Менопаузальна гормональна терапія: покращення менопаузальних симптомів та переваги довгострокових ефектів

У перименопаузальний період більшість жінок неодмінно стикаються з неприємними проявами, характерними для переходу до менопаузи. На жаль, для багатьох із них ці проб­леми носять тривалий характер і можуть мати серйозні наслідки для здоров’я. Терапевтичний підхід до ведення жінок, які знаходяться на порозі менопаузи, має подвійну мету: лікування початкових симптомів та зменшення довгострокових несприятливих наслідків у постменопаузі. Оскільки відносна важливість цих цілей різниться залежно від фази менопаузи, лікування має бути персоналізованим.

МГТ є найбільш часто використовуваним та ефективним методом лікування симптомів менопаузи. У настановах Британського товариства менопаузи та концерну жіночого здоров’я (British Menopause Society & Women’s Health Concern, BMS) 2020 року щодо МГТ у жінок у менопаузі гормональну терапію рекомендовано у період перименопаузи для уникнення або зменшення менопаузальних симптомів, а також для профілактики пізніх ускладнень естроген-дефіциту, таких як остеопороз, серцево-судинні захворювання та ін. [1] Кокранівський аналіз (2015) показує, що МГТ, розпочата у віці до 60 років або протягом 10 років від початку менопаузи, асоціюється зі зменшенням прогресування атеросклерозу, зниженням ризику ішемічної хвороби серця та смерті від серцевосудинних подій [2]. Жінок із передчасною недостатністю яєчників та ранньою менопаузою слід заохочувати застосовувати МГТ принаймні до середнього віку менопаузи.

МГТ для лікування симптомів менопаузи

вгору

Вазомоторні симптоми (ВМС), які включають припливи та нічну пітливість, є найпоширенішими симптомами, що виникають у жінок у менопаузі. Більшість досліджень припускають, що припливи виникають, коли знижений рівень естрогену призводить до того, що «термостат тіла» – гіпоталамус стає більш чутливим до незначних змін температури тіла. За оцінками, приблизно 75% жінок у менопаузі мають ВМС [3]. Ці симптоми часто починаються за 1-2 роки до менопаузи, а їх середня тривалість перевищує 7 років і може зберігатися до 15 років у 20% жінок. ВМС можуть призводити до порушення сну, посилення втоми, пригнічення настрою та до тривоги, що неабияк впливає на якість життя жінки.

Систематичний Кокранівський огляд узагальнив результати 24 рандомізованих клінічних досліджень (РКД) і продемонстрував явний сприятливий ефект МГТ у лікуванні ВМС під час менопаузи [4]. Метааналіз, проведений групою Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги Великої Британії (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) щодо менопаузи у 2015 р., також засвідчив ефективність п’ятирічного застосування МГТ для зменшення ВМС. Проте оптимальну дозу та тривалість лікування МГТ слід визначати індивідуально, залежно від тяжкості симптомів та реакції пацієнтки на терапію [5].

У жінок у період перименопаузи відзначається підвищений ризик зміни настрою, включаючи депресію та тривогу. Пацієнтки, які в анамнезі мали передменструальний синдром та постнатальну депресію, знаходяться у групі особливого ризику. Дані спостережень свідчать про те, що короткочасне застосування МГТ може покращити настрій та депресивні симптоми під час менопаузального переходу та на початку менопаузи [6].

Внаслідок дефіциту естрадіолу в період менопау­зального переходу порушується сексуальне здоров’я жінки, що прогресує одночасно з етапами репродуктивного старіння і досягає максимуму в періоді постменопаузи. Сексуальна дисфункція зачіпає майже кожну жінку в постменопаузі. Загалом, до 63% жінок страждають від сексуальної дисфункції, а в період постменопаузи цей відсоток зростає майже до 99. Сексуальна дисфункція характеризується постійними проблемами із сексуальною відповіддю та/або задоволенням і включає низку порушень, таких як біль при статевому акті, вагінальна сухість, порушення в отриманні задоволення, оргазму, збудження та зниження статевого потягу. Ці проблеми асоціюються з більш низьким рівнем якості життя жінки. У новому дослідженні 2021 року показано, що застосування МГТ, яка містить комбінацію естрадіол/дидрогестерон, у ранній постменопаузі позитивно впливає на жіночу сексуальну функцію. У жінок, які застосовували МГТ, зменшилися прояви вагінальної сухості та болю, покращився рівень статевого потягу та задоволення від статевого акту, більший відсоток жінок, які приймали МГТ, були здатні досягти оргазму порівняно з тими, хто не приймав МГТ [7]. Крім того, використання естрогену може зменшити диспареунію, вторинну до атрофії піхви, завдяки проліферативному впливу на епітелій вульви та піхви.

Ще однією поширеною скаргою жінок у період менопаузи є м’язово-скелетний біль та арт­ралгії, які до того ж посилюються з віком. Повідомляється, що дефіцит естрогену після мено­паузи негативно впливає на метаболізм сполучної тканини в суглобах, кістковому матриксі, шкірі та міжхребцевих дисках. Результати клінічних досліджень, включаючи дані WHI, показали значне полегшення болю в суглобах при застосуванні МГТ.

Жінки, які приймають МГТ у перименопаузальному періоді, мають значно нижчий ризик виникнення цукрового діабету 2-го типу, однак захисний ефект терапії зникає після припинення прийому препаратів [8].

МГТ для профілактики остеопорозу

вгору

Остеопороз є серйозним інвалідизуючим захворюванням і являє собою значну проблему для працівників охорони здоров’я у всьому світі, що вражає кожну третю жінку у віці старше 50 років [9]. Втрата кісткової маси починається за кілька років до мено­паузи й найбільш виражена в перші 35 років пост­менопаузи [10].

Зменшення продукції гормонів яєчниками у період перименопаузи підвищує ризик розвитку остеопорозу у жінок. Без естрогену активність остео­кластів і резорбція кісток збільшуються, а кісткова маса зменшується. Це зменшення маси скелета та погіршення мікроархітектури кісток збільшує ризик переломів. Міжнародна асоціація остеопорозу (IOF) повідомляє, що 50-річна жінка має 2,8% ризику смерті, пов’язаного з переломом стегна, протягом усього її життя [9]. Доведено, що МГТ має значний захисний ефект проти остеопорозу та пов’язаних із ним переломів [1]. Естроген, прогестаген та їхні відносні похідні збільшують щільність кісткової тканини за рахунок збільшення проліферації остеобластів і поверхні кісток та зменшення проліферації остеокластів [11].

У настановах NICE щодо менопаузи, у яких було оцінено 20 РКД, показано значне зниження ризику будь-якого перелому у жінок, які застосовували МГТ. Систематичний огляд та метааналіз, що включав загалом 28 досліджень із 33 426 учасниками та 2516 випадками переломів, показав значне зменшення загальних переломів (відносний ризик [ВР] 0,74; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,69-0,80), переломів стегна (ВР 0,72; 95% ДI 0,53-0,98), а також переломів хребців (ВР 0,63; 95% ДІ 0,44-0,91) при прийомі МГТ [12].

У дослідженні Chang та співавт. (2021) було показано, що жінки з менопаузальним синдромом захищені від переломів кісток лише тоді, коли отримують гормони у високих кумулятивних добових дозах (відношення шансів [ВШ] 0,90; 95% ДІ 0,82-0,99) або мають високу прихильність до терапії (понад 0,5) (ВШ 0,70; 95% ДІ 0,60-0,82). Цікаво, що режим МГТ із вмістом гестагена виявляв сильніший захисний ефект проти переломів, ніж режим, що містить естроген. Що стосується строків використання МГТ, то було показано, що більш раннє призначення МГТ дає кращий захист від переломів кісток [13].

У настановах BMS йдеться про те, що МГТ слід вважати терапевтичним втручанням першого вибору для профілактики й лікування остеопорозу у жінок із ПНЯ та жінок у менопаузі до 60 років, особливо в тих, хто має менопаузальні симптоми [1].

Захисний вплив естрогенів на опорно-руховий апарат залежить від дози та тривалості МГТ і знижується після припинення лікування. Але деякі дослідження показали, що використання МГТ протягом декількох років може забезпечити довгостроковий захисний ефект після припинення терапії.

МГТ для запобігання серцево-судинним захворюванням у менопаузі

вгору

Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я 2019 року, ішемічна хвороба серця та інсульт є основними причинами смерті як чоловіків, так і жінок у всьому світі. Наприкінці 2020 року від імені Американської асоціації серця (AHA) вперше було запропоновано оцінювати менопаузальний перехід як специфічну для статі подію, що суттєво впливає на майбутнє серцево-метаболічного здоров’я. На основі сучасних досліджень лікарі дійшли висновку, що ендокринні зміни та симптоми менопаузи, зокрема вазомоторні, розлади сну та зміни настрою, пов’язані з несприятливими змінами серцево-­судинної системи [14].

Під час клімактеричного переходу одночасно змінюються декілька кардіометаболічних параметрів, включаючи різке збільшення рівня ліпідів у крові (загальний холестерин, ліпопротеїни низької щільності та аполіпопротеїн В), ослаб­лення активності ліпопротеїнів високої щільності, прогресивне накопичення вісцерального жиру (живіт, серце та печінка). Також після мено­паузального переходу зростає поширеність метаболічного синдрому. Крім того, високий рівень тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну В, інсулінорезистентність та гіпер­тонія частіше зустрічаються у жінок із ВМС менопаузи.

У британському когортному дослідженні (n=144 260) у жінок у постменопаузі віком 40-69 років, а також у жінок із передчасним природним (до 40 років) та хірургічним клімаксом спостерігалося статистично значуще підвищення ризику серцево-судинних подій [15]. Однак у зведеному аналізі 177 131 жінки перше серцево-­судинне захворювання до 35 років асоціювалося з подвоєнням ризику ранньої менопаузи (до 45 років), натомість як серцево-судинні захворювання, що виникали після 40 років, були пов’язані з менопаузою в очікуваному віці (близько 51 року) [12].

Дослідження ELITE показало, що терапія естро­генами (із прогестероном або без нього) призвела до значно нижчого рівня прогресування атеро­склерозу у жінок у ранній постменопаузі, але цей ефект не був відзначений у групі пізньої постмено­паузи [16].

У метааналізі, який включав зведені дані 19 РКД 16 тис. жінок (середній вік – 55 років). Дослідження показало значне зниження смертності від усіх причин при проведенні МГТ порівняно з відсутністю лікування (ВР 0,73; 95% ДІ 0,52-0,96) [17].

Нещодавній довгостроковий звіт про результати дослідження WHI включав 9939 жінок віком 50-79 років, із них 1129 жінок – віком 50-59 років. Звіт показав значне зниження смертності від усіх причин (ВР 0,68; 95% ДІ 0,48-0,96) у жінок віком 50-59 років, які отримували МГТ після двосторонньої сальпінгоофоректомії, порівняно з тими, хто отримував плацебо [18].

Кокранівський огляд 2015 року оцінював вплив МГТ у контексті профілактики серцевосудинних захворювань у жінок у постменопаузі. Плацебо-контрольовані РКД, у яких взяли участь 9088 жінок, продемонстрували значне зниження смертності від усіх причин у разі початку прийому МГТ протягом 10 років після менопаузи порівняно із плацебо (ВР 0,70; 95% ДІ 0,52-0,95). В інших плацебо-­контрольованих РКД (n=8311) було виявлено зменшення смертності від ішемічної хвороби серця у тих, хто приймав МГТ, порівняно із плацебо (ВР 0,52; 95% ДІ 0,29-0,96) [2].

У науковій заяві AHA 2020 року йдеться про те, що немає доказів ефективної профілактичної стратегії (тобто модифікації способу життя), спрямованої конкретно на жінок у період менопаузи, а ліпідознижувальна терапія ніколи не виявлялася ефективною в первинній профілактиці серцево-­судинних захворювань у жінок, і навіть доказів щодо вторинної профілактики бракує. МГТ (що розпочинається у жінок молодше 60 років або застосовується протягом 10 років після менопаузи для полегшення симптомів останньої та профілактики чи лікування остеопорозу) є на сьогодні єдиним втручанням, яке знижує ризик серцево­-судинних захворювань та діа­­бету у здорових жінок середнього віку.

Хоча в даний час МГТ рекомендують виключно для полегшення симптомів менопаузи та для профілактики або лікування остеопорозу, її слід розглядати як ефективний метод профілактики кардіометаболічних змін у жінок у період менопаузи [14].

МГТ та ризик раку молочної залози (РМЗ):чи все так страшно?

вгору

Протягом багатьох років дані щодо впливу МГТ на безпеку молочної залози та смертність від РМЗ були суперечливими. Більшість метааналізів та спостережних досліджень, проведених у 1990-х роках, не повідомляли про збільшення ризику РМЗ при вживанні естрогену [19]. Однак у 2002 році автори дослідження WHI повідомили про підвищений ризик РМЗ у жінок, які отримували протягом 5-6 років комбінацію кон’югованого естрогену та медроксипрогестерону ацетату [20], порівняно із плацебо. Проте наступні дослідження показали вже інші дані – ризик РМЗ був значно нижчим серед жінок, які отримували лише кон’югований ­естроген, ніж у групі плацебо [21]. Однією з важливих, але некоректних думок, про яку повідомили засоби масової інформації після публікації випробувань WHI, було те, що МГТ спричиняє РМЗ de novo. Однак у цьому дослідженні не було розмежо­­вано розвиток пухлини de novo та ріст пухлини, присутньої до початку терапії. Після аналізу біології прихованих пухлин сучасна думка про безпеку МГТ відносно РМЗ змінилася.

Довгострокові рандомізовані клінічні дослідження WHI повідомляють про значне зниження ризику діагностування РМЗ та смертності від нього при прийомі МГТ, що містить лише естроген. А жінки, які приймали комбіновану МГТ з естрогеном та гестагеном, мали підвищений ризик РМЗ порівняно із плацебо, що відповідає висновкам NICE [5]. Це дозволяє припустити, що саме наявність певних гестагенів може збільшити ризик РМЗ. Дане питання було висвітлене у нещодавньому дослідженні, яке включало 98 611 жінок віком 50-79 років. У результаті було показано, що збільшення ризику РМЗ здебільшого пов’язане з лікуванням естрогеном-гестагеном, але незначне збільшення також було пов’язане з лікуванням лише естрогеном. Протягом усієї тривалості лікування комбінованою МГТ найнижче підвищення ризику відзначалося при прийомі комбінації – естрадіол-­дидрогестерон (рисунок). Особливо збільшували ризик РМЗ наступні гестагени: медроксипрогес­терон, норетистерон та левоноргестрел. Таким чином, це велике спостережне дослідження МГТ та ризику РМЗ, засноване на двох великих базах даних первинної медичної допомоги, проаналізованих ідентичним чином, підтвердило, що надлишковий ризик пов’язаний здебільшого із комбінованими методами лікування, причому найнижчі ризики асоціювалися із застосуванням дидрогес­терону [22].

Саме дидрогестерон у комбінації з естрадіолом міститься у препараті Фемостон® [23]. Дидрогестерон – прогестаген, ефективний при прийомі всередину і схожий за активністю із прогестероном, який застосовується парентерально. При проведенні МГТ включення дидрогестерону забезпечує повноцінну секреторну трансформацію ендометрія, знижуючи тим самим ризик розвитку гіперплазії останнього, збільшений дією естрогену. Естрадіол, що входить до складу препарату Фемостон®, ідентичний ендогенному естрадіолу людини, який є найбільш активним естрогеном.

Естрадіол компенсує дефіцит естрогенів у жіночому організмі в перименопаузі (у разі початку терапії не раніше ніж через 6 міс після останньої менструації) та в постменопаузі й зменшує вираженість клінічних проявів постменопаузи протягом перших тижнів лікування. Препарат Фемостон® не лише має сприятливий профіль безпеки щодо розвитку РМЗ, а й ефективно знижує симптоми менопаузи, запобігає втраті кісткової маси в пост­менопаузальному періоді або після оваріоектомії, а також зменшує ризики серцево-судинних захворювань.

У настановах BMS зазначається, що рішення про дозу та тривалість прийому МГТ слід приймати в індивідуальному порядку після обговорення співвідношення «користь/ризик» із кожною пацієнткою. Рішення щодо вибору дози має прий­матися на підставі тяжкості симптомів менопаузи, а також клінічної відповіді на лікування [1].

Тим не менше, слід завжди прагнути досягти мінімальної ефективної дози. Безперервний послідовний прийом даної комбінації в перименопаузі (за відсутності менструації до 1 року) слід починати з препарату Фемостон® 1/10. Залежно від клінічної відповіді надалі дозу гормонів можна коригувати відповідно до індивідуальних потреб пацієнтки. Якщо скарги, пов’язані з дефіцитом естрогенів, зберігаються, дозу діючих речовин можна збільшити і розпочати застосування препарату Фемостон® 2/10 [23].

При переході з іншого безперервного послідовного прийому препарату слід закінчити поточний цикл, а потім перейти на препарат Фемостон® 1/10.

У настановах BMS рекомендовано обговорювати призначення МГТ із жінками в контексті загальних переваг та ризиків, щоб допомогти їм зробити зважений вибір [1].

Таким чином, сучасні дані свідчать про те, що МГТ, заснована лише на естрогені, асоцію­ється з незначним або зовсім відсутнім ризиком РМЗ, натомість як комбінована МГТ може бути пов’язана з підвищеним ризиком, який, імовірно, залежить від тривалості терапії та може змінюватися залежно від типу використовуваного гестагену. Однак цей ризик є низьким як у медичному, так й у статистичному плані, особливо порівняно з іншими модифікуючими факторами ризику (наприклад, ожирінням), і його слід розглядати в контексті загальних переваг, отриманих від застосування МГТ. Дані великих спостережних досліджень дозволяють припустити, що мікронізований прогестерон та дидрогестерон, імовірно, пов’язані з меншим ризиком інвазивного РМЗ порівняно з тим, який відзначали у зв’язку з іншими гестагенами.

Що стосується ризиків інших видів раку, то настанови BMS спираються на дослідження WHI, одне з яких повідомило про нейтральний вплив МГТ (естроген та гестаген) на ризик раку ендометрія після п’яти років терапії (ВР 0,83; 95% ДІ 0,49-1,40), а інше не виявило доказів збільшення ризику раку шийки матки через МГТ (ВР 1,44; 95% ДІ 0,47-4,42) [1, 20]. Більше того, у дослідженні, яке включало когорту з 308 036 жінок, постійне використання МГТ було пов’язане зі статистично значущим зниженням ризику інвазивного раку шийки матки (ВР 0,50; 95% ДІ 0,40-0,80). Опубліковані WHI дані також свідчать про знижений ризик розвитку раку прямої кишки при застосуванні пероральної комбінованої МГТ (ВР 0,62; 95% ДІ 0,43-0,89) [24].

Таким чином, стереотипи відносно впливу МГТ на підвищення ризику розвитку раку розвіюються. Дійсно, у деяких випадках цей негативний вплив неможливо заперечити, проте стає зрозуміло, що він не такий масштабний, як вважалося раніше.

Оптимальний режим МГТ

вгору

Підбиваючи підсумки, слід зазначити, що починати МГТ краще одразу після появи перших симптомів менопаузи або одразу після її настання. Якщо діагностовано передчасну (до 40 років) або ранню (до 45 років) менопаузу, рекомендовано розпочинати МГТ незалежно від наявності симптомів менопаузи.

На підставі результатів попередніх досліджень поки неможливо надати чітких інструкцій щодо тривалості МГТ. Однак немає необхідності встановлювати обмеження її тривалості, доки застосовується ефективна мінімальна доза, якщо жінки добре обізнані щодо потенційних переваг та ризиків і регулярно проходять обстеження.

Передчасна або рання менопауза не супроводжується збільшенням ризику РМЗ унаслідок МГТ, однак діабет та ішемічна хвороба у цих жінок можуть виникнути передчасно. Тому таким пацієнткам рекомендовано отримувати МГТ принаймні до середнього віку природної менопаузи (50-52 роки) [25].

Менопауза – це не захворювання, а цілком нормальний процес в організмі кожної жінки. Однак жінки повинні бути проінформовані щодо проявів дефіциту естрогенів та переваг і ризиків гормональної терапії в менопаузі. Адже така терапія може значно покращити якість життя, зменшивши вазо­моторні симптоми та урогенітальну атрофію. МГТ сприяє профілактиці серцево-судинних захворювань, захищає від остеопорозу, підтримує тургор шкіри та сполучної тканини й покращує лібідо та настрій.

Пацієнтці, яка має симптоми дефіциту естрогенів, можна запропонувати МГТ після обстеження і виключення протипоказань, повідомивши як про переваги такого лікування, так і про можливі ризики. Слід враховувати, що вплив гормонів на організм жінки залежить від віку та поточного стану здоров’я. Загальновизнано, що користь від менопау­зальної гормональної терапії перевищує ризик у пацієнток віком до 60 років або якщо МГТ розпочата протягом 10 років від початку природної менопаузи, особливо якщо інші негормональні методи лікування не дали результату.

Рішення щодо форми, дози та тривалості гормональної терапії в менопаузі має бути індивідуальним і переглядатися раз на рік із повторною оцінкою ризику.

Настанови Британського товариства менопаузи та концерну жіночого здоров’я 2020 року [1]

• Усі жінки повинні мати доступ до інформації стосовно можливостей оптимізації менопаузального переходу і покращення періоду пост­менопаузи.
• Має бути забезпечений цілісний та індивідуальний підхід до оцінки стану здоров’я та консультування жінок з особливим акцентом на рекомендації щодо модифікації способу життя й харчування.

МГТ для лікування симптомів менопаузи

• МГТ є найбільш часто використовуваним методом лікування симптомів менопаузи і, як виявилося, найбільш ефективним втручанням у цьому контексті.
• Рішення щодо прийому МГТ, дозування та тривалості терапії має прийматися індивідуально після обговорення переваг та ризиків із кожною пацієнткою.
• Довільні обмеження щодо тривалості використання МГТ не повинні встановлюватися.

Довгострокові ефекти МГТ

• МГТ слід вважати терапевтичним втручанням першої лінії для профілактики та лікування остеопорозу у жінок із передчасною недостатністю яєчників (ПНЯ) та жінок у мено­паузі до 60 років, особливо у тих, хто має симптоми менопаузи.
• Результати Кокранівського огляду свідчать, що МГТ, розпочата до 60 років або протягом 10 років після менопаузи, асоціюється зі зменшенням прогресування атеро­склерозу та ішемічної хвороби серця, а також із нижчою загальною смертністю та смертністю від серцево-судинних подій.
• Кокранівський аналіз даних, а також довгострокові результати подальшого спостереження «Ініціативи жіночого здоров’я» (WHI) не показали збільшення серцево-судинних подій, серцево-судинної смертності або смертності від усіх причин у жінок, які починали МГТ не пізніше ніж через 10 років після мено­паузи.
• МГТ не підвищує ризик розвитку деменції та не погіршує когнітивні функції у жінок, які розпочали терапію у віці до 60 років.
• Сучасні дані свідчать про те, що МГТ, яка містить лише естрогенний компонент, асоцію­ється із незначним або повною відсутністю ризику раку молочної залози, тоді як комбінована МГТ може асоціюватися з підвищеним ризиком. Останній залежить від тривалості терапії й може відрізнятися залежно від типу використовуваного гестагену. Однак цей ризик є низьким як у медичному, так і у статистичному плані, особливо порівняно з іншими модифікуючими факторами ризику, такими як ожиріння та вживання алкоголю, і це слід брати до уваги в контексті загальних переваг від застосування МГТ. Використання вагінального естрогену не асоціюється з підвищеним ризиком раку молочної залози. Дані великих спостережних досліджень свідчать про те, що мікронізований прогестерон та дидрогестерон, ймовірно, пов’язані з меншим ризиком інвазивного раку молочної залози порівняно з іншими гестагенами.
• Рак молочної залози в анамнезі слід розглядати як протипоказання до системної МГТ.
• Епідеміологічні дослідження показують, що можливе незначне збільшення ризику розвитку серозного та ендометріоїд­­ного раку яєчників, пов’язаного із застосуванням МГТ.
• Сучасні дані свідчать про відсутність несприятливого впливу на показники виживання у жінок з епітеліальним раком яєчників при прийомі МГТ.
• Монотерапія естрогенами збільшує частоту раку ендометрія, і цього ризику можна уникнути, призначаючи комбіновану МГТ: естроген + гестаген.
• Факти свідчать про відсутність збільшення ризику рецидивів при застосуванні МГТ у жінок із раком ендометрія на ранніх стадіях.
• Трансдермальне введення естрадіолу не збільшує ризик венозного тромбозу або інсульту й пов’язане з меншим ризиком порівняно з пероральним уведенням естрадіолу. Тому у жінок із відповідними факторами ризику трансдермальне застосування естрадіолу слід розглядати в першу чергу.
• Дані великих наглядових досліджень та досліджень «випадок – контроль» свідчать про те, що мікронізований прогестерон та дидро­гестерон навряд чи збільшують ризик венозних тромбозів і пов’язані з меншим ризиком раку молочної залози порівняно з іншими гестагенами.

Передчасна недостатність яєчників

• Жінок із ПНЯ та ранньою менопаузою слід заохочувати застосовувати МГТ принаймні до середнього віку менопаузи.
• Шляхи введення і режими МГТ: жінкам, яким не проводилася гістеректомія, необхідне призначення прогестагену (протягом 12-14 днів у послідовному режимі та щодня при безперервному режимі у складі комбінованої МГТ), щоб мінімізувати ризик гіперплазії та раку ендометрія, пов’язаного із впливом естрогену.
• Для отримання всіх переваг біоідентичної гормональної терапії важливим є призначення ­ліцензованих препаратів.

Гестагени / побічні ефекти

• Мікронізований прогестерон більш вибірково діє на рецептори прогестерону, завдяки чому менше впливає на андрогенні та мінералокортикоїдні рецептори порівняно з іншими гестагенами. Мікронізований прогестерон може мінімізувати метаболічний вплив та побічні ефекти, пов’язані з іншими гестагенами.
• Дидрогестерон з нейтральним метаболічним профілем і менш вираженим небажаним впливом на тканини молочної залози та ризик тромбозу, може використовуватись у комбінації з естрогеном для замісної гормональної терапії.

Проривні кровотечі при МГТ

• Проривні кровотечі, які виникають після 4-6 міс від початку МГТ, вимагають проведення обстеження, яке має включати ультразвукове дослідження органів малого таза з оцінкою стану та біопсією ендометрія, де це доречно, або гістероскопію з оцінкою стану ендометрія, за клінічними показаннями, та біопсію ендометрія.

Статева функція / андрогени

• Терапію тестостероном можна розглядати у жінок із вираженим зниженням статевого потягу, особливо якщо МГТ з адекватним рівнем естрогену, з гестагеном або без нього, не була ефективною.

Альтернатива МГТ

• Негормональні альтернативи МГТ можуть бути рекомендовані жінкам, які не бажають приймати або мають протипоказання до МГТ.

Ключові тези наукової заяви Американської асоціації серця 2020 року [14]

• Перехід до менопаузи – це час підвищеного ризику серцево-судинних захворювань.
• Ендокринні та метаболічні зміни тісно пов’язані з менопаузальним переходом.
• Перехід до менопаузи збільшує кардіологічні ризики, так само як і наявність серцево-­судинних захворювань зазвичай пов’язана з більш ранньою менопаузою.
• Менопаузальний перехід особливо сприяє погіршенню кардіометаболічного профілю у жінок незалежно від віку.
• Існує гендерна різниця між традиційними серцево-судинними факторами ризику.
• Жінки вразливіші за чоловіків з точки зору серцево-судинного ризику, викликаного високим кров’яним тиском, що дуже часто має місце у віці після 50 років.
• Цукровий діабет є сильнішим фактором ризику серцево-судинної смертності у жінок, ніж у чоловіків, і його поширеність суттєво пов’язана з менопаузальним статусом.
• Немає доказів ефективності профілактичної стратегії (тобто модифікації способу життя), особливо для жінок у період менопаузального переходу.
• Ліпідознижувальна терапія не показала ефективності в первинній профілактиці серцево-­судинних захворювань у жінок, а докази щодо вторинної профілактики є лімітованими.
• МГТ (розпочата у жінок молодше 60 років або протягом 10 років від початку менопаузи для полегшення її симптомів та профілактики або лікування остеопорозу) є на сьогодні єдиним втручанням, яке зменшує ризик серцево-­судинних захворювань та діабету у здорових жінок середнього віку.

Література

1. Hamoda H., Panay N., Pedder H., Roopen A., Savvas M. The British Menopause Society & Women’s Health Concern 2020 recommendations on hormone replacement therapy in menopausal women. Post Reproductive Health 2020, Vol. 26(4) 181208 DOI: 10.1177/2053369120957514.

2. Boardman H.M.P., Hartley L., Eisinga A., Main C., Roqué i Figuls M., Bonfill Cosp X., Gabriel Sanchez R., Knight B. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post‐menopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No.: CD002229. DOI: 10.1002/14651858.CD002229.pub4. Accessed 03 March 2021.

3. Bansal, Ramandeep. and Aggarwal, Neelam. Menopausal hot flashes: A concise review Journal of Midlife Health. Volume 10, N1, doi 10.4103/jmh.JMH_7_19, 2019.

4. MacLennan A.H., Broadbent J.L., Lester S., Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD002978. DOI: 10.1002/14651858.CD002978.pub2. Accessed 03 March 2021.

5. Menopause: diagnosis and management NICE guideline [NG23] Published date: 12 November 2015 Last updated: 05 December 2019.

6. Gordon J.L., Peltier A., Grummisch J.A., Sykes Tottenham L. Estradiol Fluctuation, Sensitivity to Stress, and Depressive Symptoms in the Menopause Transition: A Pilot Study. Front Psychol. 2019;10:1319. Published 2019 Jun 12. doi:10.3389/fpsyg.2019.01319.

7. Rui Ju, Xiangyan Ruan, Xin Xu, Yu Yang, Jiaojiao Cheng, Luping Zhang, Binhong Wang, Shuang Qin, Zhuli Dou & Alfred O. Mueck (2021): Sexual dysfunction in Chinese women at different reproductive stages and the positive effect of hormone replacement therapy in the early postmenopause, The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care.

8. Hauvais Jarvis F., Manson J.E., Stevenson J.C., Fonseca V.A. MHT and Type 2 Diabetes prevention. Endocrin Rev. 2017;38(3):173188. doi: 10.1210/er.20161146.

9. International Osteoporosis Foundation. Healthcare Professionals.Last accessed Feb. 2021.

10. Baber R.J. et al. Climacteric 2016;19(2):10950.

11. Gavali S., Gupta M.K., Daswani B., Wani M.R., Sirdeshmukh R., Khatkhatay M.I. LYN, a key mediator in estrogendependent suppression of osteoclast differentiation, survival, and function. Biochim Biophys Acta Mol. Basis Dis. 2019, 1865, 547557.

12. Dong H., Zhou W., Wang P., Zuo E., Ying X., Chai S., Fei T., Jin L., Chen C., Ma G. and Liu H. (2020). Comprehensive Analysis of the Genetic and Epigenetic Mechanisms of Osteoporosis and Bone Mineral Density. Front. Cell Dev. Biol. 8:194. doi: 10.3389/fcell.2020.00194.

13. Chang et al. “Timing and dosage of and adherence to hormone replacement therapy and fracture risk in women with menopausal syndrome in Taiwan: A nested casecontrol study” Maturitas, Volume 146, p 18, 2021.

14. Nappi R. E., Simoncini T. Menopause transition: a golden age to prevent cardiovascular disease. Lancet Diabetes Endocrinol 2021. Published Online January 21, 2021. https://doi.org/10.1016/ S22138587(21)000188.

15. Honigberg M.C., Zekavat S.M., Aragam K., Finneran P., Klarin D., Bhatt D.L., Januzzi J.L. Jr., Scott N.S., Natarajan P. Association of Premature Natural and Surgical Menopause With Incident Cardiovascular Disease. JAMA. 2019 Nov 18:10.1001/jama.2019.19191. doi: 10.1001/jama.2019.19191. Epub ahead of print. PMID: 31738818; PMCID: PMC7231649.

16. Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE Trial) Hodis H.N., Mack W.J., Shoupe D., Azen S.P., Stanczyk F.Z., Hwang-Levine J., Budoff M.J., Henderson V.W. (April 2015). “Methods and baseline cardiovascular data from the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol testing the menopausal hormone timing hypothesis”. Menopause. 22 (4): 391401. doi:10.1097/GME.0000000000000343.

17. Salpeter S.R., Cheng J., Thabane L., Buckley N.S., Salpeter E.E. Bayesian Metaanalysis of Hormone Therapy and Mortality in Younger Postmenopausal Women The American Journal of Medicine November 2009.

18. Manson J.E., Aragaki A.K., Bassuk S.S., Chlebowski R.T., Anderson G.L., Rossouw J.E., Howard B.V., Thomson C.A., Stefanick M.L., Kaunitz A.M., Crandall C.J., Eaton C.B., Henderson V.W., Liu S., Luo J., Rohan T., Shadyab A.H., Wells G., Wactawski-Wende J., Prentice R.L.; WHI Investigators. Menopausal EstrogenAlone Therapy and Health Outcomes in Women With and Without Bilateral Oophorectomy: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2019 Sep 17;171(6):406414. doi: 10.7326/M190274. Epub 2019 Sep 10. PMID: 31499528.

19. Nelson H.D., Humphrey L.L., Nygren P., Teutsch S.M., Allan J.D. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA. 2002 Aug 21;288(7):87281. doi: 10.1001/jama.288.7.872. PMID: 12186605.

20. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., La Croix A.Z., Kooperberg C., Stefanick M.L., Jackson R.D., Beresford S.A., Howard B.V., Johnson K.C., Kotchen J.M., Ockene J.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):32133. doi: 10.1001/jama.288.3.321. PMID: 12117397.

21. Chlebowski R.T., Rohan T.E., Manson J.E. et al. Breast Cancer After Use of Estrogen Plus Progestin and Estrogen Alone: Analyses of Data From 2 Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2015;1(3):296305. doi:10.1001/jamaoncol.2015.0494.

22. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested casecontrol studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2020;371: m3873. doi: 10.1136/bmj.m3873 11.

23. Інструкція для медичного застосування препарату Фемостон® http://www.drlz.com.ua/ibp/ddsite.nsf/all/shlist?opendocument&query=%D4%E5%EC%EE%F1%F2%EE%ED Дата доступу Березень 2021.

24. Roura E., Travier N., Waterboer T., de Sanjosé S., Bosch F.X., Pawlita M., Pala V., Weiderpass E., Margall N., Dillner J., Gram I.T., Tjønneland A., Munk C., Palli D., Khaw K.T., Overvad K., Clavel-Chapelon F., Mesrine S., Fournier A., Fortner R.T., Ose J., Steffen A., Trichopoulou A., Lagiou P., Orfanos P., Masala G., Tumino R., Sacerdote C., Polidoro S., Mattiello A., Lund E., Peeters P.H., Buenode-Mesquita H.B., Quirós J.R., Sánchez M.J., Navarro C., Barricarte A., Larrañaga N., Ekström J., Lindquist D., Idahl A., Travis R.C., Merritt M.A., Gunter M.J., Rinaldi S., Tommasino M., Franceschi S., Riboli E., Castellsagué X. The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and PreCancer: Results from the EPIC Cohort. PLoS One. 2016 Jan 25;11(1): e0147029. doi: 10.1371/journal.pone.0147029. Erratum in: PLoS One. 2016;11(3): e0151427. PMID: 26808155; PMCID: PMC4726518.

25. Panay N., Anderson R. A., Nappi  R. E., Vincent A. J., Vujovic S., Webber L. & Wolfman  W. (2020) Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper, Climacteric, 23:5, 426446, DOI: 10.1080/13697137.2020.1804547.

Підготувала Анастасія Романова