Тиболон: гормономодулюючий вплив на жіночу репродуктивну систему

Поглиблене вивчення анамнезу, розуміння ролі тих чи інших факторів у розвитку ускладнень менопаузальної гормональної терапії (МГТ), знання її можливостей та обмежень дають змогу акушерам-гінекологам надавати адекватну допомогу пацієнткам у пери- та постменопаузі. Досягнення молекулярної біології зробили можливою розробку препаратів, у тому числі й для МГТ, які, відповідаючи конкретним терапевтичним цілям, дозволяють уникати небажаних побічних ефектів. Так виник новий клас гормономодулюючих препаратів – селективних тканинних регуляторів естрогенної активності (selective tissue estrogenic activity regulator), представником яких є тиболон. У статті описано механізм дії тиболону, його вплив на жіночу репродуктивну систему та організм у цілому, а також можливості застосування препарату для полегшення клімактеричного синдрому та у якості терапії прикриття при лікуванні ендометріозу.

Ключові слова: клімактеричний синдром, менопаузальна гормональна терапія, ендометрій, тиболон.

Клімактеричний період та постменопауза супроводжуються ендокринними, нейроендокринними та метаболічними змінами. Короткотермінові наслідки менопаузи представлені вазомоторною нестабільністю (припливи та потовиділення), психологічними або неврологічними розладами (депресія, тривога, головний біль, мігрень, безсоння) та дисліпідемією. Довгострокові наслідки включають диспареунію, зниження лібідо, порушення сечовипускання (нетримання сечі, ніктурія), остеопороз та підвищений ризик серцево-судинних та церебральних захворювань (Studd, 2005). Хоча менопауза є фізіологічним явищем, її перебіг може різнитися у кожної жінки. Генетично зумовлений розподіл і поліморфізм відповідних гормональних рецепторів, ферментів та різних кофакторів є біологічними механізмами, що контролюють клінічну реакцію людини на ендогенні та прийняті ззовні гормони. Саме тому дедалі більше уваги в лікуванні клімактеричного синдрому приділяється препаратам із селективною активністю у тканинах, таким як тиболон (Genazzani A. R., 2006).

Механізм дії тиболону

Відомо, що тиболон чинить специфічні ефекти у різних тканинах після перетворення на три активні метаболіти (Egarter C., 1999). Останні мають естрогенні (3α- та 3β-гідрокситиболон) та гестагенні/андрогенні (дельта-4-ізомер тиболону) властивості (KloosterboerH. J., 2001). Приблизно 80,0% загальної пероральної дози тиболону циркулює у вигляді неактивного метаболіту (3α-сульфатований тиболон) і служить резервуаром для 3α-гідрокситиболону (TimmerL. J., 2002). Сульфатована форма тиболону локально метаболізується у тканинах до активних естрогенних молекул ферментами сульфатазами. Місцева естрогенна активність модулюється стимуляцією ферменту сульфотрансферази (FalanyJ. L., 2004).

Обидва естрогенні метаболіти – 3α- і 3β-гідрокситиболон – зв’язуються в основному з естрогенними рецепторами α й трансактивують їх. Тиболон має естрогенну активність приблизно 6,0% від активності етинілестрадіолу й не перетворюється ароматазою у його похідні в організмі людини. Естрогенні метаболіти тиболону діють централізовано, на кістки та піхву, і разом з андро­генними метаболітами купірують припливи та покращують статевий потяг [1].

Тиболон, а саме його дельта-4-ізомер, зв’язується з рецепторами прогестерону і трансактивує їх. Препарат має приблизно 10,0% зв’язуючої активності прогестерону, а його вплив запобігає стимуляції ендометрія. Дельта-4-ізомер має високу спорідненість до андрогенних рецепторів як у цитозолі, так і в клітинах. Його відносна агоністична активність зіставна з активністю тестостерону. На відміну від тестостерону, дельта-4-ізомер не може бути відновлений 5α-редуктазою до найбільш потужного андрогена – 5α-дигідротестостерону [1].

Тиболон та його метаболіти не зв’язують і не активують рецептори глюкокортикоїдів, завдяки чому препарат не має системної глюкокортикоїд­ної ­активності (TimmerL. J., 2002).

Тиболон ікласична менопаузальна гормональна терапія: за та проти

Дослідження підтвердили, що тиболон і класична МГТ однаково ефективно полегшують вазомоторні симптоми менопаузи (HammarM. L., 2007), але є дані, що застосування тиболону також поліпшує статевий потяг та збудження (NijlandE. A., 2008). Ймовірно, це відбувається завдяки поєднаним естрогенним та андрогенним властивостям препарату. Встановлено також, що тиболон забезпечує більш виражене покращення загального самопочуття порівняно із традиційною МГТ (Somunkiran A., 2007) і не викликає збільшення ваги у жінок у менопаузі. Тиболон не чинить стимулюючого впливу на ендометрій (WenderM. C., 2004); на відміну від МГТ, не збільшує розмір міом матки (Fedele L., 2000). Частота виникнення вагінальних кровотеч, а також підвищеної чутливості та болю у грудях була значно нижчою при прийомі тиболону, ніж при пероральному або трансдермальному застосуванні комбінації естрадіол/норетистерону ацетат (E2/NETA) або при безперервній терапії комбінованим кон’югованим кінським естрогеном та медроксипрогестерону ацетатом (CEE/MPA) (ArcherD. F., 2007) [2].

