Можливості немедикаментозної та медикаментозної терапії плацентарної недостатності

Багатопланові дослідження етіопатогенезу ПН за допомогою сучасних методів дозволили значно розширити уявлення про становлення і розвиток ембріо-/фетоплацентарної системи, фактори альтерації ФПК, механізми формування плацентарної дисфункції та недос­татності. Завдяки цьому було розроблено концепцію здатності системи «мати – плацента – плід» до адекватної функціонально-структурної перебудови у процесі гестації, що є ключовим методологічним підходом до ведення груп вагітних високого ризику, профілактики та лікування ускладнень вагітності, в основі яких лежать структурно-­функціональні патологічні зміни плаценти.

Питання ефективності лікування ПН у даний час відноситься до категорії дискусійних, при цьому час­тина акушерів-гінекологів вважають її лікування неефективним і недоцільним. Більшість же стверджують, що лікування ПН має бути обов’язковим і починатися при мінімальних змінах здатності даного провізорного органа забезпечувати ріст та розвиток плода (на стадії плацентарної дисфункції). Напевно, превентивні заходи у вагітних групи високого ризику слід відносити до комплексу своєчасних лікувальних заходів, оскільки вони сприяють корекції глибинних патофізіологічних змін на ранніх термінах та стимулюють активацію компенсаторно-пристосувальних реакцій плаценти.

Роботи останніх років доводять, що у формуванні ембріоплацентарної дисфункції першочергове значення мають дезадаптація ендотеліальної системи і тромбоцитарної ланки гемостазу, активація імунопатологічних реакцій, порушення запрограмованої клітинної загибелі, васкуло-, ангіогенезу, клітинної трансформації, дисбаланс матриксних металопротеїназ у процесі інвазії позаворсинчастого цитотрофобласту та децидуалізації материнської частини плаценти, порушення енергообміну, що призводять до редукції плацентарного кровотоку та ішемії органа, розвитку оксидативного стресу.

У випадках імуногенетично запрограмованого тяжкого перебігу ПН своєчасне лікування сприяє зниженню ризику клінічної реалізації декомпенсації ФПК, тобто запобігає прогресуванню ПН, порушенню внутрішньоутробного стану та розвитку плода, грубим церебральним ураженням ­гіпоксично-ішемічного генезу.

Лікування ж тяжких форм ПН, вираженої затримки росту плода (ЗРП) та прогресуючої гіпоксії є малоефективним, а у разі гіпоксично-ішемічного ураження головного мозку плода – шкідливим, оскільки відтерміновується розродження й посилюється ураження центральної нервової системи плода. У даних клінічних ситуаціях лікування має розглядатися як компонент підготовки до розродження.

Основні напрямки лікування хронічної ПН добре відомі, при цьому вибір лікувальних агентів має здійснюватися індивідуально, з урахуванням виявлених чинників ризику, результатів лабораторно-­інструментального обстеження, наявних екстрагенітальних захворювань, супутньої акушерської патології. Незважаючи на предиктивний, превентивний, персоніфікований підхід, ефективність терапевтичних заходів залишається низькою, що актуалізує пошук нових медикаментозних і немедика­ментозних методів лікування ПН.

Таким чином, автори дослідження оцінювали ефективність розроблених немедикаментозних і медикаментозних методів лікування ПН із застосуванням методологічних стандартів доказової медицини.

Пацієнти та методи

Автори вивчали два методи лікування ПН: медикаментозний – із застосуванням ангіопротектора діосміну і немедикаментозний – карбогенотерапію, мета якої полягає в нормалізації вмісту ендо­генного вуглекислого газу як універсального регулятора гомеостазу.

Клінічне дослідження ангіопротектора діос­міну є своєчасним у межах поставлених перед акушерами-­гінекологами завдань. Ангіопротектор ­діос­мін має флеботонізуючий і лімфодренуючий ефекти. Підвищуючи резистентність капілярів і зменшуючи їх проникність, діосмін покращує мікроциркуляцію. Активуючи дифузію кисню й блокуючи вироблення вільних радикалів та синтез простагландинів і тромбоксану, зменшуючи адгезію лейкоцитів, ­діосмін чинить протизапальну дію. Він покращує дренажну функцію міжворсинчастого простору, венозних судин матки, малого таза і нижніх кінцівок. Будь-який термін вагітності не є протипоказанням для застосування діосміну.

