Набута імунокоагулопатія (набута гемофілія) у практиці акушера-гінеколога: клінічний випадок

Набутій гемофілії як одній із причин серйозних, загрозливих життю та здоров’ю жінки кровотеч в акушерстві присвятила свою доповідь провідний науковий співробітник ­Інституту патології крові та трансфузійної медицини НАМН України, д. мед. н. Олександра Василівна Стасишин.

Для загострення уваги на актуальності теми доповідач розпочала виступ із представлення клінічного випадку.

Пацієнтка, 33 років, мала другу вагітність, яка завершилася терміновими пологами (26.02.2018 р.). У ранньому післяпологовому періоді мала місце надмірна кровотеча, з приводу якої проводилась неспецифічна гемостатична терапія. Жінка була виписана з районного пологового будинку на 4-й день після пологів. Через тиждень і пізніше (5, 12 і 16 березня) була госпіталізована з рецидивами маткової кровотечі. Двічі їй виконували вакуум-аспірацію стінок порожнини матки. Після третього рецидиву, за якого крововтрата становила 1200 мл, і неефективності консервативного лікування жінці було проведено лапаротомію, екстирпацію матки без придатків, перев’язування внутрішніх клубових артерій та дренування черевної порожнини (17 березня). Проте кровотеча продовжувалась. За даними лікарів районного пологового будинку, за вказаний період часу змін у коагулограмі пацієнтки не виявлено.

Після самостійного дренування гематоми малого таза через куксу піхви 23 березня жінку було переведено до обласної клінічної лікарні. Наступного дня у відділенні інтенсивної терапії було встановлено діагноз: ДВЗ-синдром, ІІІ стадія, постгеморагічна анемія тяжкого ступеня. Виконано дві релапаротомії (24 і 26 березня), проте джерело кровотечі так і не було виявлене. Лікарі зафіксували надмірну кровотечу з операційного поля.

Від моменту пологів загальна крововтрата становила 24 447 мл. Фахівці продовжували проводити інтенсивну інфузійно-трансфузійну терапію, яка не давала стійкого гемостазу.

За вказаний період часу було проведено лікування такими засобами, як: свіжозаморожена плазма (СЗП) – 12  060 мл, еритроцитарна маса – 15  130 мл, 10% розчин альбуміну – 600 мл, кріопреципітат – 20 доз, протромбіновий комплекс – 8000 ОД, активований протромбіновий комплекс (АПК) – 16  000 ОД, рекомбінатний активований факторVII (рФVIIа, НовоСевен®) – 8 мг.

На 37-му добу (04.04.2018 р.) пацієнтка була переведена до ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України» (м. Київ). Дообстежена, в аналізі крові було виявлено інгібітор до фактора VIII у титрі 16,1 БО/мл, фактор  VIII <1,0%, а також активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) – 146,1 с.

Наступні 30 діб крововтрата у пацієнтки становила 10  608 мл. Проводилось лікування: СЗП – 24  420 мл, еритроцитарна маса – 2080 мл, НовоСевен® – 17 мг, АПК – 19  000 ОД, протромбіновий комплекс – 6000 ОД, кріопреципітат – 61 доза, фактор VIII – 50  000 МО. Проте, незважаючи на проведене лікування, 20.04.2018 р. розпочалася кровотеча з кукси піхви в об’ємі 1800 мл, внаслідок чого було виконано операцію ревізії та ушивання кукси піхви і досягнуто тимчасового гемостазу.

Четвертого травня пацієнтка заочно була проконсультована фахівцями ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (м. Львів). Рекомендовано проводити імуносупресивну терапію у вигляді преднізолону дозою 1-1,5 мг/кг/добу, яка була розпочата на 67-му добу. Терапія тривала 12 міс. Кровотечі повністю припинились через 10 міс після пологів. Через 14 міс у повторному аналізі крові інгібітор до фактора VIII не виявлявся, рівень фактора VIII та АЧТЧ нормалізувалися. Пацієнтці було проведено планову реконструктивну операцію на сечовивідних шляхах без застосування замісної трансфузійної терапії.

Наприкінці представлення клінічного випадку доповідач навела динаміку коагулогічних показників пацієнтки (табл. 1), акцентуючи увагу на рівні АЧТЧ, який залишався підвищеним при нормальному рівні протромбінового часу (ПЧ), міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), фібриногену, що є діагностичною ознакою набутої гемофілії.

Таблиця 1. Динаміка коагулологічних показників пацієнтки

Набута гемофілія – це рідкісне порушення гемостазу, яке:

• є спонтанним автоімунним захворюванням (Huth-Kühne A. et al., 2009);
• характеризується утворенням специфічних автоантитіл до одного з факторів згортання крові у пацієнтів, у яких раніше був нормальний гемостаз (Huth-KühneA. et al., 2009). Набуті інгібітори можуть утворюватися до різних факторів згортання (Franchiri M. et al., 2018), проте найчастіше – до фактора VIII (Delgado J. еt al., 2003);
• зустрічається з частотою в 1,5 особи на 1 млн пацієнтів на рік (Collins P. W. et al., 2007);
• проявляється епізодами кровотеч, зазвичай спонтанними, які можуть мати різний ступінь тяжкості (Delgado J. еt al., 2003).

