Набута післяпологова гемофілія типу А:
методи своєчасної діагностики та ефективні шляхи лікування

Набута гемофілія типу А (НГА) є рідкісним та серйозним ускладненням нормальної вагітності. При цій патології у пацієнток зазвичай виникає післяпологова кровотеча або неконтрольована кровотеча після ­хірургічного втручання, яка не відповідає на консервативне лікування. Високий індекс клінічної підозри разом із ранньою лабораторною діагностикою та своєчасним призначенням відповідної терапії є вкрай важливими для ефективного лікування гострих епізодів кровотечі на фоні НГА, що може запобігти інвалідизації та зберегти життя пацієнтів, що і продемонстрували автори на прикладі клінічного випадку.

Ключові слова: набута гемофілія типу А, післяпологова кровотеча, інгібітор фактора VIII, концентрат активованого протромбінового комплексу, антиінгібіторний коагуляційний комплекс.

Набута гемофілія типу А(НГА) є рідкісним захворюванням, причиною якого вважається поява аутоантитіл (інгібіторів) до фактора згортання крові VIII (FVIII). Цей процес у більшості випадків спостерігається у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, солідними пухлинами, лімфопроліферативними захворюваннями, а також під час вагітності та у післяпологовому періоді, що є серйозним ускладненням нормальної вагітності та пологів. Так, пацієнтки із НГА мають різноманітні прояви кровоточивості, починаючи від спонтанних підшкірних гема­том до загрозливих життю епізодів системної кровотечі.

Співробітники Інституту медичних наук (м. Нью-­Делі, Індія) представили клінічний випадок НГА у 32-річної жінки, яка мала в анамнезі дві неускладнені вагітності (Kashyap R. et al.). Пацієнтка народила хлопчика на 40-му тижні вагітності. Стан жінки був задовільний, однак на 10-й день після пологів у неї виникла профузна кровотеча з піхви, у зв’язку із чим пацієнтку було госпіталізовано з підозрою на затримку частини плаценти. Згодом їй були проведені повторні дилатація та кюретаж на 14-й та 16-й дні після пологів. Загалом за увесь період спостереження жінці перелили 8 одиниць цільної крові для заміщення крововтрати.

Через два дні (на 18-й день після пологів) хірургами була виконана тотальна абдомінальна гістеректомія із двостороннім перев’язуванням внутрішніх клубових артерій через постійну масивну кровотечу. Однак, незважаючи на хірургічне втручання, у пацієнтки продовжувалася профузна кровотеча, яка призвела до гіпотензивного шоку. Негайно була виконана повторна лапаротомія, утім стан жінки суттєво не покращився. Аналіз крові показав рівень гемоглобіну 6,7 г/дл, загальну кількість лейкоцитів – 10×109/л, кількість тромбоцитів – 125×109/л і кількість ретикулоцитів – 3%. Рівень D-димеру був значно підвищений (>1 мкг/мл при нормі <0,5 мкг/мл). У пацієнтки запідозрили дисе­міноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром) і протягом наступних п’яти днів проводили гемотрансфузії, а також лікування свіжо­замороженою плазмою та концентратом FVIII.

На 25-й день після пологів пацієнтка була направлена до відділення гематології Інституту для подальшого лікування. На момент надходження жінка загалом отримала 24 одиниці цільної крові, 32 одиниці свіжозамороженої плазми та 20 000 одиниць FVIII. При фізикальному обстеженні було виявлено помірну блідість шкіри та слизових оболонок, фебрильну температуру (38,5 °C), пульс 104 уд./хв, артеріальний тиск 110/80 мм рт. ст. Також у хворої було виявлено значні підшкірні крововиливи на стегнах і спині, вільну рідину у черевній порожнині та кровотечу з рани після проведення лапаротомії. Клінічний аналіз крові показав рівень гемоглобіну 7,8 г/дл, загальну кількість лейкоцитів – 10×109/л, тромбоцитів – 190×109/л. Периферичний мазок виявив нормоцитарну нормохромну анемію без ознак гемолізу. Обстеження грудної клітки дозволило встановити двосторонній плевральний випіт, а ультразвукове дослідження органів черевної порожнини – наявність у ній рідини та внутрішньоочеревинні ущільнення. За коагулограмою було виявлено ізольоване подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) ­(таблиця), а також наявність у крові інгібітора FVIII на рівні 8 БО (одиниці Бетезда). Проведені дослідження дозволили встановити діагноз НГА.