Тиболон для лікування клімактеричного синдрому

Тиболон знижує частоту та інтенсивність припливів (LandgrenM. B., 2005). У двох рандомізованих клінічних дослідженнях прийом тиболону у дозі 2,5 мг/добу був однаково ефективним щодо контролю припливів порівняно з безперервною комбінованою гормональною терапією (E2/NETA) (Winkler U.H., 2000). Також застосування тиболону супроводжувалося покращенням настрою у період менопаузи, що пояснюється підвищенням рівня β-ендорфіну в гіпофізі та плазмі після його прийому (KloosterboerH. J., 2001). До того ж терапія тиболоном дозволяє поліпшити пам’ять та інші когнітивні функції (DavisS. R., 2002) [3].

Багато жінок вважають вікове зниження лібідо важливою проблемою, яка негативно позначається на якості їхнього життя. Зменшення сексуального потягу може бути первинним або вторинним за походженням відносно диспареунії, пов’язаної із дефіцитом естрогенів та, як наслідок, атрофічним вагінітом. Прийом тиболону завдяки його поєднаній естрогенній та андрогенній активності, здатності покращувати вагінальний кровоток (LaanE., 2001) та нормалізувати індекс дозрівання вагінального епітелію (Morris E., 1999) асоціюється з поліпшенням статевого потягу. У дослідженнях жінки, які отримували тиболон, виявляли значне покращення загальної сексуальності та сексуальної функції (Castelo-Branco C., 2000) [3].

Результати дослідження J. C. Gallagher та співавт. (2001) підтвердили попередні повідомлення про те, що прийом тиболону збільшує кісткову масу. Серед жінок у перименопаузальному періоді (середній вік – 52 роки) застосування тиболону підвищувало відсоток вихідної мінеральної щільності кісткової тканини хребта на 2,6%. При прийомі ­тиболону спостерігалося зниження показників біомаркерів резорбції кісткової тканини. Десятирічне проспективне нерандомізоване дослідження (Rymer J., 2002) продемонструвало, що прийом тиболону щодня збільшував мінеральну щільність кісткової тканини у поперековому відділі хребта та шийці стегна жінок у пост­менопаузі відповідно на 4,8 та 3,7% [1].

Крім сприятливої дії на кісткову тканину ­тиболон також позитивно впливає на серцево-судинну ­систему. Він покращує чутливість до інсуліну у жінок з інсулінорезистентністю (Cagnacci A., 1997), не чинить несприятливого впливу на артеріальний тиск, що особливо важливо у пацієнток із гіпертонією (Lloyd G., 2000), мінімально позначається на різних гемостатичних факторах із тенденцією до посилення фібринолізу (WinklerU. H., 2000), а також знижує рівні загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів (Notelovitz M., 2007).

Вплив тиболону на ендометрій

У нормі ендометрій у постменопаузі має бути атрофічним. Проте проліферація ендометрія ­діагностується у 2-16% нелікованих жінок; при прийомі МГТ – у 8-14% осіб (Notelovitz M., 2007). Відомо, що МГТ виключно естрогенами збільшує ризик гіперплазії ендометрія та раку, однак цей ефект можна нівелювати шляхом додавання прогестагенів (Lethaby A., 2004). Завдяки своєму механізму дії, на відміну від препаратів МГТ, тиболон не стимулює ріст ендометрія. Естрогенна активність в ендометрії під час лікування тиболоном знижується за допомогою таких двох механізмів: дезактивація естрогенних сполук та стимуляція утворення біологічно неактивних сульфатованих сполук в ендометрії (FalanyJ. L., 2004). Два естро­генні метаболіти 3-гідрокситиболону перетворюються в ендометрії на тиболон та гестагенний ­дельта-4-ізомер (Steckelbroeck S., 2004), які активують рецептори прогестерону і захищають ендо­метрій від агоністичних ефектів будь-яких естрогенних метаболітів (deGooyerM. E., 2003) [4].

Велике порівняльне дослідження THEBES (2007), яке тривало два роки, мало на меті підтвердити безпечність впливу тиболону на ендометрій у жінок у постменопаузі. Гіперплазія ендо­метрія спостерігалася у двох пацієнток, які отримували СЕЕ/МРА, й у жодної з тих, хто отримував тиболон. У пацієнток групи тиболону частіше спостерігався атрофічний/неактивний ендометрій (87,8% проти 79,8%), натомість як проліферативний, секреторний та менструальний ендометрій превалював серед жінок групи СЕЕ/МРА. У дослідженні W. Volker (2001) атрофічний ендо­метрій діагностувався у 98,2% учасниць через 1 рік та у 91,9% – після 2 років прийому тиболону в дозі 2,5 мг/добу. Описана картина ендометрія подібна до тієї, що спостерігається у нелікованих жінок або тих, хто отримує плацебо у клінічних дослідженнях, що оцінюють гістологію ендометрія (SturdeeD. W., 2000) [4].

Тиболон може також використовуватися як терапія прикриття для полегшення симптомів дефіциту естрогенів у жінок, які отримують лікування агоністами гонадотропін-рилізинг-гормона (аГРГ) із приводу міоми матки й ендометріозу (Тихомиров А. Л., 2016). У дослідженні P. C. Lindsay (1996) терапія тиболоном у жінок, які приймали аГРГ, дала змогу зменшити вазомоторні симптоми та втрату кісткової тканини й стала успішним доповненням лікування ендометріозу. Схожі результати отримали O. Taskin та співавт. (1997), показавши, що тиболон дозволяє зробити тривале лікування аГРГ більш безпечним і прийнятним.

У дослідженні L. Shen (2017) також були вивчені ефекти комбінованої терапії аГРГ та тиболоном серед жінок, яким було проведене лапароскопічне лікування ендометріозу. Вибір цієї тактики базувався на «теорії порогового рівня естрогену», висунутій Barbieri (1992). Згідно з цією гіпотезою, підтримання низького рівня естрогену (30-45 пг/мл) дозволяє досягти максимального пригнічення ектопічного росту ендометрія та втрати кісткової тканини. Результати дослідження показали, що комбінована терапія тиболоном та аГРГ зменшує втрату кісткової маси й ефективна при лікуванні ендометріозу. Додатковою перевагою поєднаного використання тиболону та аГРГ є зменшення больового синдрому, який часто супроводжує ендометріоз. У дослідженні S. M. Alshehre (2020) довготривала терапія аГРГ-триптореліном у комбінації з тиболоном виявилася ефективною для зняття болю та покращення якості життя у жінок із хронічним тазовим болем.

Аменорея досягається приблизно у 80% жінок після 1 міс прийому тиболону та у понад 90% – після 3 міс застосування (Hammar M., 1998). Порівняно з різними препаратами тривалої комбінованої гормональної терапії (E2/NETA, CEE/MPA) тиболон забезпечує кращий контроль кровотечі (Huber J., 2002) [4].

Тиболон продемонстрував помітну перевагу над CEE/MPA щодо частоти вагінальних кровотеч. У 75% пацієнток, які приймали тиболон, не спостерігалося вагінальних кровотеч на противагу 45% осіб, які використовували CEE/MPA. У дослідженні D. F. Archer (2007) тиболон також порівнювали з безперервною комбінованою терапією CEE/MPA (n=3240). Гістологічне дослідження ендо­метрія підтвердило, що тиболон не викликає гіперплазії ендометрія та карциноми у жінок у пост­менопаузі, а також асоціюється зі значно нижчим ризиком вагінальних кровотеч. У незначної кількості жінок, які приймали тиболон, спостерігалися лише кров’янисті виділення, натомість як при застосуванні CEE/MPA значно частіше зустрічалася саме кровотеча. Частота вагінальних кровотеч, які призвели до припинення лікування, була значно вищою при застосуванні CEE/MPA. Про істотно меншу кількість випадків вагінальних кровотеч також повідомлялося в дослідженнях, у яких порівнювали тиболон із терапією E2/NETA (DorenM., 1999) [4].

На вітчизняному ринку тиболон представлений виключно препаратом Еспа-тибол, який ефективно захищає ендометрій від розвитку гіперпластичних процесів, відмінно контролює маткові кровотечі (їх частота при його використанні у 3 рази нижча, ніж при застосуванні безперервної естроген-­прогестагенної терапії) і не збільшує ризик росту міоми матки.

Застосування селективного тканинного регулятора естрогенних рецепторів – синтетичного гормоноподібного препарату тиболон є ефективним і безпечним методом контролю проявів клімактеричного синдрому, який на відміну від класичної МГТ із використанням естрогенів не стимулює проліферативну активність у тканинах ендометрія та молочних залоз.

Література

1. Notelovitz M. Postmenopausal Tibolone Therapy: Biologic Principles and Applied Clinical Practice. MedGenMed. 2007; 9(1): 2.

2. Huang K-E. and BaberR. Updated clinical recommendations for the use of tibolone in Asian women. Climacteric. 2010 Aug; 13(4): 317-327. doi: 10.3109/13697131003681458.

3. Pinto-Almazаn R. et al. Effects of Tibolone on the Central Nervous System: Clinical and Experimental Approaches. Biomed Res Int. 2017; 2017: 8630764. doi: 10.1155/2017/8630764.

4. Archer D. F. et al. Endometrial effects of tibolone. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 92, Issue 3, 1 March 2007, Pages 911-918, https://doi.org/10.1210/jc.2006-2207.

Підготувала Анастасія Романова