозними супутніми захворюваннями. Патологічні зміни, що розвиваються у печінці внаслідок прийому цього препарату, не завжди є оборотними після припинення лікування.

Ізоніазид. Існують повідомлення про виникнення тяжкого гепатиту, а також смертельних випадків при терапії ізоніазидом. Ризик розвитку гепатиту підвищується з віком. Так, в осіб старше 65 років його частота становить 8 випадків на 1000 чоловік. Окрім того, він зростає при щоденному вживанні алкоголю. Порушення функції печінки легкого ступеня, що характеризується транзиторним підвищенням сироваткового рівня трансаміназ, зустрічається у 10-20% пацієнтів, які приймають ізоніазид. Ця дисфункція зазвичай спостерігається в перші 3 міс лікування, хоча може розвинутись у будь-який час протягом терапії. У більшості випадків рівень ферментів нормалізується, при цьому немає необхідності припиняти прийом препарату.

Для пацієнтів віком старше 35 років, які приймають ізоніазид, концентрацію печінкових ферментів слід вимірювати до початку терапії і періодично протягом лікування. При підвищенні рівня сироваткової глутамінової оксалоацетинової трансамінази у понад 3-5 разів відносно верхньої межі норми препарат необхідно відмінити. Хворі повинні негайно повідомляти про виникнення у них будь-яких симптомів, зокрема безпричинної втрати апетиту, нудоти, блювання, зміни кольору сечі, жовтяниці, висипу, стійких парестезій рук і ніг, постійної втоми, слабкості або лихоманки тривалістю більше 3 днів, дискомфорту у животі, особливо у правому квадранті. У таких випадках прийом ізоніазиду слід припинити, оскільки подальше його використання може призвести до серйозних ушкоджень печінки.

Оральні контрацептиви мають здатність викликати у деяких хворих внутрішньопечінковий холестаз зі свербежем і жовтяницею. Пацієнтки з рекурентною ідіопатичною жовтяницею вагітності, інтенсивним свербежем під час гестаційного періоду або з обтяженим сімейним анамнезом щодо цих порушень є більш сприйнятливими до ураження печінки. Оральні контрацептиви протипоказані жінкам із наявністю в анамнезі випадків рецидивуючої жовтяниці вагітності. Виникнення доброякісних і рідко злоякісних новоутворень печінки та оклюзії печінкових вен також асоціюють із терапією оральними контрацептивами.

Рифампіцин зазвичай призначають разом з ізоніазидом. Прийом лише рифампіцину може зумовлювати прояви гепатиту легкого ступеня, що, як правило, розвивається у контексті загальної реакції гіперчутливості. Смертельні випадки при його використанні зареєстровано у пацієнтів із жовтяницею на фоні патології печінки і в осіб, які приймають рифампіцин з іншими гепатотоксичними препаратами. Ретельний контроль функції печінки (особливо рівня АЛТ і АСТ) слід здійснювати до початку лікування, а згодом кожні 2-4 тиж. Помірне підвищення рівня білірубіну і/або трансаміназ не є показанням для переривання терапії. Це рішення повинно грунтуватися на результатах повторних лабораторних досліджень, з урахуванням також стану пацієнта і наявності у нього скарг.

Лікування

Раннє діагностування медикаментозно-індукованої гепатотоксичності дає змогу звести до мінімуму потенційні ушкодження. Моніторинг рівня печінкових ферментів є обов’язковим при прийомі низки ліків, особливо тих, що очевидно призводять до ураження цього органа. У разі використання лікарських засобів, прояв токсичної дії яких непередбачуваний, проведення біохімічного аналізу не обов’язкове. При рівні AЛT в межах норми на початку терапії і його підвищенні у 2-3 рази впродовж неї клініцисту слід більш часто проводити лабораторний моніторинг. Підвищення концентрації АЛТ в 4-5 разів є показанням для відміни препарату.

При медикаментозній гепатотоксичності конкретні лікувальні заходи не проводяться. Здебільшого призначають симптоматичну терапію. Насамперед необхідно припинити використання гепатотоксичного препарату. Специфічне лікування даної патології печінки обмежується використанням N-ацетилцистеїну при ранніх проявах токсичності, спричиненої прийомом ацетамінофену. При проявах токсичної дії вальпроату призначають L-карнітин. Кортикостероїди зазвичай не відіграють визначальну роль у лікуванні, пригнічуючи лише системну відповідь організму, пов’язану з підвищеною чутливістю або розвитком алергічних реакцій. Корекція тривалого медикаментозного холестазу аналогічна такій при первинному біліарному цирозі. Для зменшення свербежу застосовують холестирамін. Також цій категорії пацієнтів показана урсодезоксихолева кислота.

Не менш важливим у лікуванні медикаментозної гепатотоксичності є призначення гепатопротекторів. Це препарати, дія яких спрямована на відновлення гомеостазу в печінці, підвищення стійкості гепатоцитів до дії патогенних факторів, нормалізацію функціональної активності та стимуляцію репаративно-регенеративних процесів в органі.

Загальноприйнятої класифікації гепатопротекторів не існує. У таблиці 3 наведено один із її узагальнених варіантів.

Прогноз медикаментозно-індукованої гепатотоксичності значно варіює залежно від стану пацієнта і стадії ураження печінки. Наслідки гострої печінкової недостатності визначаються її етіологією, ступенем печінкової енцефалопатії та наявністю інфекційних ускладнень.

* N. Mehta, L. Ozick, E. Gbadehan, Drug-induced hepatotoxicity, 2010

http://emedicine.medscape.com/ article/169814-overview;
http://www.ama.dp.ua/library/digest/127/default.asp

Реферативний огляд підготувала Марина Малєй