Дидрогестерон как пероральная альтернатива вагинальному прогестерону для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО

Резюме

Цель этого систематического обзора и мета­анализа заключалась в проведении всесторонней оценки доказательств эффективности и безопасности перорального дидрогестерона против микронизированного вагинального прогестерона (МВП) для поддержки лютеиновой фазы. В базах данных Embase и MEDLINE проводился поиск исследований, в которых изучали влияние поддержки лютеиновой фазы при ежедневном приеме дидрогестерона перорально (20-40 мг) по сравнению с капсулами МВП (600-800 мг) или гелем (90 мг) на показатели наступления беременности и частоту живорождения у женщин, перенесших экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) в свежем цикле (протокол зарегистрирован в реестре PROSPERO [CRD42018105949]). Индивидуальные данные пациенток (ИДП) были изъяты для первичного анализа (если они были доступны), а совокупные (агрегированные) данные – для вторичного. Девять исследований отвечали критериям включения; два исследования имели соответствующие ИДП (полная аналитическая выборка: n=1957). В мета­анализе ИДП пероральный прием дидрогестерона ассоциировался со значительно более высоким шансом на продолжение беременности на 12-й неделе (отношение шансов [ОШ] 1,32; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,08-1,61; р = 0,0075) и живорождение (ОШ 1,28; 95% ДИ: 1,04-1,57; р = 0,0214) по сравнению с использованием МВП. Метаанализ, объединяющий ИДП и совокупные данные всех девяти исследований, также продемонстрировал статистически значимую разницу эффектов между пероральным дидрогестероном и МВП (беременность – ОШ 1,16; 95% ДИ: 1,01-1,34; р = 0,04; живорождение – ОШ 1,19; 95% ДИ: 1,03-1,38; р = 0,02). Параметры безопасности были одинаковыми в двух группах. В совокупности это исследование указывает на то, что у женщин, получающих дидрогестерон пер­орально, может наблюдаться более высокий уровень сохранения беременности и живорождения, чем у пациенток, применяющих МВП для поддержки лютеиновой фазы.

Введение

Режимы стимуляции яичников с использованием препаратов экзогенного фолликулостимулирующего гормона в сочетании с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона являются неотъемлемыми компонентами протоколов лечения при ЭКО [1]. Однако стимуляция яичников может негативно повлиять на эндометрий и продолжительность лютеиновой фазы, тем самым снижая вероятность нормальной имплантации [2-4]. В настоящее время для повышения частоты наступления беременности при ЭКО стандартной практикой является поддержка лютеиновой фазы экзогенными гестагенами [1, 5, 6].

Прогестерон для поддержки лютеиновой фазы можно вводить перорально, внутримышечно, интравагинально [7], подкожно [8] или ректально [9]. Хотя прием per os удобен для пациенток, пероральный микронизированный прогестерон имеет относительно низкую биодоступность и подвергается интенсивному эффекту первого прохождения, что ограничивает его использование для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО [7, 10-12]. На сегодняшний день прогестерон чаще всего вводится внутримышечно и интравагинально [7], а недавно на рынке появилась форма препарата и для подкожного введения [8]. МВП, вводимый в виде капсул или 8% геля, назначается чаще, чем внутри­мышечный прогестерон, как показано во всемирном веб-опросе [7]. Это объясняется тем, что использование МВП позволяет избежать неприятных побочных эффектов (ПЭ), связанных с внутримышечным введением (например, боль в месте инъекции, образование абсцесса) [13, 14]. Однако МВП имеет собственные ПЭ, связанные с вагинальным введением, включая раздражение и выделения [14, 15], а некоторым женщинам использование МВП может приносить дискомфорт в аспекте социальной активности [9]. Недавно в ходе пилотного исследования ЭКО было продемонстрировано, что МВП влияет на местный микробиом [16]. Было высказано предположение о том, что после изменений в маточном микробиоме в ответ на воспаление может развиться резистентный к прогестерону эндометрий [17].

Дидрогестерон представляет собой стерео­изомер прогестерона, в молекуле которого атом водорода у 9-го углеродного атома находится в β-положении, а метильная группа у 10-го углеродного атома занимает α-положение, что противоположно их положению в молекуле прогестерона (отсюда название «ретро» прогестерон, или зеркальное отражение молекулы прогестерона) [18]. Кроме того, существует дополнительная двойная связь между 6-м и 7-м углеродными атомами, при которой изменяется конфигурация плоского стероида, создавая «изогнутую» конфигурацию с повышенной жесткостью по сравнению с прогестероном [19, 20].

Считается, что это объясняет высокую селективность дидрогестерона к рецепторам прогестерона с сильной прогестагенной активностью при отсутствии или незначительном агонизме в отношении рецепторов андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов [21]. В отличие от прогестерона, дидрогестерон имеет более высокую пероральную биодоступность [22], что вместе с его активностью и высокой специфичностью к рецепторам прогестерона, а также эффективностью в относительно низкой дозе может минимизировать ПЭ [18].