Таблиця. Показники коагулограми пацієнтки

Для досягнення гемостазу негайно була розпочата терапія концентратом активованого протромбінового комплексу (КАПК), а саме – антиінгібіторним коагуляційним комплексом, у дозі 50 Од/кг кожні 8 год. Наступного дня (26-й день після пологів) було прийняте рішення виконати діагностичну лапаротомію. Під час операції ­хірур­ги виявили масивний гемоперитонеум (загалом 1,5 л вільної крові) зі згорнутою кров’ю (500 г). У ділянці передньої черевної стінки лікарі діагностували велику гематому розміром 5×5 см, а також кровотечу із судин сальника та лівої маткової труби. У процесі операції були ушиті судини сальника, зняті заочеревинні шви на обох внутрішніх клубових артеріях й евакуйована гематома передньої черевної стінки.

Стан пацієнтки після перенесеного хірургічного втручання був оцінений як стабільний. За рішенням лікарів була продовжена штучна вентиляція легень (ШВЛ) разом з антибіотикотерапією. Пацієнтка отримувала КАПК (25-50 Од/кг кожні 8-12 год). Під час терапії відзначалося зменшення крововтрати через абдомінальні хірургічні дренажі. Із метою пригнічення утворення аутоантитіл було розпочато внутрішньовенне введення дексаметазону в дозі 4 мг кожні 8 год, однак препарат довелося відмінити через розвиток у пацієнтки двосторонньої бронхопневмонії із септичним шоком. Пацієнтку відключили від апарата ШВЛ на 10-й день після проведення операції, а дренажі були видалені на 13-й день.

На 18-й день після операції у жінки стався розрив хірургічної рани із кровотечею. Було прийняте рішення збільшити дозу КАПК із 2500 до 3000 Од із уведенням кожні 8 год. Пацієнтці вводили внутрішньовенно імуноглобулін у дозі 1 г/кг/добу кожні дві доби. У результаті кровотеча з рани зменшилася, що дозволило поступово зменшити дозу антиінгібіторного коагуляційного комплексу. Однак на 26-й день після операції у хворої виник епізод гематемезису; ендо­скопія верхніх відділів шлунково-­кишкового тракту підтвердила дифузний гастрит. У зв’язку із розвитком анемії пацієнтці було проведено переливання крові, а також призначений антагоніст Н2-рецепторів (ранітидин).

На 35-ту добу після операції у хворої виникла кровотеча з піхви; вагінальне дослідження виявило наявність згустків крові у вагінальному склепінні, які були оперативно видалені. Лікарям вдалося досягти зупинки кровотечі без подальших рецидивів. На 38-му добу після операції пацієнтка поскаржилася на здуття живота та блювання жовчю. Комп’ютерна томографія черевної порожнини виявила ознаки підгострої кишкової непрохідності, у зв’язку із чим жінці було проведено консервативне лікування.

Подальше перебування в лікарні пройшло без ускладнень, і жінку виписали через 10 тижнів після первинної госпіталізації. На момент виписки в ділянці післяопераційної рани відзначалася здорова грануляційна тканина без ознак будь-якої клінічної кровотечі. Повторні коагуляційні тести показали зниження інгібітора FVIII до 2 БО.

За дворічний період спостереження у пацієнтки не спостерігалося клінічних проявів НГА, а також були відсутні лабораторні докази присутності ­інгібітора FVIII.

Обговорення

НГА виникає у результаті спонтанної появи в організмі аутоантитіл, що нейтралізують коагулянтну активність FVIII. Дефіцит плазмового FVIII призводить до пригнічення утворення тромбіну, внаслідок чого формування фібринового тромба в зоні ураження судинної стінки стає неможливим. Згідно з даними світової статистики, кількість зареєстрованих випадків набутої гемофілії складає 1-2 на 1 млн населення щорічно. Зазвичай відмічають дві категорії пацієнтів із НГA: перша – вагітні та жінки у післяродовому періоді, друга – люди старшого віку (>60 років). Приблизно в 1-5% випадків НГA діагностують у період вагітності або протягом першого року після пологів (TengbornL. et al., 2012).