Частота захворювання набутою гемофілією на 1 млн населення на рік підвищується з віком: 0,3 – у пацієнтів 16-64 років, 9,0 – 65-84 років, 16,0 – у віковій групі осіб старше 85 років (CollinsP. W. et al., 2007). Тобто пік захворюваності припадає на більш старший вік. Захворювання зустрічається з однаковою частотою як у чоловіків, так і у жінок. Проте, як видно на рис. 1, частота серед жінок значно зростає саме у репродуктивному віці з медіаною віку 33,9 року (Tengborn L. еt al., 2012).

Рис. 1. Розподіл захворюваності набутою гемофілією за статтю та віком (Knoebl P. et al., 2012)

Клінічні прояви набутої гемофілії

• Кровотечі можуть бути тяжкими та потенційно загрожувати життю в >70% випадків (Toschi V., Baudo F. et al., 2010). За даними Європейського реєстру набутої гемофілії (ЕАСН2), 70,3% епізодів кровотеч були оцінені як тяжкі (Knoebl P. et al., 2012). За результатами іншого дослідження, у 97% пацієнтів з набутою гемофілією спостерігались кровотечі, які становили загрозу життю (Zeither H. et al., 2010).
• У 30% випадків кровотечі були оцінені як легкі, які не потребують лікування гемостатичним засобом (Collins P. W. et al., 2007; Baudo F. et al., 2012).
• Більшість летальних випадків протягом 1-го тижня зумовлені шлунково-кишковими та легеневими кровотечами, а після 1-го тижня – внутрішньочерепними та за­очеревинними кровотечами (Collins P. W. et al., 2007; Huth-Kühne A. et al., 2009).
• Смертельні кровотечі можуть виникнути протягом 5 міс після появи перших симптомів захворювання, якщо автоантитіла не будуть усунені (Lottenberg R. et al., 1987; Collins P. W. et al., 2007; Huth-Kühne A. et al., 2009).

Наступну частину доповіді О.В. Стасишин присвятила новим (2020) Міжнародним рекомендаціям із діагностики та лікування набутої гемофілії А.

Як зазначено у рекомендаціях, для встановлення діагнозу набутої гемофілії необхідно провести визначення таких лабораторних показників:

• АЧТЧ – незалежно від наявності або відсутності кровотечі при АЧТЧ >40 с потрібно провести подальше обстеження (Huth-Kühne A. et al., 2009, Wegenman B. L. et al., 2009; Collins P. et al., 2010). Варто зазначити, що для набутої гемофілії характерне саме ізольоване подовження АЧТЧ, як ми могли спостерігати у наведеному клінічному випадку.
• Активність фактора згортання крові VIII: С і аналіз Bethesda – зниження рівня фактора VIII і наявність інгібіторів фактора VIII підтверджують діагноз набутої гемофілії (Tiede A. et al., 2014).

Проте варто зазначити певні обмеження лабораторної діагностики, а саме:

• титр автоантитіл і залишкові рівні фактора VIII погано корелюють із клінічною тяжкістю (Yee T. T. et al., 2000; Delgado J. еt al., 2003; Huth-Kühne A. et al., 2009; Collins P. et al., 2010);
• нелінійний зв’язок між концентрацією інгібітора та залишковою активністю фактора VIII: С (Delgado J. еt al., 2003; Huth-Kühne A. et al., 2009; Collins P. et al., 2010);
• неможливість прогнозування ризику кровотечі, виходячи з титру автоантитіл і рівнів фактора VIII (Huth-Kühne A. et al., 2009; Collins P. et al., 2010; Baudo F. et al., 2012);

Отже, терапевтичні рішення мають ґрунтуватися не на титрі автоантитіл чи рівнях фактора VIII, а на клінічному перебігу захворювання (Huth-KühneA. et al., 2009; Collins P. et al., 2010).

Лікування набутої гемофілії

Міжнародними рекомендаціями з діагностики та лікування набутої гемофілії А вказано два основні кроки лікування цього захворювання (рис. 2), які включають зупинку кровотечі та ерадикацію інгібітора (CollinsP. W. et al., 2007; Huth-Kühne A. et al., 2009; Collins P. et al., 2010). Після встановлення діагнозу «набута гемофілія» надважливо якомога раніше розпочати імуносупресивну терапію, а в разі гострої кровотечі – швидку та ефективну гемостатичну терапію, що дасть можливість уникнути тяжких наслідків, зокрема екстирпації матки, та зменшити економічні витрати на лікування.

Рис. 2. Стратегія лікування набутої гемофілії

Вибір і моніторинг гемостатичної терапіїпри набутій гемофілії

При клінічно значущих кровотечах або плануванні інвазивних процедур слід надавати перевагу таким лікарським засобам, як:

• рФVIIа (НовоСевен^®) дозою 90 мкг/кг кожні 2-3 год;
• активований концентрат протромбінового комплексу (АКПК) дозою 50-100 ОД/кг кожні 8-12 год (максимум 200 ОД/кг/добу);
• рекомбінантний свинячий фактор коагуляції крові VIII (не зареєстрований в Україні) дозою 200 ОД/кг із подальшим індивідуалізованим дозуванням (якщо титр антисвинячих антитіл є низьким або не визначається) під ретельним моніторингом активності фактора VIII;
• фактор коагуляції крові людини VIII дозою 50-100 ОД/кг з подальшим індивідуалізованим дозуванням (якщо інші можливості недоступні, а титр антитіл до людського фактора VIII низький) під ретельним моніторингом активності фактора VIII.

Клінічна оцінка ефективності: за відсутності кровотечі – збільшити інтервал між дозами; у разі неефективності – змінити лікування..О. В. Стасишин навела порівняльну характеристику pФVIIа .та АКПК (табл. 2, 3) і зробила висновок, що рФVIIа є більш безпечним, оскільки є рекомбінантним і не має ризику потенційної вірусної передачі. Має нижчий тромбоемболічний ризик.

Таблиця 2. Характеристика агентів шунтувальної дії

Таблиця 3. Обмеження агентів шунтувальної дії

Отже, рФVIIа (НовоСевен®) – надійний партнер у мінливому середовищі. Ефективність цього препарату становить 96,5% за умови надання медичної допомоги протягом 1 год після початку кровотечі. Він має гарний профіль безпеки: чистий рекомбінантий фактор VIIа, препарат не містить факторів VIIІ та ІХ і діє тільки у місці судинного пошкодження. Застосування препарату НовоСевен® дає змогу з високою швидкістю досягти очікуваного ефекту завдяки невеликому об’єму ін’єкції. Цей лікарський засіб є зручним у використанні, адже нова стабільна формула забезпечує практичне зберігання препарату в лікарні та легке транспортування для амбулаторних пацієнтів (до розведення зберігає стабільність до 3 років при температурі <25 °C, а після розведення – 6 год при температурі 25 °C, 24 год при температурі 5 °C). За 30 років досліджень і досвіду лікування серед найбільшої кількості показань до застосування препарат НовоСевен® забезпечує високу надійність у порівнянні з будь-яким іншим лікарським засобом аналогічної дії.

Ефективність препарату НовоСевен® залежить від терміну початку лікування*:

• ефективність у ролі першочергового лікування (у 1-шу годину) становить 81-100%;
• ефективність як терапії порятунку дорівнює 79-92%.

Окрім того, ефективність лікування не залежить від титру інгібіторів.

Показання для застосування препарату НовоСевен® відповідно до інструкції

Лікування кровотеч і їх профілактика при хірургічних втручаннях або при інших інвазивних процедурах у пацієнтів з такими захворюваннями:

• уроджена гемофілія з рівнем інгібіторів факторів коагуляції VIII або IX >5 BU (одиниці Бетезда);
• уроджена гемофілія з вираженою реакцією на введення факторів VIII або IX в анамнезі;
• набута гемофілія;
• уроджений дефіцит VII фактора;
• тромбастенія Гланцмана з антитілами до GP IIb-IIIa і/або HLA і резистентністю до переливання тромбоцитів у минулому або у даний час.

Спосіб застосування та дозування препарату НовоСевен® залежить від патології пацієнта:

Для зупинки кровотечі при набутій гемофілії препарат слід застосовувати дозою 90 мкг/кг якнайшвидше від початку кровотечі. НовоСевен® для лікування набутої гемофілії вводять з частотою кожні 2-3 год до досягнення гемостазу і надалі введення повторюють через 4, 6, 8 або 12 год стільки, скільки буде потрібно для лікування. Важливо дотримуватись дозування та режиму введення, зазначених в інструкції, для досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Підсумовуючи свою доповідь, О. В. Стасишин наголосила на наступному.

• Однією з причин рецидивних післяпологових кровотеч є автоімунна коагулопатія (набута гемофілія).
• У коагулогічних тестах при набутій гемофілії слід звернути увагу на вибіркове подовження АЧТЧ, при нормальних показниках протромбінового часу, тромбінового часу і фібриногену та відсутності вовчакового антикоагулянту, зниження активності фактора VIII та виявлення інгібітора в одиницях Бетезда.
• Імуносупресивну терапію необхідно розпочинати одразу після встановлення діаг­­нозу «набута гемофілія».
• Рання діагностика забезпечить своєчасність проведення специфічної трансфузійної, імуносупресивної терапії, уникнення тяжких наслідків, зокрема екстирпації матки, та зменшення економічних витрат на лікування.

Підготувала Марія Грицуля