сховати меню

Збереження фертильності у хворих на рак молочної залози

сторінки: 11-17

T. Maltaris, M. Schmidt, R. Seufert, F. Fischl, H. Koelbl, відділення акушерства та гінекології університету Йоганна Гутенберга, університетська лікарня, м. Майнц M. Weigel, відділення акушерства та гінекології лікарні «Леопольдіна», м. Швайнфурт A. Mueller, R. Dittrich, відділення акушерства та гінекології університетської клініки м. Ерланген, університет Ерлангена–Нюрнберга, Німеччина

Незважаючи на те, що застосування агресивної хіміотерапії дає змогу подовжити середню тривалість життя жінок репродуктивного віку з раком молочної залози (РМЗ), здебільшого таке лікування призводить до безпліддя або передчасного згасання функції яєчників внаслідок руйнування оваріального резерву. Чимало питань стосовно збереження фертильності у пацієнток (особливо молодого віку) з цим діагнозом залишаються без відповіді.

У даному огляді ми розглянемо: вплив найбільш сучасних схем хіміотерапії РМЗ на виникнення аменореї; підходи до вибору методів збереження фертильності; аспекти, висвітлені у протоколах екстракорпорального запліднення (ЕКЗ), що можуть бути застосовані для цієї категорії хворих; визначення прогнозу для пацієнток, завагітнілих після виявлення і лікування у них онкопатології молочних залоз.

РМЗ – найбільш поширена злоякісна пухлина у жінок репродуктивного віку. Майже у 13% випадків дану патологію визначають в осіб віком до 45 років. У Німеччині середній вік першороділь становить 29,8 року. Це означає, що велика кількість пацієнток із РМЗ ще не завершила планування сім'ї і хоче мати дітей після встановлення діагнозу.

Сьогодні більшість хворих на РМЗ на ранній стадії мають хороший довгостроковий прогноз, проте у багатьох із них спостерігається тимчасове або остаточне припинення менструацій. Хоча передчасна недостатність яєчників може покращити прогноз у пацієнток з гормонально позитивним РМЗ, надалі у них можуть розвинутися безпліддя і з’явитися численні психологічні проблеми.

Вплив хіміотерапії РМЗ на фертильність

Виникнення аменореї на фоні хіміотерапії залежить від віку пацієнтки, конкретних хіміотерапевтичних препаратів, їх загальної дози (табл. 1). Так, у жінок більш старшого віку спостерігається більш висока частота повної яєчникової недостатності та остаточного безпліддя. Це можна пояснити тим, що у молодих жінок наявний більший запас примордіальних фолікулів, який зменшується з віком.

Таблиця 1. Частота аменореї на фоні хіміотерапії РМЗ
Автор дослідження
Рік
К-сть пацієнток
Схема хіміотерапії
Тривалість лікування, міс
Подальше спостереження для визначення аменореї, міс
Частота аменореї
%
Вік, роки
Goldhirsch at al.
1990
541
387
CMF
1
6
9
14/34
33/81
< 40/> 40
< 40/> 40
Bines at al.
1996
3628
CMF
Від 3 до 24
12
40/76
< 40/> 40
Levine at al.
1998
359
132
CMF
FEC
6
6
Дані відсутні
42,6
Goodwin at al.
1999
83
25
CMF
FEC
6
6
12
55,6
64,6
Nabholtz at al.
2002
745
746
ACD
FAC
6
6
33
51,4
Fornier at al.
2005
84
82
AC-T/D
AC-T/D + тамоксифен
6
12
13
17
Martin at al.
2005
420
403
ACD
FAC
6
Дані відсутні
61,7
52,4
Venturini at al.
2005
503
FEC
4
120
64
Petrek at al.
2006
120
168
83
38
34
19
AC
ACT
CMF
FAC
FACT
ACD
4
6
8
6
6
6
36
53
42
82
Дані відсутні
Дані відсутні
45
Tham at al.
2007
75
116
AC
AC + T/D
4
4 + 3
12
44/81
61/85
< 40/> 40
< 40/> 40
Всього
8681
AC – адріаміцин (доксорубіцин) і циклофосфамід; ACD – адріаміцин (доксорубіцин), циклофосфамід і доцетаксел; AC-T/D – адріаміцин (доксорубіцин), циклофосфамід і таксол (паклітаксел)/доцетаксел; CMF – циклофосфамід, метотрексат і 5-фторурацил; FAC – 5-фторурацил, адріаміцин (доксорубіцин) і циклофосфамід; FACT – 5-фторурацил, адріаміцин (доксорубіцин), циклофосфамід і таксол (паклітаксел); FEC – 5-фторурацил, епірубіцин і циклофосфамід.