У ході проведеного дослідження отримані нові дані про вплив діосміну на ключові патогенетичні процеси формування хронічної ПН: ендотеліальну дисфункцію, порушення регуляції апоптозу, децидуалізації, клітинної проліферації, плацентарного енергообміну.

З огляду на складний характер змін при ПН вибір профілактичного агента в ідеалі має здійснюватися з-поміж засобів, що є універсальними регуляторами основних процесів життєдіяльності. Одним із таких універсальних регуляторів є метаболічний вуглекислий газ. Від рівня вуглекислого газу прямо залежать тонус судин, бронхів, ступінь деоксигенації оксигемоглобіну, обмін речовин та енергії, ємність буферної системи крові. Експериментальними роботами доведено вплив вуглекислого газу на ангіогенез плаценти, на біологічну активність її тканин та імунокомпетентних клітин, на синтез таких біо­активних речовин, як фактори росту, гормони, ферменти, макроергічні сполуки.

Тяжкі форми ПН розвиваються при зниженій концентрації ендогенного вуглекислого газу у вагітних жінок старше 30 років з екстрагенітальною та акушерською патологією. Це відбувається на фоні властивої вагітним гіпокінезії та помірної гіпервентиляції, пов’язаної з підвищенням чутливості дихального центру до вуглекислого газу під впливом прогестерону, адаптаційних змін кислотно-­основного стану, що виражаються у зниженні рівня бікарбонатів на початку III триместру.

На даний час встановлено, що дихальний центр можна поступово перепрограмувати на більш високий «еталон» концентрації вуглекислого газу. Для цього необхідне періодичне тренування ­гіперкапнією.

Розроблена методика карбогенотерапії для лікування ПН здійснюється із застосуванням апарата В. Ф. Фролова ТДІ-01 – оригінального приладу для формування гіперкапнічної газової суміші. Процедура здійснюється наступним чином. Вагітна жінка в положенні сидячи дихає через рот протягом 30 хв 2 рази на добу (перший сеанс проводиться після пробудження, натщесерце, другий сеанс – в інтервалі від 18 до 20 год до прийому їжі або через 2-3 год після їди). Режим дихання: вдих неглибокий (легені заповнюються не більше ніж на 70-80%), спокійний; невелика затримка (не більше 5 с); видих рівномірний, повільний (не більше 70-80% об’єму легень). Уже після першого регульованого дихального тренування рівень вуглекислого газу піднімається до оптимального, щоб дихальний центр почав перебудовувати дихання до поступового відновлення газообміну.

У дослідження для оцінки ефективності карбогенотерапії та діосміну було включено 376 вагітних жінок з діагностованою в терміни 28-34 тижнів гестації ПН різного ступеня тяжкості – компенсованою ПН (КПН) і субкомпенсованою ПН (СПН), без значного порушення внутрішньо­утробного стану плода. Першу групу склали 132 жінки (n=104 із КПН і n=28 із СПН), яким одночасно з базисною терапією застосовували лікувальну карбогенотерапію протягом 1 міс. До другої групи увійшло 124 жінки з ПН (n=102 із КПН і n=22 із СПН), які додатково отримували діосмін по 1200 мг/добу протягом 1 міс. У третій групі було 120 вагітних із ПН (n=100 із КПН і n=20 із СПН), які отримували базисну терапію (актовегін, курантил, гініпрал, полівітаміни). Групи порівняння були однакові за віком, соціальним статусом, супутньою патологією, базисною терапією. Контрольну групу склали 30 здорових вагітних жінок.

Контроль результативності лікування здійснювали на його початку, на 30-й день і через 2 тижні після закінчення курсу терапії. Критеріями оцінки слугували: оціночна діагностична шкала ступеня тяжкості ПН (у балах); рівень у крові маркерів апоптозу (лімфоцити CD95+ [Л CD95+]), запальної реакції (фактор некрозу пухлини α [ФНП-α] – «ліганд смерті» системи FasR-FasL і прозапальний цитокін), клітинної проліферації (фактор росту плаценти [ФРП], плацентарного енергозабезпечення (плацентарна лужна фосфатаза [ПЛФ] – фермент регуляції енергетичного обміну за принципом «фосфорилювання – дефосфорилювання»); індекси опору в артерії пуповини; кардіотокографія (КТГ) з бальною оцінкою отриманих даних; морфологічна оцінка компенсаторних процесів у плаценті, судинний індекс у ворсинах стовбурових (СІст) і термінальних (СІт); клінічні результати вагітності. У 1-й групі проводилося визначення концентрації вуглекислого газу у крові до початку лікування і через 2 тижні після його закінчення.