Наразі існує декілька реєстрів, створених із метою оцінювання підходів до діагностики та лікування НГА, найбільшим із яких є Європейський реєстр набутої гемофілії (EACH2). Завдяки реєстру EACH2 лікарі дійшли таких висновків: у більшості випадків клінічна підозра на наявність НГА виникла через спонтанні епізоди кровотечі; у частини пацієнтів діагноз був встановлений несвоєчасно, незважаючи на відхилення у результатах коагуляційних тестів. Тому клінічна настороженість лікарів має вирішальне значення для своєчасної діагностики цього захворювання, оскільки ведення пацієнта із НГА відбувається за специфічним протоколом, відмінним від класичної терапії розладів гемостазу.

Як правило, НГА частіше діагностується у жінок під час першої вагітності або у ранньому післяпологовому періоді, протягом 3-12 міс після нормальної вагітності та пологів (Michiels J. J. et al., 1997). Виникнення цієї патології у вагітних та породіль призводить до сильних і загрозливих для життя епізодів кровотеч. Так, патологію слід запідозрити у жінок із кровотечею, причину якої не встановлено, а також за відсутності в анамнезі геморагічного діатезу. Ці пацієнтки переважно мають системні епізоди кровотеч, підшкірні (80%) та м’язові крововиливи. Крововиливи у суглоби, навпаки, є рідкісним явищем при НГА на відміну від вроджених порушень згортання крові. Крім того, наявність в анамнезі такої пацієнтки аутоімунних або лімфопроліферативних захворювань також має навести на думку щодо діагнозу НГА.

Лабораторним підтвердженням діагнозу НГА є ізольований подовжений АЧТЧ, зниження активності FVIII (<1% у 50% випадків; <5% у 75% випадків; <40% у 100% випадків), а також наявність в організмі аутоантитіл, виявлених за допомогою аналізу Бетезда або імуноферментного аналізу (ELISA) (Tiede A. et al., 2015). При цьому клінічні прояви зазвичай не корелюють із рівнем інгібітора FVIII.

Тобто, відповідно до Міжнародних рекомендацій із діагностики та лікування НГА (2020), слід розглядати діагноз НГA щоразу, коли гостра або нещодавня кровотеча супроводжується незрозумілим подовженим АЧТЧ (висока сила рекомендацій, середня якість доказів [1B]). Рекомендовано підтвердити діагноз НГA шляхом перевірки активності FVIII та концентрації інгібітора за допомогою аналізу Бетезда та/або анти-­FVIII-аналізу ELISA (ступінь доказів – 1B) (Tiede A. et al., 2020).

Лікування кровотеч у пацієнтів із НГA рекомендовано проводити тільки у спеціалізованому центрі. Дані свідчать, що близько 70% пацієнтів із НГA потребують гемостатичного лікування. Водночас рішення про його початок має ґрунтуватися на клінічних проявах та значущості гострої кровотечі незалежно від титру інгібітора FVIII та залишкової активності FVIII (ступінь доказів – 1B) (Tiede A. et al., 2020).

Препаратами першої лінії лікування НГА є КАПК, рекомбінантний фактор VIIa (rFVIIa) та рекомбінантний свинячий фактор VIII (rpFVIII) (ступінь доказів – 1B). Вибір препарату залежить від доступності та вартості лікування (Tiede A. et al., 2020).

У сучасній практиці КАПК успішно застосовують для лікування та профілактики кровотеч у пацієнтів із НГА. У ретроспективному дослідженні КАПК продемонстрував сприятливий профіль безпеки з рідкими тромботичними ускладненнями переважно у пацієнтів із додатковими факторами ризику (Aledort L. M., 2004). У реєстрі EACH2 повідомляється про 4,8% випадків тромботичних ускладнень при застосуванні КАПК (Baudo F. et al., 2012).