Використання препаратів алкілуючої дії у складі хіміотерапії (наприклад циклофосфаміду) пов'язане з високим ризиком недостатності яєчників порівняно з рештою хіміотерапевтичних лікарських засобів (Meirow D., 1999). Чим вища сумарна доза циклофосфаміду, тим вища вірогідність настання менопаузи. Goldhirsch et al. (1990) зазначають, що при призначенні класичної схеми хіміотерапії циклофосфамідом, метотрексатом і 5-фторурацилом (CMF) частота аменореї у пацієнток до 40 років становить 61%, старше 40 років – 95%.

Застосування класичної схеми з фторурацилом, епірубіцином і циклофосфамідом (внутрішньовенне введення в 1-й день усіх препаратів, всього шість курсів: циклофосфамід 600 мг/м2, епірубіцин 60 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2) індукує менопаузу у 60% пацієнток (Venturini M. et al., 2005).

Результати дослідження на базі Національного інституту раку Канади, у якому порівнювали ефекти від призначення схем CMF і фторурацилу, епірубіцину, циклофосфаміду, свідчили, що частота аменореї у пацієнток становила 42,6 і 51% відповідно (Levine M.N. et al., 1998). Остання схема включала застосування: 75 мг/м2 циклофосфаміду перорально з 1-го по 14-й день, 60 мг/м2 епірубіцину внутрішньовенно в 1-й і 8-й день, 500 мг/м2 фторурацилу внутрішньовенно в 1-й і 8-й день, всього шість курсів.

Використання більшості схем з антрациклінами пов'язане з низькою частотою виникнення аменореї, що швидше за все пояснюється більш низькою кумулятивною дозою циклофосфаміду в порівнянні з класичною хіміотерапією CMF. На думку J. Bines at al. (1996), призначення доксорубіцину і циклофосфаміду (адріаміцину [доксорубіцину] і циклофосфаміду) призводить до аменореї у 34% пацієнток.

У дослідженні за участю 191 пацієнтки доведено, що у жінок більш старшого віку додавання таксанів до адріаміцину і циклофосфаміду призводить до підвищення ризику викликаної хіміотерапією аменореї, яка здебільшого була незворотною в осіб старше 40 років (Tham Y.L. et al., 2007). У молодих жінок зазвичай відновлювалися менструації навіть після 6 міс їх відсутності, при цьому додавання таксанів до схеми лікування не відігравало значної ролі.

В інших дослідженнях оцінювали вплив додавання паклітакселу і доцетакселу до курсу хіміотерапії адріаміцином і циклофосфамідом. Їх результати свідчать про те, що при врахуванні вікового фактора у пацієнток вищевказані таксани не підвищують ризик аменореї. Таксани пригнічують функцію мітотичного веретена і не призводять до стійкої дисфункції яєчників. У свою чергу додавання до схеми лікування трастузумабу не впливає на фертильність.

Ще в одному з останніх проспективних когортних досліджень за участю 595 жінок віком від 25 до 40 років з РМЗ на ранній стадії оцінювали ефекти різних режимів хіміотерапії (Petrek J.A. et al., 2006). Його результати показали що менструальний цикл скоріше всього зберігався у тих пацієнток, які отримували меншими дозами циклофосфамід у таких схемах хіміотерапії: адріаміцин і циклофосфамід; таксол (паклітаксел), адріаміцин і циклофосфамід; доцетаксел, адріаміцин і циклофосфамід. У хворих, які отримували лікування за схемою CMF, з більшою ймовірністю порівняно з тими, кому були призначені адріаміцин і циклофосфамід; доцетаксел, адріаміцин і циклофосфамід; таксол, адріаміцин і циклофосфамід, спостерігалися менструальні кровотечі протягом першого місяця на фоні хіміотерапії (приблизно 50 проти 20%; відношення шансів [ВШ] 2,9; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 1,7-5). При цьому ймовірність менструації через рік була нижчою в групі CMF (ВШ 0,37; 95% ДІ: 0,37-0,67). У пацієнток у пременопаузі в цілому продовжувалися менструації під час прийому тамоксифену, хоча вони могли бути нерегулярними. Дія цього препарату на яєчники є оборотною і тимчасовою.