Оціночна діагностична шкала ступеня тяжкості ПН включала дві складові: ультразвукову й лабораторну. Кожен ультразвуковий параметр (розміри, серцева діяльність, дихальна та рухова активність, тонус плода, структура плаценти й об’єм навколоплідних вод) та кількісне значення лабораторних параметрів (Л CD95+, ФНП-α, ФРП, ПЛФ) оцінювалися в балах (max – 5 балів, min – 0 балів). Показник ПН дорівнював середньоарифметичній сумі балів по кожному параметру. На підставі отриманих даних робився висновок про наявність та ступінь тяжкості ПН: 5 балів – відсутність ознак ПН, 4 – КПН, 3 – СПН, 2 – декомпенсована ПН, 1 – прогресуюча декомпенсована ПН, 0 балів – критична ПН.

Результати дослідження та їх обговорення

У всіх трьох досліджуваних групах з однаковою частотою зустрічалися жінки, які мали варикозне розширення вен нижніх кінцівок, геморой, помірну прееклампсію, загрозу переривання вагітності. Для порівняння використовувалися такі критерії, як індекси опору плодово-плацентарного кровотоку та частота ЗРП.

Звертав на себе увагу той факт, що понад 60% жінок груп порівняння мали кілька факторів ризику розвитку хронічної ПН, що, ймовірно, зумовило досить високу частоту не лише порушення плодово-­плацентарного кровотоку, а й ЗРП (затримка росту не більше 2-3 тижнів). Крім того, близько половини всіх жінок страждали на порушення венозного току крові – варикозне розширення вен нижніх кінцівок і геморой.

У результаті проведеного лікування відзначалося поліпшення перебігу вагітності в усіх групах порівняння, проте у 1-й і 2-й групах спостерігався ряд цікавих особливостей. У 1-й і 2-й групах у 95% жінок з підвищеними індексами кровотоку через 2 тижні після проведеного курсу лікування плодово-­плацентарний кровотік нормалізувався, а у 85 і 60% відповідно показники наблизилися до нормативних до кінця місячного курсу лікування. У 3-й групі подібні зміни відзначалися у 87 і 32% спостережень відповідно. Отже, уже через 30 днів від початку ­курсу в пацієнток, які отримували комплексне лікування із включенням карбогенотерапії або діосміну, нормалізація кровотоку відзначалася у 1,5 і 2 рази частіше.

Комплексне лікування діосміном із проведенням контрольованих дихальних тренувань сприяло поліпшенню показників оціночної діаг­ностичної шкали ПН. Так, по закінченні курсу терапії загальна бальна оцінка у 1-й групі склала 4,3±0,08 бала, у 2-й групі – 4,2±0,07 бала, у 3-й групі – 3,7±0,09 бала. При цьому й у 1-й, й у 2-й групі однаково спостерігалися як поліпшення ультразвукових параметрів ФПК, так і нормалізація маркерів апоптозу, клітинних проліферації та енергозабезпечення. До 30-го дня від початку лікування в зазначених групах мала місце нормалізація сироваткових рівнів ФНП-α і ПЛФ та позитивні зміни рівнів ФРП і Л CD95+. Через 2 тижні після закінчення лікування ФРП і Л CD95+ відповідали граничним значенням, характерним для КПН при лікуванні діосміном, і статистично значущо не відрізнялися від показників конт­рольної групи при застосуванні карбогенотерапії.

У 3-й клінічній групі тенденція до нормалізації ультразвукових і лабораторних показників відзначалася тільки через 2 тижні після закінчення курсу терапії, за винятком ФНП-α, зниження якого в 1,5 раза спостерігалося до 30-ї доби лікування.

Через 2 тижні після закінчення лікування рівні маркерів апоптозу, клітинної проліферації та енергозабезпечення відповідали граничним значенням, характерним для КПН, за винятком концентрації ФНП-α, що достовірно не відрізнялася від нормативних значень. Через 2 тижні після проведеного комплексного лікування у 1-й і 2-й клінічних групах всі випадки СПН (28 і 22 спостережень відповідно), згідно з результатами обстеження із застосуванням оціночної шкали, відповідали КПН; у 3-й групі порівняння цей ступінь тяжкості ПН зберігався у 30% жінок (6 спостережень із 20).

Загалом було відзначено більш ранній початок і більший ступінь нормалізації лабораторних критеріїв контролю ПН у 1-й і 2-й групах, у яких додатково до базисного лікування застосовувалися карбогенотерапія та ангіопротектор діосмін, порівняно з 3-ю групою, що отримувала базисну терапію.

Даний ефект при застосуванні карбогенотерапії зумовлений нормалізацією тонусу гладкої мускулатури матки та судин ФПК, поліпшенням матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровотоку, збільшенням ступеня деоксигенації оксигемоглобіну, тобто зниженням ступеня гіпоксії ФПК, підтриманням нормальних значень буферної системи крові й гомеостазу в цілому.

Позитивні зміни при лікуванні діосміном пояснюються більш вираженим поліпшенням ­матково-­ і плодово-плацентарної гемоцир­куляції, лімфо­дренажу та протизапальною дією препарату. Ні в однієї вагітної, яка приймала діосмін, не було відзначено алергічних або інших небажаних реакцій.

Концентрація вуглекислого газу у крові вагітних до початку лікування методом карбогенотерапії становила 5,3±0,06%, через 2 тижні після закінчення терапії – 6,3±0,04%, що свідчить про відповідність вмісту метаболічного вуглекислого газу рівню нормальних значень контрольної групи (6,2±0,03%; р>0,05).

За даними КТГ, оцінка реакції серцево-судинної системи плода (РСССП) за п’ятибальною шкалою в динаміці карбогенотерапії показала відсутність негативного впливу лікувальної гіперкапнії на стан плода (до початку курсу лікувальної карбогенотерапії РСССП становила 3,8±0,07 бала, по закінченні періодичних тренувань гіперкапнією – 4,2±0,04 бала, р<0,05). Навпаки, було констатовано позитивний лікувальний ефект. У вагітних, які на фоні базисної терапії отримували діосмін, РСССП у динаміці відповідала наступним значенням: 3,9±0,06 і 4,2±0,05 бала (р<0,05). У вагітних, які отримували базисну терапію, РСССП у динаміці становила 3,8±0,08 і 3,9±0,05 бала (р>0,05). Результати вагітності у групах порівняння представлені у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати вагітності у групах порівняння, % (абс. число)

Проведене лікування із застосуванням карбогенотерапії сприяло більш швидкому збільшенню ваги плода порівняно із традиційною терапією. Так, у 60% спостережень діти з діагностованою раніше ЗРП народилися з нормальною масою тіла, натомість як у 3-й групі таких випадків було достовірно менше – 33% (p<0,05). Аналогічні 1-й групі результати відзначалися й у 2-й групі – 56% (порівняно з 3-ю групою, p<0,05) (табл. 1).

При оглядово-гістологічному та гістіостерео­метричному дослідженнях плацент виявилося, що компенсаторно-пристосувальні реакції, які є показниками ступеня адаптації плода й плаценти до несприятливих умов, були наявні достовірно частіше у 1-й групі – 91,9±3,7% проти 82,6±3,5% у 2-й групі (p<0,05) і 71,7±4,2% у 3-й групі (p<0,05). Авторами дослідження було виявлено, що СІт (0,46±0,02 і 0,41±0,019 відповідно у 1-й і 2-й групах, p<0,05) був достовірно вищим у жінок, які застосовували карбогенотерапію та діос­­мін, ніж у 3-й групі (0,35±0,017, p<0,05 порівняно з 1-ю і 2-ю групами), при зіставних значеннях СІст у групах порівняння (p>0,05) (рисунок).

Рис. Частота компенсаторно-пристосувальних реакцій у плацентах (а) та судинні індекси плацент у вагітних після проведеного лікування ПН (b)

Дані морфологічного дослідження плацент груп порівняння підтвердили стимулюючу дію регульованих дихальних тренувань та діосміну на розвиток компенсаторно-пристосувальних реакцій плаценти.

При аналізі результатів вагітностей (табл. 1) у жінок, які проходили карбогенотерапію й отримували діосмін, спостерігалася нижча частота оперативного розродження за показаннями з боку плода, асфіксії новонароджених, ЗРП, переведення дітей на другий етап виходжування, ускладненого перебігу раннього неонатального та післяпологового періодів. Середня крововтрата під час пологів у 1-й і 2-й групах склала 152±29 мл і 149±37 мл, що статистично значущо нижче цього показника у 3-й групі – 230±32 мл.

Слід зазначити, що при застосуванні карбогенотерапії та призначенні діосміну значно зменшувалися прояви набрякового синдрому у вагітних. У 1-й і 2-й групах набряки зникли у 87,5 і 86,7% жінок відповідно проти 53,8% у 3-й групі порівняння. Крім того, пацієнтки, які отримували діосмін і карбогенотерапію, відзначали зникнення відчуття тяжкості в ногах, оніміння, поколювання, спазму литкових м’язів. Ні в однієї учасниці 1-ї й 2-ї груп із варикозним розширенням вен нижніх кінцівок або гемороєм, незважаючи на зростання вагітної матки, не спостерігалося прогресування захворювання. Даний процес мав місце у 36% жінок із патологією вен у 3-й групі.

Основними показниками результативності методу лікування ПН є наявність або відсутність порушення стану плода (ЗРП, хронічної гіпоксії), пов’язаного зі структурно-функціональною недостатністю плаценти. Оцінка ефективності результатів лікування ПН із включенням до комплексної терапії регульованих тренувань гіперкапнією та ангіопротектора діосміну представлена у табл. 2.

Таблиця 2. Ефективність методів лікування ПН у групах порівняння

Застосування методологічних стандартів доказової медицини показало високу ефективність щоденної короткочасної тренувальної гіперкапнії та прийому ангіопротектора діосміну в дозі 1200 мг/добу, що було підтверджено об’єктивними кількісними показниками: ЧВНЛ 2 (95% ДІ 1-3); ВШ 11,4 (95% ДІ 8,6-14,2) – для карбогенотерапії; ЧВНЛ 3 (95% ДІ 2-4); ВШ 6,3 (95% ДІ 3,9-8,5) – для діосміну.

Високі ключові показники ефекту даних методів терапії ПН незаперечно підтвердили їхню результативність і дозволили рекомендувати регульовані тренування гіперкапнією вагітним із КПН та СПН за наявності факторів ризику дефіциту метаболічного вуглекислого газу, а також прийом діосміну при порушеннях венозної гемоциркуляції нижніх кінцівок і органів малого таза, матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотоку.

Висновки

Результати лікування вагітних жінок із ПН показали, що в комплексну терапію ПН доцільно включати карбогенотерапію за розробленою методикою та ангіопротектор діосмін, оскільки у вагітних, які отримували дані види лікування, відзначалися достовірне поліпшення плодово-­плацентарного кровотоку, нормалізація процесів запрограмованої загибелі клітин, клітинної проліферації, енергозабезпечення й компенсаторних реакцій у плаценті, що сприяло народженню дітей із кращими морфофункціональними характеристиками.

Отримані ефекти є результатом синергічної дії карбогенотерапіі та/або діосміну, інших вазопротекторів і препаратів метаболічної дії. Безперечні переваги карбогенотерапії як немедикаментозного методу лікування ПН – це відповідність вимогам перинатальної фармакології та відсутність алергічних реакцій.

Слід зазначити, що знання фундаментальних загальнобіологічних закономірностей регуляції функціонування ФПК й організму вагітної в цілому дозволяє розробляти нові патогенетично обґрунтовані методи лікування початкових стадій ПН для успішної профілактики тяжких форм ПН та несприятливих перинатальних і гестаційних результатів.

Реферативний огляд підготовлено за матеріалами: Липатов И. С. и соавт. Возможности немедикаментозной и медикаментозной терапии плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18 (1): 53-62. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-1-53-62.