КАПК впливає як на внутрішній, так і на зовнішній шляхи системи згортання крові. Зокрема, антиінгібіторний коагуляційний комплекс індукує генерацію тромбіну, а фактор Ха і протромбін у комбінації із фактором Vа утворює протромбіназу. З іншого боку, фактор Х здатний прискорювати реакцію перетворення протромбіну на тромбін за відсутності інших кофакторів.

За висновками авторів ще одного ретроспективного дослідження, антиінгібіторний коагуляційний комплекс був ефективний у 91,8% пацієнтів із НГА. В усіх випадках зупинка кровотечі відбувалася протягом 48 год (Smejkal P. et al., 2009). КАПК також використовується як профілактична гемостатична терапія (Hilgartner M. et al., 2003), що сприяє зменшенню частоти загострень та покращенню якості життя пацієнта (Полянська Т. Ю. та співавт., 2014).

Рекомендована доза КАПК становить 50-100 ОД/кг маси тіла кожні 8-12 год при максимальній добовій дозі 200 ОД/кг/добу (ступінь доказів – 1В) (Tiede A. et al., 2020).

Ще одним препаратом першої лінії для лікування НГА є препарати rFVIIa. За даними реєстру EACH2, тромботичні події, пов’язані з лікуванням rFVIIa, були зареєстровані у 2,9% пацієнтів. Для початкового лікування rFVIIa є рекомендованими болюсні ін’єкції 90 мкг/кг маси тіла кожні 2-3 год до досягнення гемостазу (ступінь доказів – 1В) (Tiede A. et al., 2020).

Міжнародні рекомендації наголошують на тому, що використання концентрату людського фактора VIII є виправданим лише у випадку, якщо терапія препаратами шунтуючої дії недоступна або не­ефективна, а також за наявності низького титру інгібітора. Використання десмопресину при цьому не рекомендовано (ступінь доказів – 1В) (TiedeA. et al., 2020).

Окрім гемостатичної, пацієнтам із НГА рекомендована імуносупресивна терапія (ІСТ), метою якої є зниження ризику кровотечі шляхом скорочення часу досягнення ремісії НГA. Повна ремісія НГА визначається за умови наявності нормального рівня FVIII, відсутності інгібітора та припинення або зменшення ІСТ до доз, які застосовувалися до розвитку НГA без рецидиву (Collins P. W. et al., 2007).

Європейська практика свідчить про ефективність призначення кортикостероїдів протягом 3-4 тижнів пацієнтам із FVIII ≥1% (1 МО/дл) і титром інгі­бітора ≤20 БО (низька сила рекомендацій, середня якість доказів [2B]). Запропоновано комбінацію кортикостероїдів із ритуксимабом або цитотоксичним засобом (циклофосфамід) для ­тера­пії першої лінії у пацієнтів із FVIII <1% (1 МО/дл) або титром інгібітора >20 БО (ступінь доказів – 2В) (Tiede A. et al., 2020).

Ремісія при призначенні ІСТ вважається досягнутою у разі підвищення активності FVIII >50% (50 МО/дл) та зменшення титру інгібітора до 0,6 БО/мл.

При лікуванні жінок із НГA, пов’язаною з вагітністю, рекомендований більш ретельний підхід до призначення ІСТ через ризик зниження фертильності та ембріотоксичності, який може бути спричинений цитостатичними препаратами (низька сила рекомендацій, низька якість доказів [2С]) (TiedeA. et al., 2020).

На сьогодні завдяки досягненням світової практики та міжнародним рекомендаціям зібрано достатню кількість даних щодо можливості своєчасної діагностики й ефективної терапії пацієнтів із НГА. Клінічна підозра на наявність НГА у разі спонтанної кровотечі без встановленої причини – це «перший дзвіночок», який вимагає подальших дій. Наразі терапією першої лінії при цьому тяжкому захворюванні є КАПК, яка у більшості випадків дозволяє врятувати життя.

Підготувала Дарина Чернікова

За матеріалами: Kashyap R., ChoudhryV.P., Mahapatra M., Chumber S., Saxena R., KaulH.L. Postpartum acquired haemophilia: clinical recognition and management. Haemophilia. 2001 May; 7(3):327-30.

Tiede A., Collins P., Knoebl P. et al. (2020) International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica, 105(7): 1791-1801.