Стратегії щодо збереження фертильності

Сьогодні найбільш ефективним методом збереження фертильності вважають кріоконсервування ембріонів. Людський ембріон дуже стійкий до пошкодження внаслідок кріоконсервування. Діапазон виживаності ембріонів після розморожування становить 35-90%, тоді як імовірність імплантації – 8-30%. У разі, коли наявні декілька ембріонів для заморожування, рівень настання вагітності може перевищувати 60%. Показник пологів після перенесення кріоконсервованих ембріонів сягає 18-20%. Цей підхід вимагає проведення процедури ЕКЗ за участю партнерів-чоловіків. У випадку, коли з яєчника вилучається багато зрілих ооцитів, існує можливість провести декілька спроб пересадки ембріонів упродовж одного циклу. Даний метод не може бути прийнятним для дівчат-підлітків у препубертатному періоді.

Кріоконсервування зрілих ооцитів після стимуляції гонадотропінами

Зберігання в кріобанку ооцитів є більш проблематичним, ніж кріоконсервування сперми та ембріонів. По-перше, перешкоду становить чутливість ооцитів до охолодження, ймовірно, через чутливість мітотичного веретена і високий вміст ліпідів у клітинах. Охолодження і кріопротекторні агенти вражають цитоскелет і призводять до підвищення рівня анеуплоїдії людських ооцитів. Крім того, кріопротекторні агенти викликають потовщення zona pellucida. Тому у всіх протоколах з кріоконсервування ооцитів вказано на доцільність здійснення інтрацитоплазматичної ін'єкції сперматозоїда (intracytoplasmic sperm injection, ІКСІ) як запобіжного заходу. Запліднення повинно відбутися в період від 3 до 5 год після розморожування (саме коли яйцеклітина зберігає здатність до запліднення).

По-друге, в онкохворих може бути лише одна можливість для забору ооцитів перед проведенням терапії з потенційно стерилізуючим ефектом. Це пов’язано з тим, що цикл контрольованої стимуляції триває кілька тижнів, крім того, у нормі затримка до початку лікування становить декілька місяців. Успіх методу також залежить від загального числа зібраних ооцитів (при кількості ооцитів менше 10 – дуже малий шанс завагітніти).

Останніми роками проведення кріоконсервування ооцитів відновилося із застосуванням стандартних протоколів повільного заморожування – швидкого відтавання, а також вітрифікації (склування). За даними літературних джерел, понад 4300 ооцитів були кріоконсервовані, і на сьогоднішній день народилося більше 80 дітей при використанні методу повільного охолодження. Таким чином, число народжених живими після виконання процедури ЕКЗ із використанням кріоконсервованих ооцитів становить близько 2%, що набагато менше порівняно із застосуванням свіжих ооцитів.

Ці дані були підтверджені в недавньому метааналізі K. Oktay at al. (2006), де зазначалося, що кількість народжених живими після процедури ІКСІ становила приблизно 2% при найбільш використовуваній техніці повільного заморожування. При застосуванні нерозморожених ооцитів вагітність наставала у 25-33% випадків.

Ще однією з альтернатив збереження фертильності, упровадження якої досі перебуває на експериментальній стадії, вважають кріоконсервування незрілих ооцитів (з або без дозрівання in vitro). Цей метод у даний час пов'язують із відносно низькою частотою настання вагітності і високим рівнем викиднів.