Дидрогестерон в форме для перорального применения является альтернативой МВП для поддержки лютеиновой фазы [23]. Его химическая структура обеспечивает высокую биодоступность при пер­оральном приеме и увеличивает его специфичность в отношении рецепторов по сравнению с прогестероном [18, 24, 25]. Несколько исследований показали, что пероральный дидрогестерон так же эффективен для поддержки лютеиновой фазы [26-32], как и МВП, но эти исследования не были разработаны для демонстрации терапевтической эквивалентности (или не меньшей эффективности). Совсем недавно крупные исследования фазы ІІІ LotusI и LotusII, проведенные в общей сложности с участием более 2000 пациенток, показали, что пероральный дидрогестерон не уступает капсулам или гелю МВП в поддержке лютеиновой фазы при ЭКО в свежем цикле, что определяется частотой сохранения беременности до 12-й недели [33, 34].

В 2015 г. в Кокрановском систематическом обзоре и метаанализе совокупных данных на уровне ис­следований, сравнивающих пероральный дидрогестерон (описываемый как «синтетический» прогестерон) и МВП для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО в свежих циклах, не обнаружили никаких доказательств различий между группами в коэффициенте живорождения или продолжающейся беременности (два исследования, n = 470) [5]. Однако было высказано предположение, что применение дидрогестерона связано с более высокой частотой наступления клинической беременности, нежели использование микронизированного прогестерона (четыре исследования, n = 2388) [5]. После публикации исследований Lotus [33, 34] уместно представить исчерпывающий обзор эффективности и безопасности перорального дидрогестерона по сравнению с МВП.

Метаанализ ИДП, который включает использование необработанных данных на уровне пациентов из каждого подходящего испытания, имеет много преимуществ по сравнению с традиционными метаанализами с использованием агрегированных данных на уровне исследования [35]. Например, метаанализ ИДП позволяет проводить более последовательный анализ данных по всем исследованиям, корректировку смешивающих переменных, исследование исходов лечения с помощью ковариантных взаимодействий и анализ подгрупп [35]. Кроме того, можно рассчитать более точные оценки эффекта лечения с поправкой на значимые прогностические факторы [35]. Одноэтапный подход, при котором ИДП анализируются одновременно в единой статистической модели, учитывающей кластеризацию субъектов в рамках исследований, обычно предпочтительнее двухэтапного подхода [36-38].

Был запланирован и проведен одноэтапный метаанализ ИДП для обобщения имеющихся результатов касательно эффективности и безопасности перорального дидрогестерона в сравнении с МВП при использовании комбинированного набора данных из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), а также для определения прогностических факторов, влияющих на исход беременности и живорождение.

Таким образом, цель этого исследования состояла в том, чтобы систематически и всесторонне сопоставить существующие данные об эффективности и безопасности перорального дидрогестерона по сравнению с МВП при использовании в качестве поддержки лютеиновой фазы при ЭКО.

Материалы и методы

Регистрация протокола

Протокол этого исследования зарегистрирован в международном проспективном реестре систематических обзоров (PROSPERO; CRD42018105949). Это исследование соответствует рекомендациям о «Предпочтительных элементах отчетности для систематических обзоров и метаанализа» (PRISMA) [39].

Критерии приемлемости

Критериями включения были:

1. проспективные РКИ (двойные слепые, одинарные слепые или открытые);
2. исследования с участием женщин, перенесших ЭКО с трансфером свежих эмбрионов;
3. исследования, сравнивающие эффективность перорального дидрогестерона (20-40 мг/сут) с капсулами МВП (600-800 мг/сут) или 8% гелем МВП (90 мг/сут) путем оценки частоты наступления беременности (частота продолжающихся беременностей для основного метаанализа ИДП; частота как текущей, так и клинической беременности для вторичного метаанализа совокупных данных) или коэффициента живорождения.

В метаанализ были включены только исследования с доступными ИДП и информированным согласием пациенток, позволяющим делиться данными с другими учеными. Все подходящие исследования, в том числе без соответствующих ИДП, были включены в метаанализ совокупных данных на уровне исследования.

Обзоры с участием женщин, подвергшихся процедуре ЭКО с переносом замороженных-размороженных эмбрионов, не были допущены к включению. Обзорные статьи, испытания на животных, ретроспективные, обсервационные, нерандомизированные исследования и тезисы конференций были исключены.

Выбор исследования

Первоначальные результаты литературного поиска сравнивали с заранее установленными критериями включения путем оценки заголовков и аннотаций двумя или более членами группы обзора. Были исключены статьи с исследованиями, в которых не сообщалось о заранее определенных показателях, представляющих интерес результатов, обзорные статьи, ретроспективные исследования, отчеты о случаях и тезисы конференций. Полные тексты остальных статей были детально изучены, чтобы определить их пригодность для включения. Ко всем авторам испытаний, которые соответствовали критериям включения (см. раздел «Критерии отбора»), обратились с просьбой о доступе к ИДП.

Сбор информации

Страна, дизайн исследования, размеры выборки, вмешательства, доступные параметры, текущая беременность и коэффициенты живорождения были собраны для всех подходящих испытаний. Для исследований с доступными ИДП были собраны данные из полной анализируемой выборки (full analysis sample, FAS) и выборки оценки безопасности, эти подгруппы выборок были объединены. Первичным результатом метаанализа ИДП была частота продолжающихся беременностей (FAS). Вторичные исходы ИДП включали: коэффициент живорождения (FAS); частоту ПЭ у матери ≥2% (выборка оценки безопасности); частоту ПЭ ≥2%, диагностированных внутриутробно или после родов у новорожденных; частоту ПЭ, связанных с врожденными пороками, семейными и генетическими расстройствами (FAS). Для агрегированных данных были проанализированы абсолютные различия в лечении и ОШ для показателей беременности и живорождений.

Анализ и сводные показатели ИДП

Чтобы определить потенциальные прогностические факторы в соответствующих ис­следованиях, каждый из следующих факторов сравнивали индивидуально между пациентками, у которых удалось достичь или не достичь продолжающейся беременности на 12-й неделе и/или живорождения (получено на основе простой логистической регрессии с соответствующей переменной как единственным фактором): возраст, страна, место исследования, индекс массы тела (ИМТ) по категориям <24 кг/м², ≥24 – < 28 кг/м², ≥ 28 кг/м²)^, количество перенесенных эмбрионов, день переноса эмбрионов, группа лечения, использование или отсутствие интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) (табл. S1 в файле S1)^*. Следующее правило применялось для модели логистической регрессии с пошаговым отбором: прогностический фактор включался в модель, если вероятность его отсечения была ≤0,3, и исключался при вероятности отсечения на уровне 0,35. Логистический регрессионный анализ проводили отдельно для показателей продолжающейся беременности и живорождения как зависимых переменных результата. Кроме того, во время оценки терапевтических эффектов были учтены как метод лечения, так и возраст пациента, место исследования и день переноса эмбриона.

Для переменных, выбранных в качестве значимых прогностических факторов продолжающейся беременности или живорождения с помощью процедуры пошагового отбора, отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (ДИ) и р-критерий были рассчитаны с помощью модели пошаговой логистической регрессии, которая включала значимые, а также незначимые (с р-критерием <0,35) факторы. Для переменных, не выбранных в качестве значимых прогностических факторов, ОШ, 95% ДИ и р-критерий были рассчитаны в отдельной регрессионной модели, включая значимые, а также соответствующие незначимые факторы. Статистическая значимость была определена как значение р<0,05. Для параметров безопасности ­представлены только объединенные результаты с использованием описательной статистики.

Агрегированные данные. Для каждого исследования рассчитывались абсолютные различия в частоте наступления беременности или живорождения между группами перорального дидрогестерона и МВП вместе с 95% ДИ. Общая разница рисков (РР) (95% ДИ) между группами лечения и ОШ (95% ДИ) была рассчитана с использованием метода фиксированных обратных дисперсий и случайных эффектов. Для сравнения метаанализ совокупных данных был проведен в исследованиях, которые предоставили подходящие ИДП, а также во всех тех, которые изначально под­ходили для включения в обзор.

Объединение ИДП и агрегированных данных. Применяли двухэтапный подход. Во-первых, ИДП были сведены к совокупным данным (ОШ и 95% ДИ) в каждом исследовании отдельно, с использованием пошаговой логистической регрессии, как описано в разделе ИДП выше. На следующем этапе совокупные данные, преобразованные из ИДП, были объединены с агрегированными данными из оставшихся исследований, в которых не было ИДП, с использованием подхода с фиксированными и случайными эффектами обратной дисперсии [40].

Риск отклонений

Риск систематической ошибки в исследованиях был минимизирован за счет проведения всестороннего поиска подходящих исследований и предотвращения дублирования данных. Риск отклонений в исследованиях определяли путем оценки следующих областей, определенных Кокрановским инструментом для оценки риска систематической ошибки в РКИ [41]: генерация случайных последовательностей, сокрытие распределения, ослепление участников и персонала, слепая оценка результатов, обработка неполных данных о результатах, выборочная отчетность. Оценка риска отклонений проводилась двумя или более членами группы проверки, и разногласия были устранены в ходе обсуждения.

Результаты

Выбор исследования

Процесс выбора исследования представлен на рисунке 1. В общей сложности 84 ссылки были получены в результате поиска в базе данных и проверены на соответствие критериям приемлемости. Первоначально было определено, что девять ис­следований соответствуют критериям включения; из них подходящие ИДП были доступны для двух исследований [33, 34] (FAS: n = 1957; выборка безопасности: n = 2059). В семи обзорах ИДП были недоступны или непригодны для использования.

Рис. 1. Блок-схема процесса выбора и исключения исследований для метаанализа

Метаанализ ИДП

Демографические данные и характеристики лечения

Демографические данные пациентов обеих групп лечения в двух включенных исследованиях были сопоставимы (табл. 1). Большая часть пациенток была моложе 35 лет (67,0%) и европеоидной расы (72,5%), а средний ИМТ составлял 23,1 кг/м².Характеристики лечения также были схожими между двумя группами лечения (табл. 2). Большая часть субъектов подверглась ИКСИ (68,1%), переносу эмбрионов в течение <5 дней (стадия дробления) после извлечения ооцитов (65,7%) и переносу двух эмбрионов (60,3%).

Таблица 1. Метаанализ ИДП: общие демографические данные, течение и исходы беременности у субъектов в двух исследованиях (FAS)

Таблица 2. Метаанализ ИДП: влияние независимых переменных на частоту продолжающейся беременности (FAS)

Коэффициент продолжающейся беременности. В исследованиях с доступными ИДП 38,1% (378/991) и 34,1% (329/966) субъектов в группах перорального приема дидрогестерона и МВП соответственно достигли продолжающейся беременности на 12-й неделе (табл. 2). Метаанализ ИДП показал, что у женщин, получавших пероральный дидрогестерон, наблюдались значительно более высокие шансы на продолжение беременности по сравнению с лицами, применявшими МВП (рис. 2; табл. 2; ОШ 1,32; 95% ДИ: 1,08-1,61; р=0,0075).

Помимо группы медикаментозного лечения (прогестаген), согласно метаанализу ИДП, возраст матери (р<0,0001), место исследования (р<0,0001) и день переноса эмбриона (р=0,0003) были значимыми прогностическими факторами продолжающейся беременности (рис. 2; табл. 2). Вероятность продолжения беременности у женщин более старшего возраста была ниже, чем у более молодых (ОШ 0,95; 95% ДИ: 0,93-0,98). Переносы эмбрионов, которые имели место в течение ≥5 дней после получения ­ооцитов (стадия бластоцисты), были связаны с более высокими шансами продолжения беременности по сравнению с теми, что осуществлялись в течение <5 дней после получения ооцитов (стадия дробления) (ОШ 1,25; 95% ДИ: 1,11-1,41). ИМТ не был определен как значимый прогностический факторпродолжающейся беременности (табл. 2), анализ исключил количество перенесенных эмбрионов и использование ИКСИ в окончательной модели, так как уровень значимости >0,35. Не было обнаружено значительных взаимосвязей между группой лечения и возрастом, местом или днем переноса эмбриона (р>0,10 для всех взаимосвязей), что усиливает достоверность модели и согласованность эффектов лечения по уровням других факторов.

Рис. 2. Метаанализ ИДП: влияние значимых переменных-предикторов (включая лечение) на текущую беременность и живорождение (ПАВ)

Коэффициент живорождения. В группах пер­орального приема дидрогестерона и МВП 34,5% (342/991) и 31,2% (301/966) субъектов соответственно достигли живорождения в исследованиях с доступными ИДП (таблица S3 в файле S1)^*. Метаанализ ИДП выявил, что у лиц, получавших пероральный дидрогестерон, были значительно более высокие шансы на рождение живого ребенка по сравнению с женщинами, применявшими МВП (рис. 3; табл. S3 в файле S1^*; ОШ 1,28; 95% ДИ: 1,04-1,57; р = 0,0214).

Рис. 3. Метаанализ ИДП и агрегированных данных модели с фиксированным и случайными эффектами: отношение шансов для (A) частоты беременностей и (B) коэффициента живорождения (пероральный дидрогестерон по сравнению с МВП)

Помимо группы медикаментозного лечения (прогестаген), возраст матери (р = 0,0032), место проведения исследования (р < 0,0001) и день переноса эмбриона (р = 0,0002) были определены как важные прогностические факторы живорождения (рис. 3; табл. S3 в файле S1^*). Вероятность живорождения у женщин более старшего возраста была ниже, чем у лиц более молодого возраста (OШ 0,96; 95% ДИ: 0,94-0,99). Переносы эмбрионов, которые имели место в течение ≥5 дней после извлечения ооцитов (стадия бластоцисты), были связаны с более высокими шансами живорождения по сравнению с теми, которые осуществлялись <5 дней после извлечения ооцитов (стадия дробления) (OШ 1,27; 95% ДИ: 1,12-1,44). Количество перенесенных эмбрионов не было определено как значимый прогностический фактор живорождения (табл. S3 в файле  S1^*), анализ исключил ИМТ и использование ИКСИ из окончательной модели, поскольку уровень значимости >0,35. Не было обнаружено значительных взаимосвязей между группой лечения и возрастом, местом или днем переноса эмбриона (р>0,10 для всех взаимосвязей).

Метаанализ комбинированных ИДП и агрегированных данных

Для двух исследований с доступными ИДП применялась пошаговая логистическая регрессия для расчета ОШ и 95% ДИ в качестве совокупного эффекта лечения. Затем эти ОШ были объединены с агрегированными данными из оставшихся семи исследований. Этот анализ показал, что ОШ было статистически значимым в моделях как с фиксированным, так и со случайными эффектами, как для коэффициента беременностей, так и для коэффициента живорождения (рис. 4; коэффициент беременностей OШ 1,16; 95% ДИ: 1,01-1,34; р = 0,04; коэффициент живорождений OШ 1,19; 95% ДИ: 1,03-1,38; р = 0,02; модель случайных эффектов).

Метаанализ агрегированных данных

Для двух исследований с доступными ИДП также был выполнен метаанализ совокупных данных. Он показал численно более высокие РР и шансы продолжающейся беременности (S1^* рис. в файле S1^*; РР 0,04 [4%], 95% ДИ: 0,00-0,08; р = 0,06; OШ 1,19; 95% ДИ: 0,99-1,44; р = 0,06) и живорождения (S2 рис. в файле S1^*; РР 0,03 [3%]; 95% ДИ: 0,01-0,08; р = 0,11; OШ 1,16; 95% ДИ: 0,96-1,41; р = 0,11) при пероральном приеме дидрогестерона в сравнении с МВП, хотя они не были статистически значимыми.

Метаанализ совокупных данных был расширен, чтобы включить все подходящие исследования (девять зарегистрированных показателей беременности и пять зарегистрированных показателей живорождений). Несмотря на то что наблюдалась тенденция к более высокому уровню наступления беременности при пероральном приеме дидрогестерона по сравнению с МВП, РР и OШ не были статистически значимыми (S3 рис. в файле S1^*; РР 0,03 [3%]; 95% ДИ: 0,00-0,05; р = 0,08; OШ 1,13; 95% ДИ: 1,00-1,28; р = 0,06; модель случайных эффектов). Аналогичные результаты были получены для коэффициента живорождения (S4, рис. в файле S1^*; РР 0,03 [3%]; 95% ДИ: 0,00-0,06; р = 0,07; OШ 1,14; 95% ДИ: 0,99-1,32; р = 0,06; модель случайных эффектов).

Безопасность ИДП

Побочные эффекты со стороны матери. В общей популяции двух исследований с подходящими ИДП 342 женщины, получавшие пероральный дидрогестерон, родили 418 новорожденных, а 302 женщины, получившие МВП, родили 348 новорожденных (табл. 1). Большинство родов были доношенными (≥37 нед беременности) как в группе перорального дидрогестерона, так и в группе МВП (77,8% [266/342] и 81,8% [247/302] соответственно) (табл. 1). В целом частота ПЭ у матери была одинаковой в двух группах лечения; материнские ПЭ, которые наблюдались у ≥2% женщин из выборок по оценке безопасности, показаны в таблице S4 в файле S1^*. Наиболее частые ПЭ у матери, о которых сообщали пациентки, получавшие пер­оральный дидрогестерон в сравнении с МВП, включали вагинальное кровотечение (11,6% [120/1036] против 9,5% [97/1023]), выкидыш (неиндуцированный аборт) (8,4% [87/1036] против 10,3% [105/1023]), боль в животе (7,0% [73/1036] против 7,7% [79/1023]), тошноту (5,8% [60/1036)] против 4,1% [42/1023]), процедурную боль (5,4% [56/1036] против 5,7% [58/1023]), мигрень/головную боль (4,5% [47/1036] против 4,9% [50/1023]) и рвоту (4,3% [45/1036] против 3,7% [38/1023]).

Акушерские исходы и побочные эффекты у плода/новорожденного. Всего было 418 новорожденных, матери которых перорально получали дидрогестерон, и 348 новорожденных, матери которых получали МВП (табл. 1).

Также оценивалось влияние группы лечения на коэффициент рождаемости. В группе перорального приема дидрогестерона 78,1% (267/342) матерей имели одного ребенка, 21,6% (74/342) – двойню и 3% (1/342) – тройню (табл. 1). В группе МВП 85,1% (257/302) матерей имели одного ребенка, 14,6% (44/302) – двойню, а 0,3% (1/302) – тройню (табл. 1).

В целом, 20,3% (131/644) родов были преждевременными (> 22 и < 37 нед беременности, в зависимости от даты переноса эмбриона), из которых 58,0% (76/131) произошли в группе перорального приема дидрогестерона и 42,0% (55/131) в группе МВП (табл. 1). Этот 131 случай преждевременных родов привел к рождению 205 недоношенных младенцев в соотношении 58,0% (119/205) и 42,0% (86/205) в группах перорального приема дидрогестерона и МВП соответственно (табл. S5 в файле S1^*). Среди преждевременных родов 45,0% (59/131) произошли при одноплодной беременности, а 55,0% (72/131) – при многоплодной (табл. 2). При одноплодной беременности вес ребенка при рождении (среднее значение ± стандартное отклонение) составлял 3,2 ± 0,6 и 3,2 ± 0,5 кг, тогда как при многоплодной – 2,4 ± 0,5 и 2,3 ± 0,6 кг при пероральном приеме дидрогестерона и группы МВП соответственно (табл. S5 в файле S1). В целом было зафиксировано 179 новорожденных с низкой массой тела при рождении (< 2500 г), причем 26,6% (111/418) и 19,5% (68/348) всех новорожденных приходились на группы перорального приема дидрогестерона и МВП соответственно (табл. S5 в файле S1^*). Неудивительно, что большинство новорожденных с низкой массой тела при рождении были обнаружены среди недоношенных младенцев из двойни/тройни (58,1% [104/179]); 70,2% (78/111) и 82,4% (56/68) новорожденных с низкой массой тела при рождении были недоношенными в группах перорального приема дидрогестерона и МВП соответственно (табл. S5 в файле S1^*). Среди новорожденных, родившихся в срок и с низкой массой тела при рождении, в группе дидрогестерона (29,7% [33/111]) большинство были от многоплодной беременности (двойня/тройня) в сравнении с одноплодной (23,4% [26/111] против 6,3% [7/111] соответственно) (табл. S5 в файле S1^*). В группе МВП было 17,6% (12/68) новорожденных с низкой массой тела, родившихся в срок, и они были более равномерно распределены между категориями младенцев от многоплодной (двойня/тройня) и одноплодной (10,3% [7/68] по сравнению с 7,4% [5/ 68] соответственно) беременностей (табл. S5 в файле S1).

В целом, частота ПЭ между группами пер­орального дидрогестерона и МВП среди новорожденных была схожей (табл. S5 в файле S1^*). Наиболее частые ПЭ новорожденных в группе перорального приема дидрогестерона и МВП включали желтуху новорожденных (2,9% [12/418] против 2,9% [10/348] соответственно) и респираторный дистресс-синдром (2,4% [10/418] против 3,2% [11/348]) (табл. S5 в файле S1^*). В двух исследованиях с подходящими ИДП врожденные, семейные и генетические нарушения были выявлены в 35 случаях беременности, в том числе у 24 новорожденных и избирательно абортированных плодов от многоплодной беременности по причине наличия у них пороков развития, как показано в таблице S6 в файле S1^*. В целом, частота врожденных, семейных и генетических нарушений была схожей: 19 и 16 случаев в группах перорального дидрогестерона и МВП соответственно. Врожденный порок сердца имел место в 8 и 11 случаях соответственно, поскольку у одного новорожденного/плода могли возникнуть множественные сердечные ПЭ.

Обсуждение

Чтобы собрать воедино имеющиеся данные об эффективности и безопасности перорального дидрогестерона и МВП для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО свежего цикла и определить прогностические факторы положительных клинических исходов (частота беременностей и живорождений), был проведен одноэтапный метаанализ ИДП, который осуществлялся с использованием комбинированного набора данных из РКИ. Этот анализ показал, что лечение было независимым значимым прогностическим фактором для продолжающейся беременности и живорождения, в результате чего пероральный дидрогестерон был связан со значительно более высокой их частотой, чем МВП, используемый в виде капсул или геля.

Метаанализ ИДП выявил другие прогностические факторы, помимо поддерживающего лечения лютеиновой фазы, которые влияли на вероятность продолжения беременности и живорождения; они включали возраст матери, день переноса эмбриона и место исследования. В метаанализе ИДП также проверяли взаимосвязь между поддерживающей терапией лютеиновой фазы и другими выявленными прогностическими факторами, но статистически значимых взаимосвязей выявлено не было. Таким образом, связь возраста матери, дня переноса эмбриона и места исследования с клиническими исходами существенно не различались между группами лечения.

В этом исследовании не было различий в количестве перенесенных эмбрионов, ИМТ или частоте проведения ИКСИ между двумя группами, поэтому они не были признаны независимыми прогностическими факторами, влияющими на вероятность продолжающейся беременности или живорождения.

Другие факторы, которые могут повлиять на исход беременности, но которые систематически не собирались в Lotus I и II, – это овариальный резерв [42], режимы стимуляции яичников, использование агонистов или антагонистов гонадотропин-­рилизинг-гормона, триггер созревания ооци­­­тов и данные клинической эмбриологии ЭКО [43]. Из-за отсутствия таких данных исследования любые возможные взаимосвязи между этими факторами и поддержкой лютеиновой фазы остаются неуловимыми (неясными). Однако, поскольку программа Lotus охватила более 2000 пациенток в 14 странах и была показана адекватно рандомизированной, можно предположить, что она отражает общую клиническую практику ЭКО в свежих циклах, в которой были представлены циклы как агонистов, так и антагонистов.

Результаты по безопасности, включенные в этот метаанализ ИДП (объединенные результаты, проанализированные с использованием описательной статистики), были сходными в группах перорального дидрогестерона и МВП в популяции как матерей, так и плода/новорожденного. Известно, что специфические осложнения, такие как низкий вес при рождении и преждевременные роды, связаны со вспомогательными репродуктивными технологиями. В обзоре 2017 г., проведенном Kushnir et al., [44], низкая рождаемость была отмечена у 12,7% младенцев (6,7% для одноплодной беременности после переноса одного эмбриона и 7,3% после переноса двух эмбрионов, 56,3% для близнецов и 97,4% для многоплодной беременности >2 плодов), а частота преждевременных родов составила 16,6% (10,5% для одноплодной беременности, 67,3% для близнецов и 92,3% для многоплодной беременности >2 плодов). Практика переноса нескольких эмбрионов остается распространенной во многих странах, что обусловлено уделением особого внимания максимальному повышению частоты наступления беременности, поскольку ранние исследования ЭКО показали, что перенос одного эмбриона связан с более низкой вероятностью беременности, нежели с переносом двух [45, 46]. Однако, что немаловажно, показатели успешности переноса одного эмбриона за последние годы значительно улучшились [45, 47]. Из-за повышенного риска осложнений для матери и плода, связанных с многоплодной беременностью из-за двойного переноса эмбрионов, во всем мире наблюдается растущая тенденция к выполнению переноса одного эмбриона у пациенток с хорошим прогнозом и сохранению дополнительных эмбрионов для более поздних переносов замороженных-размороженных эмбрионов [44].

В соответствии с общими результатами безопасности в подгрупповом анализе врожденных пороков сердца среди новорожденных и избирательно абортированных плодов по причине наличия у них пороков развития были отмечены аналогичные исходы между группами перорального дидрогестерона и МВП в популяции как матерей, так и плода/новорожденного. Это резко контрастирует с ретроспективным исследованием методом «случай – контроль», проведенным в регионе Газа [48], в котором сообщается о воз­можном риске пороков развития новорожденных после воздействия дидрогестерона внутриутробно. Примечательно, что эксперимент Zaqout et al. [48] не придерживался научных принципов эпидемиологического исследования, таких как база испытания, деконфаундирование и сопоставимая точность [49]; в результате из исследования не следует устанавливать причинно-следственных связей, как подробно описано в недавней обзорной статье [18]. Напротив, имеющиеся данные указывают на то, что пероральный дидрогестерон имеет хорошо установленный профиль безопасности [24, 50]. Благодаря давнему клиническому применению с начала 60-х годов прошлого века не было выявлено никаких новых проблем безопасности для матери или плода в этом большом наборе ИДП из двух РКИ фазы III, представленных в настоящем документе.

На сегодняшний день не было проведено никаких других метаанализов ИДП для сравнения перорального дидрогестерона с МВП. Несмотря на то что предыдущие метаанализы совокупных данных были проведены [5, 51, 52], ни один из них не включал одновременно крупные клинические исследования фазы III Lotus I и II. Кокрановский систематический обзор и метаанализ выявили потенциальный положительный лечебный эффект перорального дидрогестерона по сравнению с микронизированным прогестероном на частоту наступления беременности в небольших исследованиях с использованием протоколов ЭКО в свежем цикле [5]. Другим метаанализом установлена тенденция к положительному терапевтическому действию перорального дидрогестерона по сравнению с МВП в новых циклах ЭКО, хотя оно не было статистически значимым [51]. Совсем недавно был проведен метаанализ исследований, в которых использовались протоколы ЭКО в свежем или искусственном замороженном-размороженном виде [52]. Однако в этом исследовании не принималась во внимание клиническая гетерогенность, которая может существовать из-за ключевых эндокринологических различий между протоколами ЭКО в свежем и искусственном замороженном-размороженном виде (например, наличие или отсутствие желтого тела) [53], и поэтому его результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Недавний систематический обзор и мета­анализ показали, что внутримышечное введение гестагена для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО в свежем цикле дает большую клиническую пользу по сравнению с другими способами введения [54]. В этом метаанализе сообщалось, что средняя частота наступления беременности повысилась с 14,7% у нелеченых женщин до 30,7; 36,4; 36,6 и 44,0% после перорального, вагинального, под­кожного и внутримышечного введения гестагенов соответственно [54]. Неудивительно, что оптимальным временем для достижения более высоких показателей клинической беременности является начало поддержки лютеиновой фазы между извлечением ооцитов и переносом эмбриона (OШ 1,31), при этом получение ооцитов + 1 день считается наиболее выгодным. Аналогичным образом оказалась эквивалентной частота клинической беременности, когда добавку гестагена назначали в период от ≤ 3 до 12 нед (OШ 1,06) гестации [54]. Это согласуется с результатами восьми из девяти исследований, включенных в настоящий метаанализ. Важно отметить, что в недавнем метаанализе использовалась модель биномиальной логистической регрессии, которая не позволяет проводить сравнения исследуемых и контрольных групп, а также сравнивать гетерогенность между исследованиями; кроме того, были включены как ретроспективные, так и нерандомизированные ис­следования [54]. Поскольку известно, что частота наступления беременности в результате ЭКО сильно различается в Европе и Северной Америке [55], вероятно, существовала значительная гетерогенность между испытаниями, включенными в недавний метаанализ [54], которые не были приняты во внимание. Важно отметить, что ключевое ис­следование Lotus II не было включено в этот метаанализ [54]. Кроме того, показатели продолжающейся беременности по данным метаанализа ИДП после перорального приема дидрогестерона, представленного в настоящем документе (38,1%), намного превышают показатели, указанные в вышеупомянутом метаанализе [54].

Метаанализ ИДП имеет много потенциальных преимуществ по сравнению с метаанализом агрегированных данных. Важно отметить, что ИДП способствуют стандартизации анализа исследований, а это означает, что результаты более надежны, чем агрегированные данные [35]. Это также повышает точность лечебных эффектов за счет поправки на важные прогностические исходные факторы [35]. Примечательно, что в этом метаанализе ИДП пероральный дидрогестерон имел значительный лечебный эффект в сравнении с МВП на частоту продолжающейся беременности (OШ 1,32; 95% ДИ: 1,08-1,61), в то время как метаанализ совокупных данных с использованием тех же двух Lotus ис­следований не показал значительного лечебного результата (OШ 1,19; 95% ДИ: 0,99-1,44), хотя тенденция была аналогичной. Кроме того, агрегированные данные могут быть представлены по-разному в разных исследованиях, и это может повысить риск систематической ошибки публикации и выборочной отчетности [35]. Наконец, отсутствие информации на уровне пациента может повлиять на объединенные оценки в метаанализах агрегированных данных [56].

Несмотря на потенциальные преимущества, существуют ограничения на использование ИДП (например, отсутствие доступных или подходящих ИДП из интересующих испытаний) [35]. В этом исследовании, несмотря на то что девять из них соответствовали критериям включения, только два имели подходящие ИДП. Таким образом, метаанализ объединил результаты ИДП из исследований Tournaye et al. [34] и Griesinger et al. [33] с агрегированными данными из семи других испытаний с использованием двухэтапного подхода. Важно отметить, что результаты этого метаанализа также показали статистически значимые различия как по частоте наступления беременности, так и по частоте живорождений в пользу перорального дидрогестерона в сравнении с МВП.

Наконец, был также проведен метаанализ совокупных данных для всех девяти исследований, который подтвердил влияние дидрогестерона на численно более высокие показатели беременности и живорождений в сравнении с МВП, хотя результаты не были статистически значимыми. Для обоих типов метаанализов, которые включали совокупные данные, проведенные в этом исследовании [5, 51, 52], ограничением было то, что многие из включенных испытаний имели нечеткую методологию, сообщали о частоте наступления беременности в разные периоды времени и использовали разные дозы перорального дидрогестерона и МВП. Хотя метаанализ ИДП включал только два исследования, это были крупные клинические испытания фазы III с надежной методологией и постоянным дозированием дидрогестерона перорально [33, 34]. Следовательно, он может считаться наиболее надежной, доступной в настоящее время оценкой основных различий в эффективности между МВП и пероральным дидрогестероном.

Обоснование выбора перорального пути введения вместо вагинального основано на предпочтениях пациентки и врача. Помимо различий в эффективности перорального дидрогестерона и МВП, выявленных в этом исследовании, способ введения первого может быть выгодным, поскольку пациентки обычно предпочитают использовать пероральные препараты в сравнении с вагинальными [26, 57, 58]. Это может быть связано с общими неудобствами [59], ПЭ из-за способа введения [14, 15] и культурными барьерами [9]. Хотя МВП является наиболее назначаемым путем введения [7], он может быть не самым предпочтительным способом, поскольку женщины часто находят вагинальные препараты менее привлекательными, чем пероральные, особенно из-за проблем с комфортом [60]. Важно отметить, что может потребоваться усовершенствование междисциплинарных научных усилий для лучшего понимания потребностей и предпочтений пациенток [61].

Ранее мы выдвинули гипотезу о том, что концентрации МВП во влагалище могут изменять местную микробиоту, что в последнее время стало предметом интереса в контексте ЭКО [23, 62]. Чтобы ответить на этот вопрос, некоторые из авторов этого документа в настоящее время проводят проспективное рандомизированное двойное слепое с двойной маскировкой перекрестное исследование на здоровых добровольцах-донорах ооцитов, чтобы оценить, существуют ли различия в микробиоте влагалища между группами приема перорального дидрогестерона и МВП [63].

Также важно отметить, что частота дозирования перорального дидрогестерона (TID) была такой же, как и для МВП в четырех из девяти исследований в этом обзоре [26, 28, 30, 34]. В качестве альтернативы МВП дидрогестерон обладает высокой пероральной биодоступностью и селективностью в отношении рецепторов прогестерона [18, 25]. Это обеспечивает эффективное пер­оральное введение и позволяет избежать ПЭ, связанных с интравагинальным применением (таких, как раздражение и выделения) [14, 15].

Режимы поддержки лютеиновой фазы при ЭКО в значительной степени эволюционировали эмпирически. Таким образом, в основном отсутствовали весьма мощные РКИ высокого методологического качества, которые могли бы с достаточной степенью уверенности выявлять клинически значимые различия в исходах применения лекарств, их дозировках и способах введения [5]. Примечательно, что проведенная на данный момент крупнейшая программа испытаний поддержки лютеиновой фазы [33, 34], разработанная как программа не меньшей эффективности, теперь показывает, что стандарт помощи – МВП может быть связан с субоптимальными результатами ЭКО. Основная причина того, что вагинальный прогестерон является суб­оптимальным по сравнению с перорально активным гестагеном, еще не выяснена. Вместе с тем можно предположить, что это может быть связано с недостаточным системным воздействием на пациенток гестагенного соединения и/или специфическим механизмом действия дидрогестерона [18].

Наш анализ показал, что пероральный дидрогестерон ассоциировался со значительно более высокой частотой продолжающейся беременности и живорождения, чем МВП, вводимый в виде капсул или геля. Метаанализ ИДП показал, что на 1000 женщин, получавших пероральный дидрогестерон в сравнении с МВП, 381 и 314 достигли продолжающейся беременности соответственно. Предполагается, что это открытие имеет значение для выбора стандарта помощи при процедуре ЭКО. Учитывая широкое использование МВП и большое количество циклов ЭКО/ИКСИ, проводимых во всем мире, необходимы дальнейшие исследования существующих прогестагенов и способов их введения для поддержки лютеиновой фазы, в которых в дополнение к изучению эффективности и безопасности принимается во внимание приемлемость для пациенток.

Подготовила Наталия Довбенко

* См. на сайте https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0241044#sec026