скрыть меню

Современный взгляд на синдром преждевременной недостаточности яичников

страницы: 48-56

П.Н. Веропотвелян, к.мед.н., заведующий отделением патологии репродуктивной функции человека; Н.П. Веропотвелян, к.мед.н., главный врач; А.А. Бондаренко ОКУ «Межобластной центр медицинской генетики и пренатальной диагностики», г. Кривой Рог

Синдром преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) – мультифакторная патология, которая характеризуется вторичной гипергонадотропной аменореей на фоне дефицита половых стероидов и имеет многообразную симптоматику.

Несмотря на широкий арсенал патогенетически обусловленных средств гормональной коррекции, их назначение не всегда эффективно. В литературе дискутируется правомерность использования разных терминов для характеристики ПНЯ: «преждевременный климакс», «синдром истощения яичников», «преждевременная менопауза», «преждевременное истощение яичников», однако ни один из них в полной мере не подходит для описания данного состояния. Так, в исследованиях E. Kalu, N. Panay [29] доказано, что у пациенток с ПНЯ в 50% случаев наблюдается транзиторное возобновление овариальной активности, а в 5-10% – может наступить беременность.

ПНЯ – комплекс патологических симптомов (вторичная аменорея, приливы жара к голове и верхней части туловища, повышенная потливость и другие вегетативные нарушения), возникающих у женщин в возрасте до 37-38 лет, у которых в прошлом менструальная и репродуктивная функции не были нарушены.

В.П. Сметник считает более целесообразным вместо «синдрома недостаточности яичников» использование термина «синдром истощения яичников» (СИЯ), тем самым подчеркивая, что при недостаточности функции любого органа всегда предполагается возможность ее компенсации с помощью патогенетической терапии [1].

Поскольку в генезе СИЯ основная роль принадлежит истощению фолликулярного аппарата яичников, лечение, направленное на стимуляцию функции яичников, нецелесообразно и небезопасно для здоровья женщины. Поэтому пациенткам с СИЯ обязательно следует назначать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) до возраста естественной менопаузы, а далее – по показаниям [1]. Вместе с тем, как указывают Г.И. Табеева и соавт., учитывая при этой патологии возможность спонтанного восстановления ритма менструаций, а также в 10-20% случаев наступление беременности на фоне ЗГТ и данные литературы, необходимо считать правомерным термин «преждевременная недостаточность яичников» [30].

Термин «гипергонадотропный гипогонадизм» является патогенетически более корректным, однако включает в себя патологию, характерную для первичной яичниковой аменореи (дисгенезии гонад). I.L. Lam, L.A. Sehulz-Lobmeyr [31] в своих исследованиях отмечают необходимость разделения понятий «синдром резистентных яичников» и «синдром истощения яичников» (полное отсутствие в них фолликулярного пула и дегенеративные изменения в фолликулах).

Согласно литературным источникам, принято считать эти термины синонимами, определяющими разные фазы развития заболевания. При развернутой дискуссии ряд исследователей пришли к заключению о целесообразности принятия консенсуса в отношении обсуждаемой терминологии. В итоге была высказана мысль о необходимости возвращения к раннее предложенному Albright et. al. (1942) термину «преждевременная недостаточность яичников» [29].

У пациенток с СИЯ терапия, направленная на стимуляцию функции яичников, как правило, не эффективна, так как процесс необратим [1]. Частота этого синдрома, являющегося одной из форм преждевременной яичниковой недостаточности, в популяции составляет 1,65%.

До настоящего времени патогенез ПНЯ недостаточно изучен. Существует ряд теорий, объясняющих причины этой патологии.

Теория 1. Генетические аномалии, приводящие к гибели ооцитов и фолликулов, число которых уже при рождении уменьшено.

Генетические исследования показали, что у 46% пациенток с ПНЯ родственницы первой и второй степени родства отмечали нарушение менструальной функции (аменорею, олигоменорею, позднее наступление менархе), и сравнительно часто у них наблюдался преждевременный или ранний климакс (в 37-42 года). Анализ этих данных указывает на семейную концентрацию генов, ответственных за проявление патологического состояния.

Е.А. Кириллова, В.П. Сметник (1989) наследственной причиной СИЯ считают мутацию гена, причем механизм наследования в конкретных семьях различен. Авторы отмечают, что наблюдается аутосомно-доминантный тип передачи патологического гена, а у 10-12% пациенток выявляются хромосомные аномалии в кариотипе [3].

Установлено, что у таких женщин в 16,4% случаев имеет место нарушение менструальной функции, в ряде случаев аналогичные аномалии отмечены у родственниц (матери, сестры). По мнению ряда авторов (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2005) [1], на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (инфекция, интоксикация, стрессы и пр.) могут способствовать атрезии фолликулярного аппарата яичников.

А.Б. Лившиц и соавт. (2006) проводили генетические исследования пациенток, страдающих преждевременным истощением функции яичников. С использованием метода ДНК-анализа в группах лиц с СИЯ и доноров яйцеклеток проведено исследование мутации 769G → A гена INHα1 и аллельного полиморфизма области CGG-повторов в гене FMR1. Полученные данные стали новым доказательством участия генов FMR1 и INHα1 в регуляции функционального резерва яичников. Y.M. van Kasteren et al. (1999) [5] указывают, что ПНЯ может наследоваться как по отцовской, так и по материнской линии по аутосомно-рецессивному и Х-сцепленному типу наследования с неполной пенетрантностью. А.Б. Лившиц и соавт. сообщают, что согласно проведенному обзору, у пациенток с ПНЯ описаны и хромосомные аберрации, которые в основном наблюдали на Х-хромосоме. Эти нарушения могут привести к полной делеции или частично нарушать отдельные гены, ответственные за процессы репродукции, а также и к инактивации Х-хромосомы либо опосредованно воздействовать на спаривание хромосом во время мейоза.