У кількох невеликих дослідженнях оцінювали доцільність лікування з використанням аналогів гонадотропін-рилізинг гормона (ГнРГ) для збереження функції яєчників під час цитотоксичної терапії, у т.ч. серед пацієнток із РМЗ (табл. 2). Як свідчать їх результати, призначення аналогів ГнРГ може підвищити ймовірність того, що у жінок після хіміотерапії залишиться статус, характерний для пременопаузи. При цьому досі тривають дебати щодо наявності рецепторів фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) в примордіальних фолікулах і рецепторів аналогів ГнРГ у яєчнику людини.

Таблиця 2. Опубліковані результати досліджень з пригнічення функції яєчників при використанні агоністів ГнРГ
Автор дослі- дження
Рік
К-сть пацієнток
Схема хіміо-
терапії
К-сть вагітностей, %
К-сть пологів, %
Менструація
протягом
1 року після лікування, %
Менструація
на кінець спостереження, %
Тип дослі- дження
Наслідок
Fox et al.
2003
24
AC, AC-T, FAC, AT-CMF
21
8
96
75
Проспективне, одинарне
Збереження оваріальної функції
Del Mastro et al.
2006
29
100% FEC


94
92
Проспективне, одинарне
Збереження оваріальної функції
Recchia et al.
2002
100
26% CMF,
11% FEC,
54% CMF +
епірубіцин, 9% HCST
3
2
100
Ретроспективне, одинарне
Збереження оваріальної функції
Urruticoechea et al.
2007
50
78% FEC, 14% AC,
8% AC-T/D
16
16
86
90
Проспективне, одинарне
Збереження оваріальної функції
Всього
203
AC-T – адріаміцин (доксорубіцин), циклофосфамід і таксол (паклітаксел); AT-CMF – адріаміцин (доксорубіцин), таксол (паклітаксел), циклофосфамід, метотрексат і 5-фторурацил; HCST – високі дози хіміотерапії та аутологічна трансплантація клітин-попередників периферичної крові.

При проведенні терапії з використанням аналогів ГнРГ зменшувалося число випадків аменореї у жінок більш пізнього репродуктивного віку, проте при цьому у них спостерігався низький рівень народжуваності. Менструації відновилися у 23 із 24 пацієнток при призначенні аналогу ГнРГ на фоні хіміотерапії, до того ж вони не полишали спроби зачати дитину. Протягом дослідження зафіксовано шість вагітностей у п'яти пацієнток: три завершилися викиднем, одна перервана через синдром Дауна, одна вагітність ще тривала, в однієї жінки прийняли пологи (Fox K.R. et al., 2003).

У ретроспективне дослідження F. Recchia et al. (2002) було включено 100 жінок у пременопаузальному періоді (середній вік 43 роки) з високим ризиком РМЗ на ранній стадії, які отримували аналог ГнРГ для захисту яєчників від дії ад'ювантної хіміотерапії. Після спостереження, середня тривалість якого становила 75 міс, нормальні менструації були відновлені у всіх пацієнток віком до 40 років і у 56% – старше 40 років. Було зареєстровано три вагітності, дві з яких закінчилися фізіологічними пологами і одна – добровільним абортом. Показники 5- і 10-річної безрецидивної виживаності становили 84 і 76% відповідно, загальної – 96 і 91% відповідно.

В одноцентровому проспективному одинарному дослідженні (другий етап) брали участь 29 жінок у менопаузі (середній вік 38 років) із РМЗ на ранній стадії, які отримували аналог ГнРГ для захисту яєчників від ад'ювантної хіміотерапії. Після спостереження в середньому протягом 72 міс нормальні менструації відновилися у 94% (16/17) пацієнток віком до 40 років і у 42% (5/12) – старше 40 років (Del Mastro L., Catzeddu T. et al., 2006).

В одному з останніх проспективних одинарних досліджень A. Urruticoechea, M. Arnedos et al. (2007) 50 жінок отримували курс комбінованої хіміотерапії антрацикліном і циклофосфамідом середньою кумулятивною дозою 3,9 г/м2 і гозерелін одночасно. Аменорея відмічалася у всіх, окрім однієї пацієнтки. У 45 (90%) жінок менструації відновилися протягом першого року спостереження (в середньому за 5 міс). Десять пацієнток здійснили спроби завагітніти, в результаті чого настало вісім вагітностей у семи осіб.

В огляді K. Oktay, M. Sonmezer et al. (2007) описали потенційні ризики від прийому аналогів ГнРГ щодо збереження фертильності. Ця група препаратів має високу вартість і може викликати серйозні симптоми менопаузи. Крім того, прямий вплив агоністів ГнРГ на людські ракові клітини до кінця не з’ясований. Різні пухлинні клітини, у т.ч. хворих на РМЗ, рак яєчників і ендометрія, експресують рецептори ГнРГ. Дані рецептори опосередковують такі процеси, як інгібування проліферації, індукція припинення клітинного циклу, інгібування індукованого апоптозу, наприклад цитотоксичними препаратами. Не виключено, що призначення агоністів ГнРГ одночасно з цитотоксичною хіміотерапією РМЗ може знизити ефективність останньої.

До 97% пацієнток страждають від симптомів гіпоестрогенії при використанні аналогів ГнРГ на фоні хіміотерапії. Крім того, при застосуванні препаратів цієї групи понад 4 міс у них діагностують втрату кісткової маси, яка може бути необоротною при більш тривалому курсі лікування (Dawood M.Y., Ramos J. et al., 1995).

Разом із тим спеціалісти Американського товариства клінічної онкології зазначають, що в даний час існує достатньо доказів безпечності та ефективності аналогів ГнРГ та інших методів пригнічення функції яєчників відносно збереження жіночої фертильності (Lee S.J., Schover L.R. et al., 2006).

Сьогодні кріоконсервування тканини яєчників – досить перспективний метод, який надає хворим на рак жінкам реальний шанс зберегти фертильність, що є також надзвичайно важливим в психологічному аспекті.

Кріоконсервування стріпів із кіркового шару яєчників останнім часом стало легкою, швидкою і відносно дешевою процедурою. Застосування цього методу пов’язують із тим, що в кірковому шарі яєчників знаходяться примордіальні фолікули, які є більш стійкими до пошкоджуючої дії замороження, ніж зрілі яйцеклітини. Клінічні показання до кріоконсервування тканини яєчників ідентичні таким для замороження ооцитів, але використання цього методу передбачає менше матеріально-технічних обмежень. Окрім того, вищий потенціал фертильності досягається за рахунок збереження набагато більшої кількості ооцитів.

Кріоконсервування тканини яєчників може бути єдиним прийнятним способом збереження фертильності пацієнток у препубертатному періоді (до менархе), які отримують хіміо- або променеву терапію органів малого таза.

Ризики при виконанні цієї маніпуляції включають реімплантацію первинної пухлини, злоякісну трансформацію, ускладнення внаслідок інвазивності методу. Обмежуючі чинники пов’язують з тим, що цей метод залишається в експериментальному статусі, його проводять лише в кількох окремих медичних центрах. Окрім того, строк життєздатності оваріальних трансплантатів обмежений. Деякі питання в цій галузі досі залишаються до кінця не з’ясованими, а саме: вибір оптимального місця для ретрансплантації, розмір трансплантатів тканини яєчника, ефекти від стимуляції із застосуванням гонадотропінів.

Процедура ЕКЗ після перенесеного лікування РМЗ

Підвищення рівня естрадіолу під час контрольованої гіперстимуляції яєчників може бути небезпечним для пацієнток з естрогенчутливим РМЗ, які намагаються зберегти фертильність. Відомо, що естрогени, навіть у низькій концентрації, активують ріст пухлинних клітин у молочній залозі.

Утворення ембріонів після проведення природного циклу ЕКЗ (без гормональної стимуляції) відбувається у малій кількості випадків. У такій ситуації можуть бути застосовані альтернативні схеми стимуляції, наприклад тамоксифеном або інгібіторами ароматази, однак вони є менш ефективними без додавання гонадотропінів. Хоча використання цих препаратів не рекомендоване під час вагітності, результати досліджень щодо дії тамоксифену і летрозолу свідчать, що їх призначення на короткий період для індукції овуляції не матиме негативного впливу на розвиток яйцеклітин і ембріона. Більше того, не було зафіксовано шкідливого впливу на розвиток плода. Кломіфен, схожий за складом із тамоксифеном, уже протягом майже чотирьох десятиліть використовується для безпечної індукції овуляції.

У дослідженні K. Oktay et al. (2003) вивчали ефекти від призначення тамоксифену дозою 40-60 мг на 2-3-й день циклу щодня протягом 5-12 тиж. Контрольну групу становили пацієнтки з нестимульованим циклом ЕКЗ. У групі тамоксифену спостерігалися значно більша кількість зрілих ооцитів, більш високий піковий рівень естрадіолу і більше число ембріонів (у середньому 1,6 проти 0,6), ніж у групі жінок із природним циклом.

Інгібітори ароматази 3-го покоління (летрозол, анастрозол, екземестан) увійшли в клінічну практику спочатку як препарати першої і другої лінії терапії РМЗ. Про застосування інгібіторів ароматази для індукції овуляції вперше повідомлялося M.F. Mitwаlly et al. (2001). Як відзначалося, призначення летрозолу давало кращі результати в порівнянні з кломіфеном. Крім того, на фоні його прийому фіксувався нижчий на 50% рівень естрадіолу td bgcolostrong/divdiv align=td bgcolor=r= centerdiv align=strong100.

На даний час у багатьох групах хворих на РМЗ і рак ендометрія тестують можливості стимуляції яєчників інгібіторами ароматази. Пацієнтці призначають стимуляцію гонадотропінами, при цьому одночасне додавання інгібітора ароматази знижує рівень сироваткового естрадіолу. Розвиток ооцитів залишається незмінним. Антагоністи рилізинг-гормона лютеїнізуючого гормона (РГЛГ) також використовуються для запобігання передчасному швидкому підвищенню рівня лютеїнізуючого гормона.

K. Oktay et al. провели дослідження (2005), у якому порівнювали комбінації тамоксифену і летрозолу з ФСГ для стимулювання овуляції у хворих на РМЗ, і отримали дуже обнадійливі результати. У групах летрозолу-ФСГ і тамоксифену стимуляція асоціювалася зі значно нижчим піковим рівнем естрадіолу, ніж у групі тамоксифену-ФСГ. При поєднанні летрозолу і ФСГ у хворих спостерігався піковий рівень естрадіолу, близький до такого в нестимульованих циклах. При цьому показник рецидивування РМЗ не підвищився у порівнянні з групою контролю. Хворі на РМЗ, котрі зазнали стимуляції яєчників анастрозолом, піддавалися значно більшому впливу естрадіолу, ніж ті, які були стимульовані летрозолом.

Вагітність після РМЗ

Вагітність після РМЗ є ще однією галуззю наукових досліджень. Кількість народжених живими від матерів, які хворіли на РМЗ, невелика. Серед жінок віком до 45 років на момент установлення діагнозу лише у 3% осіб вагітність досягає повного строку, а серед жінок до 35 років – лише 8% жінок вдається народити живих і життєздатних дітей. Існує припущення, що збережені менструальні цикли і вагітність після РМЗ можуть погіршити прогноз пацієнтки. Це пов’язано з тим, що РМЗ є гормональночутливим.

У фінському дослідженні (1967-1989) за участю 2548 жінок із РМЗ віком до 40 років у 91 пацієнтки надалі були пологи (≥ 10 міс після встановлення діагнозу). У групу контролю увійшла 471 жінка, підібрані відповідно до основної групи за віком, стадією захворювання і роком його виявлення. У пацієнток контрольної групи виявлено в 4,8 разу вищий (95% ДІ: 2,2-10,3) ризик смерті в порівнянні з тими, хто народив дитину після встановлення діагнозу РМЗ. Тим не менше шість із восьми смертей серед 91 пацієнтки, які народжували, були пов'язані з РМЗ (Sankila R., Heinavaara S., Hakulinen T., 1994).

У дослідженні E. von Schoultz, H. Johansson et al. (1995) вивчали прогностичний вплив вагітностей, що настали за 5 років до (n = 173) і через 5 років після (n = 50) встановлення діагнозу РМЗ, у 2119 жінок віком до 50 років з первинним операбельним РМЗ. В осіб, які завагітніли перш ніж діагноз був встановлений, виявляли пухлини дещо більших розмірів, ніж у контрольній групі. Учасниці дослідження не мали істотних відмінностей у статусах лімфатичних вузлів і естрогенних рецепторів. Не було доведено, що жінки, які перенесли вагітність протягом 5-річного періоду до виявлення у них раку, мали гірший прогноз у порівнянні з невагітними в цей часовий проміжок. Окрім того, немає доказів гіршого прогнозу у пацієнток, які завагітніли після встановлення діагнозу.

B.A. Muller et al. (2003) проводили ретроспективне дослідження за участю 438 пацієнток, які завагітніли після встановлення діагнозу РМЗ (основна група), та 2775 жінок, які не були вагітними (група контролю). Дослідники виявили, що у жінок, у яких пологи відбулися протягом щонайменше 10 міс після встановлення діагнозу, відмічався значно нижчий ризик смерті від раку.

У дослідженні, проведеному в Данії (Kroman N., Jensen M.B. et al., 1997), було обстежено 173 з 5725 пацієнток із первинним РМЗ, які завагітніли після лікування. В осіб, у яких вагітність досягла повного строку після терапії РМЗ, спостерігалося незначне зниження ризику смерті (відносний ризик 0,55; 95% ДI: 0,28-1,06) у порівнянні з жінками з недоношеною вагітністю. Наявність в анамнезі викиднів, індукованих абортів після лікування РМЗ не впливала на прогноз пацієнток.

A.H. Partridge, K.J. Ruddy (2007) висунули припущення, що високий рівень гормонів протягом вагітності може мати корисну біологічну дію, оскільки естрогени і прогестини високими дозами зазвичай використовуються як метод лікування РМЗ.

Оптимальні строки настання вагітності після терапії РМЗ невизначені і залежать від прогнозу пацієнтки, її віку та індивідуальної ситуації. D. Meirow, E. Schiff (2005) вважають, що пацієнткам, у яких стан яєчників відновився після оваріальної недостатності внаслідок високодозової хіміо- або променевої терапії, з народженням дітей не слід зволікати. Вони повинні намагатися завагітніти у вільному від хвороби часовому інтервалі в кілька років, але не раніше 6-12 міс після лікування у зв'язку з його можливими токсичним ефектами на ріст ооцитів. Загальноприйнято і рекомендовано утриматися від вагітності на період від 2 до 3 років після лікування раку. Таким чином, до вагітності мине період, пов'язаний з високим ризиком рецидиву. В осіб із гормонально-позитивним раком призначення тамоксифену і аналогів ГнРГ не викликає постійної аменореї, але подібне лікування може тривати до 5 років, протягом яких вагітність протипоказана.

Аналіз ряду досліджень у популяції близько 15 тис. жінок, у т.ч. понад 1100 хворих на РМЗ, показав, що сьогодні немає переконливих даних щодо несприятливих наслідків для здоров’я (підвищеного ризику рецидиву) через вагітність у пацієнток з цим захворюванням в анамнезі. Обмежуючим фактором у даному аналізі є те, що жодне з розглянутих досліджень не було рандомізованим і контрольованим. Проведення рандомізованого трайлу з вивчення цієї проблеми не видається можливим, оскільки жодній жінці не може бути відмовлено в її бажанні мати дітей.

Аменорея як прогностичний фактор

Викликана хіміотерапією аменорея може бути оборотною, проте у переважної більшості жінок, у яких вона триває до року після лікування, функція яєчників не відновлюється. До 11% осіб старше 40 років і 12-15% – у більш молодому віці відмічають появу менструації після року аменореї.

Естрогени, які синтезуються в яєчниках, відіграють важливу роль в онкогенезі та розвитку РМЗ. Позитивний ефект від пригнічення функції яєчників при профілактичній, ад'ювантній чи паліативній терапії є доведеним. Не існує сумнівів, що у пацієнток, особливо молодих, дія хіміотерапії проявляється принаймні частково в індукованій нею аменореї.

Зважаючи на те, що пригнічення оваріальної функції і хіміотерапія підвищують виживаність після захворювання у пацієнток до менопаузи, виникає питання, чи їхня ефективність опосередковується (щонайменше частково) одними і тими ж біохімічними механізмами. Підтвердженням цієї гіпотези є нижченаведені положення.

По-перше, хіміотерапія буде викликати аменорею у 15-100% пацієнток у пременопаузальному періоді (залежно від віку). Чим молодше жінка, тим більший у неї буде спостерігатися опір кастраційному ефекту цитотоксичних препаратів.

По-друге, ендокринологічний статус пацієнтки на фоні хіміотерапії подібний до такого на фоні кастрації. Іншими словами, відбувається зниження рівня естрадіолу і підвищення – гонадотропінів.

По-третє, сьогодні у багатьох літературних джерелах зазначається той факт, що індукція аменореї після ад'ювантної хіміотерапії або гормональної терапії сама по собі є прогностичним фактором. Ті пацієнтки, у яких розвивається постійна аменорея, перебувають у кращому становищі, ніж ті, у яких менструації відновилися під час або після завершення курсу лікування. Цей зв'язок найбільш яскраво видно у пацієнток із пухлинами, які експресують рецептори естрогенів/прогестерону. Метааналіз щодо вивчення впливу аменореї, індукованої хіміотерапією, на прогноз життя показав значне підвищення виживаності жінок з аменореєю у 15 з 23 включених досліджень. Окрім того, метааналіз рандомізованих досліджень за участю 3307 пацієнток підтвердив суттєві відмінності в їх загальній виживаності при призначенні агоністів ГнРГ після хіміотерапії. У цілому, наявні дані дозволяють зробити висновок, що аменорея, викликана хіміотерапією, або після ендокринного лікування агоністами ГнРГ після хіміотерапії покращує прогноз життя пацієнток.

Також проводилися дослідження, у яких порівнювали ефекти гормональної та хіміотерапії у жінок в пременопаузі. У недавньому метааналізі було розглянуто дані 11 906 пацієнток у пременопаузальному періоді з РМЗ на ранній стадії, які були рандомізовані на лікування в 16 дослідженнях. При призначенні лише агоністів РГЛГ як системної ад'ювантної терапії спостерігається несуттєве зниження частоти рецидивів на 28,4% (95% ДІ відповідає зниженню на 50,5% і підвищенню на 3,5%; р = 0,08) і смертності після рецидиву на 17,8% (95% ДІ відповідає зниженню на 52,8% і підвищенню на 42,9%; р = 0,49) у хворих гормон-рецептор-позитивним РМЗ. Додавання агоністів РГЛГ до тамоксифену або хіміотерапії чи до обох сприяє зниженню показників рецидивів на 12,7% (95% ДІ: 2,4-21,9; р = 0,02) і смертності після рецидиву на 15,1% (95% ДІ: 1,8-26,7; р = 0,03). Призначення агоністів РГЛГ було таким же ефективним, як і хіміотерапія. Використання препаратів цієї групи виявилося неефективним у пацієнток із гормон-рецептор-негативним РМЗ.

Висновки

Пацієнтки молодого віку з РМЗ дотепер не отримують належних консультацій стосовно негативного впливу призначеного лікування на фертильність та можливості її збереження. Хоча проведено кілька досліджень, результати яких свідчили про позитивний ефект аналогів ГнРГ щодо збереження фертильності, достатні докази для використання препаратів цієї групи як першої лінії терапії відсутні. У даний час тривають проспективні рандомізовані дослідження з вивчення цієї теми, однак їх довгоочікувані результати швидше за все найближчими роками не будуть опубліковані. У той же час використання аналогів ГнРГ у хворих на РМЗ слід рекомендувати в рамках клінічних випробувань після відповідної консультації пацієнток щодо можливого впливу такого лікування на ефективність хіміотерапії. Допустимість застосування інших методів збереження фертильності (кріоконсервування тканини яєчника, дозрівання ооцитів in vitro, ЕКЗ після індукції овуляції з допомогою інгібіторів ароматази) також слід обговорити з пацієнткою. Вагітність після лікування РМЗ, схоже, не обмежує прогноз життя.


Cancer and fertility preservation: fertility preservation in breast cancer patients
Breast Cancer Research, 2008, 10: 206

Поділитися з друзями: