Ректальні супозиторії в акушерсько-гінекологічній практиці: наукове обґрунтування оптимальної лікарської форми

Спектр хірургічних втручань у галузі акушерства та гінекології є досить широким. Для цих маніпуляцій на сьогодні не існує загальної концепції післяопераційного лікування болю. Протокол певних ­акушерсько-гінекологічних операцій включає рекомендації Європейського товариства регіональної анестезіології та терапії болю, однак деякі з них є суперечливими. При узгодженні терапевтичних стратегій знеболення в післяопераційному й післяпологовому періодах необхідно враховувати той факт, що клінічний досвід щодо процедур знеболення та профіль фармацевтичних засобів можуть бути важливішими, ніж теоретичні переваги, про які повідомляється в чинних рекомендаціях. Післяопераційна аналгезія в післяпологовому періоді також є складним завданням, оскільки пацієнтки мають значну потребу в знеболенні, особливо після кесаревого розтину, а знеболювальні засоби часто пов’язані із системними ризиками [1].

Ключові слова: акушерсько-гінекологічна практика, больовий синдром, післяопераційне знеболення, кесарів розтин, нестероїдні протизапальні препарати, диклофенак, ректальні супозиторії, Диклоберл®.

З огляду на різноманітність етіологічних причин больового синдрому в акушерсько-­гінекологічній практиці не всі шляхи введення препаратів можуть бути доступними. ­Сьогодні існують докази того, що ректальний шлях введення в деяких випадках пропонує тотожні з пероральним можливості знеболення, але системний вплив лікарської форми суттєво відрізняється [2]. Система ректальної доставки ліків не набула поширеності через деякі перешкоди, такі як особливості всмоктування, проблеми розчинення, метаболізм ліків, нюанси конфіден­ційності та низький комплаєнс, однак цей метод знеболення має суттєві переваги в деяких клініч­них випадках. У цьому огляді представлено фізіологічні аспекти ректальної доставки ліків з метою оптимального контролю больового синдрому в акушерсько-гінекологічних пацієнтів.

Фізіологічні переваги ректального шляхувведення лікарських засобів

Існують випадки, коли пероральний шлях введення ліків недоступний із клінічної чи фармакокінетичної точки зору. У такому разі ректальний шлях представляє практичну альтернативу та може бути використаний для введення ліків як місцевої, так і системної дії.

Пряма кишка – це кінцева частина товстого кишечника, яка виконує переважно транспортну функцію, починаючися від кінця сигмоподібної кишки й закінчуючися анальним каналом. Довжина прямої кишки в дорослих становить близько 15-20 см, а площа поверхні – близько 200-400 см2, що забезпечує добру можливість для всмоктування лікарських засобів. Загалом, середовище прямої кишки є відносно стабільним порівняно з іншими частинами шлунково-­кишкового тракту (ШКТ): середній об’єм рідини в прямій кишці становить 1-3 мл, pH 7-8, нейтральний, із мінімальною буферною здатністю. Тому середовище прямої кишки вважається відносно стабільним. Це сприяє прогнозованому процесу всмоктування, а низька ферментативна активність прямої кишки порівняно з іншими відділами ШКТ міні­мізує каталітичну втрату активності діючої речовини. Крім того, ліки можуть частково оминати печінку після системного всмоктування, що зменшує ефект першого проходження [3].

Ректальний спосіб введення має значні переваги для препаратів, які:

• погано всмоктуються у ШКТ;
• мають низьку розчинність і проникність;
• піддаються екстенсивному метаболізму в ­печінці;
• викликають подразнення слизової оболонки шлунка;
• нестабільні або розкладаються у ШКТ;
• чинять локалізовану дію в прямій кишці;
• не можуть бути введені жодним іншим шляхом.

Ректальний шлях є оптимальним варіантом введення при певних клінічних станах, таких як нудота, блювання, несприйняття смаку ліків, втрата свідомості, післяопераційне ведення пацієнта та труднощі з ковтанням (дисфагія), в осіб із порушенням моторики ШКТ або за наявності запалення в місці внутрішньом’язового/внутрішньовенного введення ліків [4].

Оптимальні характеристики супозиторіїв для ректального застосування

Традиційні ректальні лікарські форми можна розділити на три групи: рідкі (клізми), тверді (супо­зиторії, капсули та таблетки) і напівтверді (гелі, піни та креми). Супозиторії є найпоширенішою лікарською формою для ректального введення, що використовується у клінічній практиці. Однак досі існують суперечливі питання щодо їх використання.

Поширеною формою супозиторіїв є торпедо­подібна, яка має верхівку (загострений кінець) і звужується до основи (тупий кінець). Через загальну відсутність інформації про спосіб введення таких лікарських форм було проведене клінічне дослідження, у якому у 100 учасників (60 дорослих, 40 немовлят і дітей) порівнювали введення супозиторіїв основою або верхівкою вперед. Ретенція за допомогою першого методу була легше досягнута у 98% випадків із нижчою частотою виштовхування препарату. Розробники супозиторія у формі «торпеди» і дані досліджень свідчать про те, що ліки такої форми краще вводити основою вперед [5]. Провідні фахівці Національної служби охорони здоров’я (NHS) США також прийняли аргументи на користь введення супозиторіїв тупим кінцем і відзначили, що ці настанови стосуються всіх клініцистів [6].

Супозиторії – це лікарська форма, яка містить або дисперговані, або розчинені у відповідній основі лікарські засоби. Діючі речовини зазвичай змішують із допоміжними речовинами під час виробництва супозиторіїв для утворення гомогенної системи [3]. Основа супозиторіїв визначає їхні фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики. Фармакопея США класифікує основи супозиторіїв на шість різних категорій, а саме какао-­масло, замінник какао-масла, поліетиленгліколь, гліцероловий желатин, поверхнево-­активні речовини та таблетовані основи [4]. Вони також поділяються на ліпофільні (какао-масло, кокосова олія, гідрогенізовані рослинні олії та тверді жири) і з гідрофільною основою (гліцерований желатин і полі­етиленгліколь) [7, 8]. Основи супозиторіїв також можна класифікувати на підставі їхніх властивостей плавлення: ліпофільні основи, такі як тверді жири, плавляться за температури тіла, тоді як гліцерин-­желатинові поглинають воду й розчиняються і тільки потім вивільняють активний фармацевтичний інгредієнт. Ліпофільні основи не змішуються з рідинами організму, легко вивільняють лікарський засіб на поверхні слизової оболонки [3] і демонструють значні переваги при ректальному способі введення.

Властивості НПЗП, які зумовлюють прийнятність при ректальному введенні

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – це клас лікарських засобів, які мають знеболювальну, протизапальну та жарознижувальну дію. Основним механізмом дії НПЗП є пригнічення активності ферменту циклооксигенази (ЦОГ) та подальше зниження рівня простагландинів. З огляду на ефективність і доступність ці препарати широко використовуються для знеболення в акушерсько-гінекологічній практиці навіть серед груп потенційного ризику, включаючи вагітних. З 1975 року Управління із санітарного контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) визначило класифікацію знеболювальних препаратів відповідно до ризиків, пов’язаних із їх призначенням у вагітних протягом трьох триместрів. НПЗП відносяться до категорії B (немає ризику/недостатньо даних для плода за даними досліджень) у І та ІІ триместрах і до категорії D – у ІІІ триместрі [9]. Порівняно з іншими анальгетиками вони мають переваги з точки зору ефективності та відсутності ефекту звикання. Стратегія мінімізації ризиків і відповідна оцінка стану серцево-­судинної, травної та сечовидільної систем є важливими перед призначенням цього класу препаратів, щоб зменшити частоту побічних ефектів. Так, ґрунтовний метааналіз показав, що ректальне введення НПЗП може запобігти розвитку ускладнень із боку ШКТ у пацієнтів із високим гастроінтестинальним і всіма іншими групами ризику [10].

Крім обмеження системних ризиків при ректальному введенні має значення розподіл активних фармацевтичних інгредієнтів. У групі НПЗП саме диклофенак є ліпофільною молекулою з досить високим коефіцієнтом розподілу (logP у 3-5 залежно від умов), що відображає його здатність до розчинення в ліпідних середовищах [11]. Диклофенак – це НПЗП, що належить до родини фенілоцтових кислот і, як й інші препарати цього класу, зменшує запалення. Він також має знеболювальні та жарознижувальні властивості, діє шляхом пригнічення активності ЦОГ, а також подальшого синтезу простаноїдів, таких як простагландини Е2, простацикліни та тромбоксани, що є важливими компонентами запальної та ноцицептивної реакцій. Диклофенак пригнічує як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2, хоча дані свідчать про його приблизно у чотири рази вище селективне пригнічення ЦОГ-2 під час досліджень invitro [12]. У дозуванні 100 мг/добу ефективність диклофенаку була зіставна з іншими НПЗП, що дає можливість досягати знеболення за допомогою мінімальної ефективної дози [13].

У частини пацієнтів при застосуванні диклофенаку відзначається кращий профіль переносимості порівняно з деякими НПЗП, що проявляється в більш низькій частоті припинення терапії. Постійне вдосконалення властивостей молекули диклофенаку привело до створення широкого спектра фармацевтичних форм, призначених для лікування запальних і больових синдромів у клінічній практиці [14]. Фармакокінетичні дослідження та клінічні порівняння показують, що ректальні супозиторії диклофенаку добре абсорбуються, а їхня загальна біодоступність може бути зіставна з пероральним прийомом [15]. Рандомізовані й порівняльні дослідження в акушерсько-гінекологічній практиці показують, що ректальні супозиторії диклофенаку мають зіставний або у ряді випадків більш виражений знеболювальний ефект й нижчу частоту побічної дії порівняно з пер­оральною формою [16].

Клінічна ефективність супозиторіїв диклофенакув акушерстві та гінекології

Ректальні супозиторії диклофенаку широко застосовуються в акушерсько-гінекологічній практиці як ефективний компонент мультимодальної аналгезії в післяпологовому та післяопераційному періодах. Завдяки стабільній системній експозиції ця лікарська форма забезпечує відчутне зменшення перинеального, післяопераційного та вісцерального болю.

Наявні клінічні дані демонструють, що супозиторії диклофенаку покращують функціональні показники, зменшують потребу в додаткових анальгетиках і сприяють швидкому відновленню після акушерсько-гінекологічних втручань. Висновки досліджень відображають кращу знеболювальну ефективність супозиторіїв диклофенаку порівняно з плацебо, мефенаміновою кислотою, парацетамолом та індометацином. В актуальному дослідженні 2025 року порівнювали ректальний і пер­оральний шляхи застосування диклофенаку для купірування болю в промежині після епізіотомії. Ключовими висновками експертів були нижчий бал болю (краща аналгезія) та більша задоволеність ректальним препаратом порівняно з пероральним, тоді як вагомих відмінностей щодо потреби в додатковій аналгезії та проміжку часу до першого сечовипускання між двома шляхами введення не було.

Кращий контроль болю при застосуванні супозиторіїв диклофенаку може бути пов’язаний зі швидким досягненням пікової концентрації в плазмі крові, що підтримується протягом кількох годин [16]. Попередні висновки щодо знеболення у жінок із розривом промежини другого (або вище) ступеня або епізіотомією також показали, що використання ректальних супозиторіїв на основі дикло­фенаку є простою, ефективною та безпечною складовою аналгезії [17].

Зменшення больового синдрому після кесаревого розтину або будь-якої іншої акушерсько-­гінекологічної операції є пріоритетним завданням у клінічній практиці. Контроль больового синдрому є важливим аспектом післяопераційного нагляду у всіх хірургічних спеціальностях, й особливо в акушерстві, де він впливає на зв’язок між матір’ю та дитиною. Пацієнтки після кесаревого розтину страждають від двох видів гострого болю: у рані та спричиненого спастичними скороченнями матки. Ідеальний знеболювальний режим після кесаревого розтину має контролювати біль, що виникає із цих двох джерел. Диклофенак натрію, як потужний інгібітор синтезу простагландинів, ефективно купірує біль, зумовлений спастичними скороченнями матки. Кілька досліджень показали, що використання деклофенаку, у тому числі ректально, як вторинного знеболювального засобу після кесаревого розтину є безпечним та ефективним для покращення знеболювальної дії введених опіоїдів, а також для зменшення потреби у їх призначенні [18, 19].

Результати клінічного дослідження 2024 року показали, що використання супозиторіїв дикло­фенаку як допоміжного засобу пов’язане з кращим контролем болю порівняно з пентазоцином та плацебо. Частка пацієнток із помірним і сильним болем, оціненим через 6, 12 та 24 год, була значно нижчою в групі диклофенаку порівняно з групою плацебо. Лише 13,3% жінок у групі диклофенаку все ще відзначали помірний біль через 24 год після кесаревого розтину порівняно з 40,0% осіб у групі плацебо [20]. Для порівняння сили знебо­лювального ефекту ректального диклофенаку: у дослідженні Kolawole etal. 54,6% пацієнток, які отримували унімодальну терапію з періодичним внутрішньо­м’язовим введенням пентазоцину або трамадолу, усе ще скаржилися на помірний або сильний біль через 24 год після кесаревого розтину [21].

Висновки науковців щодо ректального застосування диклофенаку для контролю післяопераційного болю в рамках мультимодального знеболення вказують на зменшення частоти побічних ефектів, пов’язаних з опіоїдами, без зниження ефективності знеболювальної терапії [22, 23]. Використання диклофенаку в цих дослідженнях було спрямоване головним чином на зменшення призначення опіоїдів, а отже, їх небажаних ефектів, при цьому зберігаючи або покращуючи ефективність знеболення в акушерсько-гінекологічній практиці.

Опіоїд-зберігаючий ефект супозиторіїв на основі диклофенаку був продемонстрований також після тотальної абдомінальної гістеректомії. Сорок пацієнток віком від 20 до 60 років були рандомізовані для отримання ідентичних на вигляд супозиторіїв диклофенаку або плацебо двічі на день. Усім жінкам вводили внутрішньовенно морфін через пристрій для знеболення, контрольований пацієнтом, і диклофенак або плацебо для післяопераційного знеболення. Порівняно з групою плацебо спостерігалося значне зниження загального бала болю в групі диклофенаку у стані спокою (р=0,04) та під час руху (р<0,01). Нудота також відзначалася значно рідше у групі диклофенаку (р<0,01). Медіана 24-годинного використання морфіну була вищою (р=0,02) у групі плацебо (у середньому 59 [45-85] мг), ніж у групі диклофенаку (у середньому 31 [14-65] мг). Як наслідок, ректальне введення диклофенаку скорочувало використання морфіну, покращувало після­операційне знеболення й знижувало частоту побічних ефектів, ­зокрема ­седації та нудоти [24].

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандо­мізоване дослідження жінок, які перенесли діаг­ностичну гістеролапароскопію, продемонструвало, що показники післяопераційного болю були нижчими у групі призначення ректального дикло­фенаку порівняно з групою плацебо. Автори дослідження зазначили, що післяопераційне застосування ректального диклофенаку є безпечним без зміни профілю післяопераційних побічних ефектів порівняно з іншими методами знеболення [25]. На практиці при визначенні частоти потреби в післяопераційному внутрішньовенному знеболенні після ректального введення супозиторіїв дикло­фенаку в пацієнток, які перенесли гінекологічні або акушерські операції в нижній ділянці живота під загальним знеболенням, було встановлено, що призначення диклофенаку сприяло помітному зниженню болю за візуально-­аналоговою шкалою та зменшенню потреби в додатковому знеболенні протягом перших 6 год після операції [26]

На фармацевтичному ринку України диклофенак у ректальній формі представлений, зокрема, препаратом Диклоберл® (виробник «Менаріні Мануфактурінг Логістікс енд Сервісес С.р.Л.»). Ректальні супозиторії Диклоберл® містять діючу речовину диклофенак натрію (50 мг або 100 мг у кожному супозиторії) із допоміжними ліпофільними компонентами, що формують торпедоподібну форму для комфортного введення препарату.

Супозиторії Диклоберл® починають всмоктуватися вже через 30-60 хвилин після введення, а пікова концентрація діючої речовини в крові досягається приблизно через 50 хвилин. Завдяки тому, що близько половини препарату абсорбується через зовнішні гемороїдальні вени, він част­ково оминає печінку та внутрішні гемороїдальні вени, що знижує ймовірність лікарських взаємодій. Крім того, супозиторії зберігають стабільну форму при кімнатній температурі й не спричиняють подразнення слизової прямої кишки, забезпечуючи повне надходження діючої речовини у системний кровотік.

Помірні ліпофільні властивості молекули дикло­фенаку та ліпофільна основа супозиторіїв забезпечують надійну аналгезію, передбачувану біодоступність і стабільні концентрації анальгетика в плазмі крові. Клінічно це важливо для лікування післяопераційного болю в акушерстві та гіне­кології (після кесаревого розтину, хірургічних втручань, діагностичних і терапевтичних процедур), коли знеболення з обмеженим системним впливом сприяє ранній мобілізації та зниженню частоти ускладнень, пов’язаних як із больовим синдромом, так і з ризиками перорального прийому НПЗП.

Показання до застосування супозиторіїв Диклоберл® в акушерсько-гінекологічній практиці можуть включати лікування як гострого післяопераційного болю, так і гінекологічних синдромів, зумовлених порушенням синтезу простагландинів (наприклад, дисменорея), а також запальних процесів, які супроводжуються больовим синдромом. Ректальна форма Диклоберлу може зменшувати потребу в опіоїдних анальгетиках у складі мультимодальної аналгезії, що покращує профіль безпеки і якість знеболення. З позиції практикуючого акушера-гінеколога Диклоберл® у ректальній формі є зручним та ефективним інструментом для контролю післяопераційного й післяпроцедурного болю, особливо за потреби поєднання аналгезії з мінімізацією перорального навантаження та опіоїдної терапії.

Отже, ефективне та своєчасне знеболення є ключовим компонентом післяопераційного й післяпроцедурного ведення пацієнток в акушерстві та гінекології. Оптимальний контроль болю після кесаревого розтину, лапароскопічних втручань і малоінвазивних процедур суттєво покращує відновлення та знижує частоту післяопераційних ускладнень. Застосування НПЗП, ­зокрема дикло­фенаку, демонструє високу клінічну ефективність завдяки поєднанню анальгетичного, протизапального й жарознижувального ефектів. Диклофенак також впливає на біль, спричинений скороченнями матки. Ректальна форма забезпечує швидке надходження препарату в системний кровотік, уникаючи ефекту першого проходження через печінку. Такий шлях введення є пріоритетним у пацієнток із нудотою, блюванням або з обмеженням перорального прийому ліків після операцій. Диклофенак із ректальним шляхом введення забезпечує стабільний рівень аналгезії без пікових коливань концентрації, що сприяє більш тривалому знеболювальному ефекту. Супозиторії Диклоберл® є ефективним, безпечним і клінічно значущим компонентом сучасних схем знеболення в акушерсько-гінекологічній практиці.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Катерина Пашинська