В результате исследования авторами сделан вывод о необходимости проведения тестирования мутаций генов INHα1 и FMR1 у молодых женщин с целью раннего выявления риска развития ПНЯ и внутрисемейного регулирования рождаемости. Такая программа генетического тестирования может быть важной составляющей при выборе метода стимуляции овуляции у пациенток с бесплодием, которые проходят лечение с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпорального оплодотворения [ЭКО]), а также для доноров яйцеклеток [4].

Y.M. van Kasteren et al. (1999) [5] предполагают, что генами-кандидатами, нарушение которых и обусловливает ПНЯ, являются POF1, POF2 и FMR1, локализованные на Х-хромосоме. При этом местом локализации других генов-кандидатов ПНЯ считается 3-тья хромосома (регион 3g22-3g23). Возможными генами-кандидатами патогенеза ПНЯ являются гены семейства ингибинов. Следовательно, генетическая природа ПНЯ определяется мутациями в различных генах, которые приводят к подобным фенотипическим признакам. Поэтому нужно выяснить роль конкретного генетического фактора при обследовании женщины, страдающей данной патологий.

Представляют интерес исследования Н.Н. Шамилова, Л.А. Марченко (2011) [12], в которых установлено, что у пациенток с ПНЯ практически с одинаковой частотой встречаются как нормальные, так и аномальные длины CGG-повторов в гене FMR1 (45 против 55%). В группе с нормальным числом повторов (группа В) было выявлено статистически значимое повышение уровня антимюллерова гормона (АМГ) (0,49 ± 1,13 пг/мл) в сравнении с группами с коротким (группа А) (0,1 ± 0,14 пг/мл) и длинным (группа С) (0,09 ± 1,15 пг/мл) числом повторов; p < 0,05. Для больных с резко сниженным овариальным резервом более характерно укорочение длин CGG-повторов, нежели их удлинение (34 против 11%), что несколько отличается от привычной точки зрения, представленной в литературе. Раньше большинство авторов указывало на диагностическую значимость удлинения CGG-повторов в пределах серой (41-50) и премутационной (51-200) зон. При проведении сравнительного анализа выявлена прямая умеренная корреляционная зависимость между числом CGG-повторов в гене FMR1 и уровнем АМГ в группе А (r = 0,358, p < 0,05). В то же время в группе С обнаружена обратная умеренная зависимость между числом повторов и уровнем АМГ (r = -0,3174, p < 0,05). В группе с нормальным числом повторов не выявлено какой-либо зависимости между уровнем АМГ и возрастом пациенток. В группах с гомозиготным и гетерозиготным носительством аномальных длин CGG-повторов обнаружена умеренная обратно пропорциональная зависимость между уровнем АМГ и возрастом.

Специалисты считают, что длина CGG-повторов в гене FMR1, безусловно, может быть одним из ранних объективных предикторов, указывающих на риск развития ПНЯ. Величина длины CGG-повторов в гене FMR1 может использоваться в качестве нового теста для прогнозирования функциональной активности яичников.

Теория 2. Рядом авторов высказывается мнение о роли аутоиммунных процессов в патогенезе ПНЯ. W.U. Hague et al. (1987) проводили обследование 50 женщин с вторичной аменореей в молодом возрасте. Так, у 7 пациенток в возрасте 27-30 лет обнаружена предрасположенность к вторичной аменорее, у 4 в возрасте от 31 до 35 лет – семейная тенденция к ранней менопаузе, у 3 – антитела к яичниковой ткани, а у остальных – к другим тканям различных органов. Damewood et al. (1986) при данном синдроме у 14 из 27 женщин выявили антиовариальные антитела в перитонеальной жидкости.

При изучении клеточного иммунитета у пациенток с этой патологией обнаружено увеличение числа Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов, а количество Т-супрессоров и В-лимфоцитов не превышало аналогичные показатели у здоровых женщин. Уровни IgG, IgM также были в пределах рефрактерных значений. Определенную роль аутоиммунных нарушений в патогенезе ПНЯ доказывает сочетание данной патологии с такими заболеваниями, как системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, аплазия тимуса (Сметник В.П., 2005).

A. Hoeck et al. (1997) [6] описали около 30 случаев аутоиммунных оофоритов с доказанной «иммунной атакой» на клетки теки и гранулезы, продуцирующих яичниковые гормоны. По сообщению R. Considene et al. (1995), к числу аутоиммунных заболеваний, которые могут быть причиной ПНЯ, относятся: гипопаратиреоидизм, гипофизит, гипофункция надпочечников, идиопатическая тромбоцитарная пурпура, ревматоидный артрит, миастения, системная красная волчанка, тиреоидиты, витилиго, алопеция, врожденная аплазия тимуса и др. [6].

Истощение яичников при аутоэндокринных полиэндокринопатиях, связанных с недостаточностью надпочечников, гипотиреоидизмом и гипопаратиреоидизмом, может наблюдаться в 25-60% случаев (Betterle C. et al., 1993) [7]. При этом антигены, включенные в аутоиммунный процесс в яичниках, являются стероидогенными ферментными цитохромами.

Вырабатывающиеся антитела способны давать перекрестную реакцию с ферментами коры надпочечников, яичников, матки, плаценты [1]. P. Fenichel et al. (2002) [8] указывают на роль циркулирующих антиовариальных антител, которые, возможно, являются маркерами первичных или вторичных иммунных процессов в яичниках. Согласно исследованиям N. Andrew et al. (2000) [9], В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович (2006) [1], роль аутоиммунных процессов в развитии яичниковой формы вторичной аменореи остается не до конца изученной и требует уточнения, особенно в случаях изолированного поражения яичников.

Теория 3. Токсические поражения, тяжелые инфекции и другие факторы, имевшие место в антенатальном периоде и в раннем детстве (высокий инфекционный индекс – вирусные инфекции, краснуха); гипо- и авитаминозы; воздействие радиации и химических агентов.

Результаты исследований В.П. Сметник доказывают, что в возникновении СИЯ играет роль множество факторов как средовых, так и наследственных. У подавляющего большинства (90%) пациенток выявлено действие неблагоприятных факторов еще в период внутриутробного развития: гестозы, экстрагенитальная патология у матери, голодание и перенесенные инфекции в раннем детском пре- и пубертатном периодах [1].

Теория 4. Дефекты структуры гонадотропинов и их действия: биологически неактивные гонадотропины вследствие дефектов α- и β-субъединиц; нарушения пострецепторного действия гонадотропинов [1].

Теория 5. Стрессовые ситуации. Исследования A. Vermeulen (1993) [10, 20] показали, что хронический стресс является основным повреждающим фактором, влияющим на эндокринные железы. Стрессовая ситуация приводит к развитию дисбаланса функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Это проявляется истощением яичников и выражается лишь в периодическом и непредсказуемом нарушении созревания фолликулов и эпизодами аменореи, которые могут продолжаться в течение многих лет у этих молодых пациенток.

По мнению M.M. Alper et al. (1986), преждевременная менопауза при ПНЯ может иметь циклический характер, т.е. у части пациенток может наступить беременность. Авторы отмечают, что у шести женщин с истощением яичников после ЗГТ (эстрогены, прогестерон) наступила беременность. На основании этого высказано предположение, что экзогенные эстрогены могут сенсибилизировать клетки гранулезы к воздействию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и индуцировать овуляцию.

Все приведенные нами данные литературы подтверждают актуальность изучаемой проблемы, требующей дальнейших исследований и, безусловно, она будет успешно разрешена с последующим развитием молекулярной генетики.

Как правило, вегетососудистая симптоматика как проявление эстрогендефицитного состояния (приливы жара к голове, слабость, головная боль, боль в сердце, снижение трудоспособности) развивается через 1-2 мес после прекращения менструаций. Ранняя менопауза при ПНЯ возникает в результате выключения функции половых желез на фоне своеобразного диэнцефального синдрома и характеризуется многочисленными симптомами вследствие обменнотрофических нарушений. У таких пациенток с резким эстрогенным дефицитом развиваются урогенитальные расстройства.

Клиника ПНЯ чаще наблюдается у женщин в возрасте 37-38 лет. Характерной является аменорея либо олигоменорея с последующим стойким прекращением менструации.

Молодые женщины детородного возраста периодически испытывают всю гамму климактерических расстройств: вазомоторные нарушения, нарушения сна, раздражительность и вагинальную сухость. Несмотря на то, что дефицит эстрогенов является временным и периодически сменяется эпизодами функциональной активности яичников, наблюдается снижение плотности костной ткани и повышение риска развития остеопороза, формирование сердечно-сосудистой патологии.

Нами при анализе родословной у 57 больных остеопорозом и СИЯ среди родственников пробанда второй и третьей степени родства (в трех поколениях: мать, сестры, бабушка, тети, племянницы) установлена наследственная отягощенность (Венцковский Б.М., Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П., 2010) [11]. У 29 женщин в возрасте до 38-39 лет имелись жалобы на боль в суставах, особенно локальную в поясничном или грудном отделе позвоночника, раннее прекращение менструаций и проявления вегетососудистой дистонии.

У 17 пациенток отмечена клиническая картина пояснично-крестцового радикулита, дисфункциональные маточные кровотечения, проявившиеся до 33 лет. В семи случаях имели место переломы различных частей скелета (кистей рук, поясничной и грудной области) и альгодисменорея в возрасте до 35 лет; в пяти – изменение осанки с прогрессирующим ограничением двигательной функции позвоночника и прекращение менструаций с тяжелыми вегетососудистыми нарушениями в возрасте 29-32 лет.

У всех обследуемых с остеопорозом и СИЯ менструальная функция изначально была не нарушена; отмечалось своевременное менархе с 11 до 15 лет. Затем внезапно появились клинические признаки, характерные для климакса. Так, у 13 пациенток менструации прекратились в возрасте 29 лет, у 25 – 33 лет, у 14 – 35-37 лет и у пяти женщин – в возрасте 38-42 лет. Клиническая картина у них характеризовалась приливами, слабостью, быстрой утомляемостью, головной болью, болью в сердце, снижением трудоспособности.

На начальных этапах заболевание проявлялось аменореей или олигоменореей продолжительностью от 5 мес до 2,5 года. Нарушений липидного обмена не отмечено. Феноморфограмма не нарушена, выявлен женский тип. Гипоплазия молочных желез не наблюдалась.

При ультразвуковом сканировании выявлено резкое уменьшение размеров матки и яичников, фолликулы в них полностью отсутствовали. У всех пациенток в возрасте от 29 до 37 лет показатели минеральной плотности ткани были ниже нормативных. При этом степень снижения коррелировала с длительностью периода отсутствия менструаций. Так, признаки остеопороза отсутствовали у двух (3,5%) пациенток в возрасте 29 лет; остеопения отмечалась в 13 (22,8%) случаях, остеопороз – в 44 (77,2%).

В объективном статусе для пациенток с СИЯ характерна нормальная феноморфограмма. Молочные железы хорошо выражены, выделения из сосков отсутствуют. При бимануальном исследовании наружные половые органы – без особенностей, шейка и тело матки гипопластичные.

СИЯ может быть ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями. Приблизительно у 17-20% лиц с идиопатическим СИЯ развивается гипотиреоз аутоиммунного генеза. При обследовании яичников результаты тестов функциональной диагностики резко снижены – симптом зрачка всегда отрицательный; кариопикнотический индекс снижен от 0 до 10%, кривая базальной температуры монофазная.

Уровень эстрадиола в плазме крови низкий, соответствует показателям после овариоэктомии. В ответ на введение прогестерона у всех пациенток менструальноподобная реакция отсутствует. При проведении пробы с эстрогенами и гестагенами (в циклическом режиме) у всех женщин отмечаются улучшение общего состояния и появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после отмены прогестерона, что подтверждает выраженную гипофункцию яичников и сохранение функциональной активности эндометрия. Эти гормональные пробы направлены на выявление функциональной возможности гонад и реактивности эндометрия.

Как уже указывалось выше, женщины с СИЯ периодически испытывают всю гамму климактерических расстройств: вазомоторные нарушения, бессоницу, раздражительность и вагинальную сухость. На этом фоне у них резко повышен уровень ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ), особенно ФСГ, содержание которого в 3 раза превышает овуляторный пик и в 15 раз – базальный его уровень у здоровых женщин той же возрастной категории. Содержание ЛГ у пациенток с СИЯ приближается к его уровню в период овуляторного пика и в 4 раза превышает уровень базальной секреции ЛГ у здоровых женщин. Уровень пролактина у всех пациенток в 2 раза ниже, чем у здоровых [1].

Также проводится проба с кломифеном, который назначают в дозе 100 мг/сут в течение 5 дней. При ПНЯ проба, как правило, отрицательная, т.е. не происходит повышение кариопикнотического индекса и базальной температуры; феномен зрачка отрицательный, уровень эстрадиола в плазме крови до и после пробы не изменяется. При проведении теста с дексаметазоном отмечается резкое уменьшение величин кортизола в крови, что указывает на торможение деятельности системы адренокортикотропный гормон–кора надпочечников. При введении хорионического гонадотропина человека не происходит активация функции яичников.

В ответ на введение гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) отмечается возрастание исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ. Таким образом, как указывает В.П. Сметник, стимулирующее влияние экзогенного ГнРГ у пациенток с СИЯ аналогично таковому у здоровых женщин. Несмотря на значительное повышение уровня гонадотропинов после введения ГнРГ, учащения приливов не наблюдается. Это свидетельствует о том, что при СИЯ резервные способности гипоталамо-гипофизарной системы сохранены. Следовательно, повышение секреции гонадотропных гормонов у пациенток с CИЯ возникает вторично, в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников в результате истощения фолликулярного аппарата и прекращения секреции ингибина.

В.П. Сметник предлагает различать раннюю менопаузу и СИЯ по следующим признакам [28]. При СИЯ гестагенная проба отрицательная, тогда как при раннем климаксе – положительная. Проба с кломифеном при СИЯ является всегда отрицательной, а при раннем климаксе может быть положительной, поскольку в основе развития физиологического климакса и СИЯ лежат разные механизмы. В перименопаузальном (климактерическом) периоде изменяется чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к половым стероидам, что проявляется повышением уровня гонадотропинов. В яичниках отмечается резистентность оставшихся фолликулов к собственным гонадотропинам, однако они еще функционируют в постменопаузе в течение 5 лет и более. Поэтому после назначения высоких доз гонадотропинов в ранней постменопаузе можно добиться восстановления менструальной функции. При СИЯ наблюдается атрезия фолликулов, поэтому стимуляция овуляции неэффективна. Вместе с тем, согласно данным литературы, возможно восстановление менструальной функции и даже в некоторых случаях – репродуктивной [29, 30].

Результаты этих исследований очень важны для врачей женских консультаций и специализированных кабинетов, так как женщины, страдающие ПНЯ, часто обращаются с жалобами, связанными с бесплодным браком.

Как известно, прямое измерение пула примордиальных фолликулов невозможно. В то же время, как сообщают L.A. Brosens et al. [13], количество примордиальных фолликулов косвенно отражается числом растущих. Поэтому фактор, секретируемый преимущественно растущими фолликулами, будет отражать размеры пула примордиальных фолликулов [14].

Следовательно, уровень АМГ, который секретируется растущими фолликулами вплоть до селекции и определяется на 2-3-й день менструального цикла, может являться перспективным маркером для определения резерва яичников [15].

АМГ как маркер старения яичников (также известный как мюллерова ингибирующая субстанция) исследовался главным образом как один из основополагающих в регуляции мужской половой дифференцировки. АМГ, продуцируемый клетками Сертоли эмбриональных яичек, индуцирует регрессию мюллеровых протоков, зачатков женского репродуктивного тракта [25, 26].

Результаты исследований Д.О. Жорданидзе и соавт. (2010) [14] доказывают, что у молодых здоровых женщин с нормальной овуляцией гормональное исследование в начале фолликулярной фазы, выполненное с интервалом в 3 года, показало значительное снижение сывороточной концентрации АМГ, в то время как содержание ФСГ и ингибина В в сыворотке крови и количество антральных фолликулов при ультрасонографии не изменились в течение этого времени [16].

Итак, результаты научных исследований в конце 90-х годов прошлого столетия значительно расширили представления о репродуктивной функции женщины и позволили сформировать представления об индивидуальном биологическом возрасте яичников (овариальном резерве).

Овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках фолликулов (примордиальный пул и растущие фолликулы) и зависит от физиологических и патофизиологических факторов [17].

Понятие «овариальный резерв», несмотря на его широкую употребляемость, сформулировано недостаточно четко и ясно. В этом плане весьма удачно, конкретно и понятно для практического врача его представили Т.А. Назаренко и Н.Г. Мишеева (2010), которые под овариальным резервом подразумевают функциональный резерв яичника, определяющий способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой.

К физиологическим факторам, определяющим овариальный резерв, в первую очередь относится количество примордиальных фолликулов (примордиальный пул), находящихся в яичниках девочки к моменту становления менструальной функции. M. Fadd et al. (1995) полагают, что в норме оно составляет 270 000-470 000 фолликулов [21]. Авторы в своей работе показали, что частота элиминации фолликулов удваивается, когда примордиальный пул сокращается до 25 000 фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 года. Этот возраст определяется как критический, после которого овариальный резерв резко снижается.

Несомненную роль в уменьшении овариального резерва играет курение. F. Sharara et al. (1994) [22] обследовали 210 пациенток, лечившихся по поводу бесплодия методом ЭКО и переноса эмбрионов. Выяснилось, что сниженный овариальный резерв у курящих женщин встречается в 3 раза чаще, чем у некурящих (12,3 и 4,3% соответственно).

Хирургические вмешательства на органах малого таза сами могут быть причиной бесплодия (спаечного процесса), например аппендектомия, разделение спаек, микрохирургическая пластика труб с целью восстановления их проходимости.

Широко проводятся резекции по поводу разнообразных кист яичников, при лечении синдрома Штейна – Левенталя. Последнее выполняется чрезвычайно часто без всякого учета дальнейшего репродуктивного потенциала женщины и зачастую приводит к выраженному снижению овариального резерва [17].

Так, В.С. Корсак и соавт. (1996) [23] обнаружили значительное снижение фолликулярного ответа при индукции овуляции в группе женщин с дву- и односторонней резекцией яичников, особенно если это вмешательство было сделано без подтверждения диагноза синдрома поликистоза яичников.

E. Khalifa et al. (1992) сравнили овариальный резерв 162 женщин с одним яичником и 1066 – с двумя, проходивших лечение в программе ЭКО и переноса эмбрионов. Авторы обнаружили, что у женщин с одним яичником был значительно повышен базальный уровень ФСГ и соответственно снижен ответ на овариальную стимуляцию [24]. Для выяснения причинных факторов у пациенток с ПНЯ необходим подробный сбор анамнеза – возможно, во время установления диагноза эти данные будут полезны.

Овариальный резерв определяется размерами пула фолликулов в яичниках, качество ооцитов в них снижается с возрастом женщины. Истощение резерва приводит к угасанию репродуктивной функции. Яичник, являясь своего рода биологическими часами, играет главенствующую биологическую роль и обеспечивает сохранность репродуктивной системы.

Таким образом, согласно данным проведенного обзора литературы, уровень АМГ четко коррелирует с числом антральных фолликулов, с величиной пула примордиальных фолликулов и снижается с возрастом. Определение уровня АМГ можно использовать для прогнозирования «бедного» ответа яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий [17, 18].

При УЗИ пациенток с СИЯ определяется матка небольших размеров, что практически соответствует ІІ степени генитального инфантилизма. Структура матки однородная, полость ее визуализируется в виде линейного эхосигнала. Размеры яичников значительно уменьшены. Во время лапароскопии обнаруживаются маленькие морщинистые яичники желтоватого цвета, отмечается полное отсутствие фолликулов и желтого тела.

Как отмечает В.П. Сметник [1], при гистологическом исследовании биоптатов яичников фолликулы не визуализируются. У пациенток с СИЯ после проведенной гистеросальпингографии в большинстве случаев диагностируется уменьшение размеров матки; фаллопиевы трубы у многих проходимы.

В.П. Сметник, В.Г. Тумилович полагают, что диагноз СИЯ можно с уверенностью поставить даже без лапароскопии и биопсии яичников, основываясь только на клинических данных, при повышенном уровне гонадотропинов, резком снижении уровня эстрогенов, отрицательных реакциях на гормональные пробы и результатах УЗИ [1].

В зависимости от длительности аменореи и возраста пациентки происходят изменения показателей овариального резерва, и эти изменения могут отражать процессы индивидуального угасания функции яичников. Поэтому для определения резервных возможностей яичников, наряду с вышеуказанными гормональными исследованиями, проводится также определение уровня АМГ.

Таким образом, ПНЯ – мультифакторная патология, связанная с генными нарушениями, гипоталамическими поражениями, родовыми инфекциями, интоксикациями, стрессами, голоданием, радиацией и другими факторами, результатом которых являются дегенеративные изменения в фолликулярном аппарате яичников.

Учитывая, что в генезе ПНЯ основная роль принадлежит истощению фолликулярного аппарата яичников, нецелесообразно и небезразлично для пациентки проводить терапию, направленную на стимуляцию функции яичников [1].

При установлении диагноза ПНЯ, связанной с эмоциональным состоянием, большинство женщин нуждается в эмоциональной поддержке, но лишь немногие решаются обратиться за врачебной помощью. В основном такие пациентки лечатся сами по совету подружек и родственников. Поэтому врач должен собрать анамнез с уточнением причинных факторов стресса: производственных, личных, внутрисемейных (расторжение брака, смерть близкого родственника и др.). Чувство потери и горя сопровождается физическим дискомфортом. Эмоциональные проявления гнева, печали, вины и унижения могут превалировать над соматическими проблемами. Степень осознания женщинами значения диагноза ПНЯ как угасания репродуктивной функции, ятрогенные факторы и факторы окружающей среды, курение оказывают значительное влияние на результаты лечения таких больных.

Лечение пациенток с ПНЯ направлено на профилактику и терапию эстрогендефицитных состояний, связанных с преждевременным климаксом. По мнению Г.И. Табеевой и соавт. [30], при выборе ЗГТ у лиц с ПНЯ предпочтение следует отдавать таким препаратам, как норгестрел, левоноргестрел.

Авторы указывают, что у их пациенток с ПНЯ во время приема эстрадиола валерата + медроксипрогестерона ацетата отмечалась закономерная менструальноподобная реакция, ациклических кровянистых выделений не наблюдалось. У трех пациенток наступила самостоятельная беременность. У одной пациентки, несмотря на угрозу прерывания, беременность завершилась в срок рождением здорового ребенка; у второй – замерла на сроке 6-7 нед и у третьей на фоне нескольких самостоятельных менструальных циклов беременность наступила после отмены длительного курса ЗГТ и благополучно завершилась своевременными родами.

После 12 мес лечения дивисеком индекс Куппермана снизился с 15,75 ± 1,4 до 5,1 ± 1,3 балла (p < 0,05). По результатам анкеты Menopause Specific Quality of Life (MENQOL), показатели качества жизни улучшились, что проявилось снижением выраженности вазомоторных симптомов с 10,27 ± 2,17 до 2,1 ± 0,3 балла, психологических симптомов с 27,14 ± 5,7 до 13,2 ± 3,1 балла и сглаживанием нарушений в физической (с 33,4 ± 7,1 до 14,2 ± 2,7 балла) и сексуальной (с 8,3 ± 1,4 до 2,4 ± 1,5 балла) сферах. Полученные результаты свидетельствовали об адекватном восполнении недостающих половых гормонов. Уровень ЛГ снизился почти в 2 раза, ФСГ – более чем в 2 раза, уровень эстрадиола повысился в 2,2 раза. На фоне лечения удалось добиться достоверного повышения содержания тестостерона (примерно на 20%).

Проводимая ЗГТ также оказывала благоприятное воздействие на общее состояние женщин с ПНЯ. Для оценки качества жизни на фоне приема в течение 12 мес эстрадиола валерата + медроксипрогестерона ацетата пациентки заполняли анкету MENQOL. Снижение показателей было выявлено по всем четырем разделам, что свидетельствовало об улучшении качества жизни пациенток. Так, средние показатели в таких разделах, как вазомоторные симптомы составили 2,0 ± 0,3 против 10,2 ± 1,9 балла; психологические симптомы – 12,9 ± 3,2 против 26,7 ± 5,2; физическая сфера – 14,1 ± 2,5 против 32,4 ± 6,43; сексуальная сфера – 2,3 ± 1,4 против 7,9 ± 1,7 балла.

Таким образом, ЗГТ, повышая качество жизни пациенток, помогает сохранить их физическое и психическое здоровье.

Пациенткам с ПНЯ ЗГТ назначают для предупреждения урогенитальных расстройств и поздних обменных нарушений на фоне хронического эстрогендефицитного состояния. С этой целью используют натуральные эстрогены: 17β-эстрадиол, эстрадиола валерат, микронизированный эстрадиол; конъюгированные эстрогены: эстрон сульфата, эстрон пиперазина; эстриол и его дериват – эстриола сукцинат. К ним обязательно добавляют гестагены.

При парентеральном назначении эстрогенов их вводят внутримышечно, чрескожно (пластырь), применяют подкожные имплантаты, мази. Для лечения урогенитальных расстройств возможно вагинальное введение эстрогенов в виде мазей, свечей. Гестагены также можно назначать внутрь или вводить парентерально (внутримышечно, чрескожно, вагинально).

Для ЗГТ рекомендуется использовать также фемостон, климен, дивину, клименорм, клиогест, трисеквенс и др. На фоне циклической гормонотерапии появляется менструальноподобная реакция и улучшается общее состояние – исчезают приливы жара, повышается работоспособность. Лечение также является профилактикой остеопороза и преждевременного старения.

Лечение бесплодия у женщин, страдающих ПНЯ, крайне сложно. В тех случаях, когда невозможно путем ЗГТ добиться восстановления репродуктивной функции, единственный шанс наступления беременности – только применение метода ЭКО, причем обязательно с использованием донорской яйцеклетки. При этом вначале искусственно создают условия для роста эндометрия, вводя строго индивидуальные дозы эстрогенов. Затем имитируют условия овуляции, после чего проводят подсадку эмбрионов, полученных путем оплодотворения донорских яйцеклеток спермой мужа пациентки (донора). Такая процедура может быть невыполнима, если в эндометрии уже произошли необратимые изменения. В таких случаях не происходит трансформация эндометрия, не осуществляется его подготовка к имплантации эмбрионов. Если в ответ на введение эстрогенов не выявлены изменения в эндометрии, единственным вариантом стать родителями остается программа ЭКО с донорской яйцеклеткой и суррогатной матерью.

Как уже говорилось выше, у женщин с преждевременным (ранним) необратимым эстрогенным дефицитом средством выбора профилактики и лечения ПНЯ является гормональная терапия.

При нежелании пациентки принимать гормоны или при наличии противопоказаний к их назначению методом выбора профилактики и лечения ПНЯ становится применение фитоэстрогенов.

Одним из таких хорошо зарекомендовавших себя в лечении климактерического синдрома является препарат Климадинон компании «Бионорика» (Германия). Действующим веществом препарата является специальный стандартизованный экстракт цимифуги BNO 1055 (фито-СЭРМ). В отличие от эстрогенов и их производных фито-СЭРМ активирует гены, регулируемые эстрогенами, и оказывает селективное эстрогеноподобное действие преимущественно на ядра гипоталамуса, регулирующие секрецию ГнРГ. Этим достигается снижение патологически повышенного уровня ФСГ и нормализация индекса ЛГ/ФСГ, нарушение которого обусловливает многие симптомы климактерического синдрома, а также стойкую переактивацию симпато-адреналовой системы. Зарубежный опыт свидетельствует об отсутствии влияния даже длительной (в течение 6 мес) терапии Климадиноном на плотность ткани молочных желез или эндометрий.

Согласно данным литературы [17, 19], несмотря на выраженные изменения репродуктивной функции, неоднократно были описаны случаи наличия у пациенток с ПНЯ периодической овуляции и даже спонтанного наступления беременности. В связи с этим мы в 2009 г. [27] провели собственное исследование эффективности Климадинона в восстановлении менструальной функции у пациенток, страдающих ПНЯ.

Клиническое наблюдение проведено у 27 пациенток с ПНЯ, которые условно были разделены на две группы.

Первую группу составили 14 пациенток с наследственной отягощенностью, получавшие фито-СЭРМ Климадинон по 1 таблетке (30 капель) 2 раза в сутки в течение 3 мес.

Вторую группу составили 13 пациенток с ПНЯ с наследственной отягощенностью, которые в силу различных причин отказывались от лечения или не получали его. Возраст пациенток колебался от 29 до 37 лет.

Лечение пациенток с ПНЯ было направлено на улучшение общего состояния, восстановление менструаций, устранение симптомов климакса, связанных с гипоэстрогенией.

Результаты лечения оценивали с помощью менопаузального индекса по шкале оценки менопаузы (Menopause Rating Scale, МRS 1), характеру менструального цикла, а также гормональному профилю.

После 3-месячного лечения у пяти пациенток первой группы (получавшей Климадинон) появилась менструальноподобная реакция (циклические мажущие кровянистые выделения) и улучшилось общее состояние в виде полного регресса вегетососудистых и психоэмоциональных симптомов, а у трех женщин с аменореей от 3 до 6 мес нормализовался менструальный цикл. Таким образом, позитивный эффект был отмечен у 8 из 14 пациенток. После месячного перерыва этим восьми пациенткам рекомендовали повторный курс лечения Климадиноном по аналогичной схеме на протяжении 3 мес.

После повторного курса Климадинона отмечалось достоверное дальнейшее улучшение общего состояния, что проявлялось нормализацией сна и аппетита, повышением работоспособности, отразившееся в показателях шкалы MRS 1 (11,7 ± 1,5 балла до лечения и 5,2 ± 0,8 после); наступило почти полное восстановление менструального цикла у восьми (57,2%) пациенток.

При лабораторном исследовании показателей нейроэндокринной системы отмечено достоверное снижение содержания ФСГ, что обусловило повышение индекса ЛГ/ФСГ до нижних границ возрастных физиологических норм. Отмечалась также тенденция к снижению показателей адренокортикотропного и тиреотропного гормонов.

Следовательно, выявленные изменения гормонального статуса пациенток на фоне приема Климадинона коррелируют с клиническими показателями и свидетельствуют о восстановлении адекватной адаптационной реакции «стареющего организма» у женщин репродуктивного возраста в ответ на возрастное снижение функции яичников.

Согласно результатам лабораторных (гормональных) исследований и УЗИ, свидетельствующих об увеличении размеров яичников и повышении их стероидогенной функции, отмечается также снижение гонадотропной функции аденогипофиза. У 13 пациенток второй группы, не получавших лечения, указанные изменения отсутствовали. У двух из восьми пациенток первой группы, у которых отмечалась задержка менструации в течение 6 мес в возрасте до 31 года, страдающих бесплодием, наступила беременность по программе ЭКО с собственной яйцеклеткой.

У всех 14 женщин побочных реакций при применении Климадинона не наблюдалось.

В заключение следует подчеркнуть, что у пациенток с ПНЯ, страдающих бесплодием, с очень низким овариальным резервом единственным шансом на восстановление репродуктивной функции остается ЭКО с донорской яйцеклеткой.

Таким образом, на основе обзора литературы и результатов собственных исследований, можно сделать вывод, что существенную роль в происхождении ПНЯ играют наследственные и ряд других вышеуказанных причинных факторов. При этом доминирующую роль, по-видимому, играют стрессовые ситуации, воздействующие на эндокринную систему.

Анализ результатов клинических исследований позволяет сделать вывод, что Климадинон оказывает нормализующее действие на клеточный метаболизм яичников, способствует нормализации нейрогуморальной функции у пациенток с ПНЯ в 57,2% случаев и может с успехом применяться для восстановления менструальной функции и лечения вегетососудистых расстройств, особенно у лиц с ПНЯ в самом начале возникновения синдрома с задержками менструации в течение 6 мес.

Литература

1. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / Сметник В.П., Тумилович Л.Г. – М., 2005.
2. Fahri J. Effect of laparoscopic ovarian electrocautery on ovarian response and outcome of treatment with gonadotropins in domiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome / Fahri J., Soule S., Jacobs H.S. // Fertil and Steril. – 1995. – Vol. 64. – P. 930-935.
3. Кириллова Е.А., Сметник В.П. // Акушерство и гинекология. – 1989. – № 5. – С. 13-18.
4. Лившиц А.Б. Генетические аспекты преждевременного истощения яичников / Лившиц А.Б., Лившиц Л.А., Кравченко С.А. // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – № 1.
5. Vаn Kasteren Y.M. Familial idiopathic premature ovarian failure; an overrated and underestimated genetic disesc? / Vаn Kasteren Y.M., Hundscheid R.D.L., Swits A.P.T. et al. // Hurm Repro. – 1999. – V. 14, № 10. – P. 2455-2459.
6. Hoech A., Schoemaker J., Drexhage H.A. // Endocrin. Rew. – 1997. – № 18. – P. 107-134.
7. Bettre C., Rossi A., Daela Peria S. et al. // Clin. Endocrinol. – 1993. – Vol. 39. – P. 35-43.
8. Fenichel P. // Advances in Gynecol. Endocr. Eds. Genazzani A., Petraglia F., Artini P. The Parthenon Publishing Croup. – 2002. – P. 143-148.
9. Andrew N. Inhibii a candidate gone for premature failure / Andrew N., Shelling Karen A., Burton, Achwini L. et al. // Hum. Reprod. – 2000. – Vol. 15, № 12. – P. 2644-2649.
10. Vermeulen A. Environment, human reproduction, menopause and andropause / Vermeulen A. // Environmental Health Perspectives Supplements. – 1993; 101 (suppl. 2); 91-100.
11. Венцковский Б.М. Остеопороз, обусловленный синдромом истощения яичников у женщин репродуктивного возраста / Венцковский Б.М., Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П. // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2010. – № 7 (35). – С. 5-12.
12. Шамилова Н.Н. Ген FMRI: новые возможности оценки овариального резерва / Шамилова Н.Н., Марченко А.А. // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 2. – С. 58-64.
13. Brosen L.A. Reconstriction of the ovary containing lorge endometriomas by an extra ovarian endosurgical technique / Brosen L.A., Van Ballaer P., Puttemans P., Depprest J. // Fertil. and Steril. – 1996. – Vol. 66. – P. 517-521.
14. Жорданидзе Д.О. Состояние овариального резерва при некоторых формах функционального бесплодия / Жорданидзе Д.О., Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Иванец Т.Ю. // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 5. – С. 25-31.
15. Oktem O. Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromal function / O. Oktem, K. Otay // Obstet. and Gynecol. – 2007. – Vol. 15. – P. 2222-2229.
16. Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости овариального резерва: автореф. дис. д. мед. н. – М., 2008.
17. Назаренко Т.А. Бесплодие и возраст / Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. – М., 2010.
18. Visser J.A. Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function / Visser J.A., de Jong F.H., Laven J.S., Themmen A.P. // Reproduction. – 2006. – Vol. 131. – P. 1-9.
19. Anasti J. Premature ovarian failure: an update / Anasti J. // Fertil. Steril. – 1998. – Vol. 70. – P. 1-15.
20. Татарчук Т.Ф. Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. – К., 2003. – Ч. 1.
21. Faddy M. A mathematical model of follicle dynamies in the human ovary / Faddy M., Gosden R. // Hum. Reprod. – 1995. – Vol. 10. – P. 770-775.
22. Sharara F. Cigarette smoking accelerates the development of diminished ovarian reserve as evidenced by domiphene citrate challenge test (CCCT) / Sharara F., Laven J.S., Von Bergh A.R. et al. // Fertil. Steril. – 1994. – Vol. 62. – P. 257-262.
23. Корсак В.С. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв / Корсак В.С., Парусов В.Н., Кирсанов А.А., Исакова Э.В. // Пробл. репрод. – 1996. – Т. 2, № 4. – С. 63-67.
24. Khalifa E. et al. Significance of basal FSN levels in women with one ovary in a program of IVF / Khalifa E. et al. // Fertil. Steril. – 1992. – Vol. 118 (Suppl. 5). – P. 1819-1827.
25. Baarends W.M. Anti-mullerian hormone and anti-mullerian hormone type II receptor messenger ribonudeic acid expression in rat ovaries during postnatal development, the estrous cycle, and gonadotropin – induced follicle growth / Baarends W.M., Uilenbrock J.T., Kramer P. et al. // Endocrinology. – 1995. – Vol. 136. – P. 4951-4962.
26. Wecnen C. Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment / Wecnen C., Laven J.S., Van Bergh A.R. et al. // Mol. Hum. Reprod. – 2004. – Vol. 10. – P. 77-83.
27. Веропотвелян П.М. Синдром виснаження яєчників і випадки відновлення менструальної функції у жінок препаратом Клімадинон / Веропотвелян П.М., Веропотвелян М.П., Барабаш О.В., Горук П.С. // ПАГ. – 2009. – Т. 71, № 5. – С. 96-100.
28. Манухин И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. – М., 2005. – С. 17-79.
29. Kalu E. Spontaneous premature ovarian failure: management challenges / Kalu E., Panay N. // Gynecol Endocrinol. – 2008. – № 24 (5). – С. 273-279.
30. Табеева Г.И. Возможности лечения эстроген- и андрогендефицитных состояний у женщин с преждевременной недостаточностью яичников / Табеева Г.И., Марченко Л.А., Бутарыева Л.Б., Габибуллаева З.Г. // Гинекология. – 2009. – № 1. – Т. 11.
31. Laml N. Obruca Premature ovatian failure: etiology and prospects / Laml N., Schulz-Lobmeyr L.A. // Gynecol Endocrinol. – 2000. – № 14. – С. 292-302.

Поделиться с друзьями: