Клиническое значение, диагностика, терапия и вторичная профилактика инфекций мочевых путей у беременных

Инфекции мочевых путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных видов патологии у беременных, и вместе с тем – это источник особенно частых врачебных ошибок. К сожалению, врачи нередко занимаются гипердиагностикой пиелонефрита, а лечение различных форм ИМП у беременных в большинстве случаев неадекватно. Именно поэтому частота этого тяжелого заболевания, по данным национальной статистики, в несколько раз превышает общепризнанные цифры, приводимые ВОЗ. 
В настоящей статье автор попытался системно изложить основные сведения, касающиеся терминологии, классификации, критериев диагностики, основ профилактики и лечения различных вариантов ИМП у беременных. Эти знания важны не только для акушеров-гинекологов, но и для терапевтов, а также для семейных врачей, наблюдающих женщин в период беременности.
ИМП – это наличие бактерий в моче (бактериурия) в сочетании с воспалительной реакцией эпителия мочевых путей. Согласно современным представлениям, выделяют инфекции нижних и верхних мочевых путей. К инфекциям нижних мочевых путей относятся уретрит и цистит (у мужчин еще и бактериальный простатит), верхних – пиелонефрит. И первые, и вторые инфекции подразделяются на неосложненные и осложненные [2, 10, 20].
Это разделение имеет чрезвычайно важное практическое значение (о нем будет сказано позже) и базируется на учете клинического фона или определенных условий, при которых возникает и развивается ИМП. Существует пять групп факторов, осложняющих ИМП.
1. Анатомические нарушения мочевых путей: врожденные аномалии развития и/или расположения почек, почечных лоханок, мочеточников, мочевого пузыря; поликистоз почек, стриктуры мочеточников и/или уретры; мочекаменная болезнь.
2. Функциональные нарушения мочевой системы: нейрогенный (гиперреактивный) мочевой пузырь, пузырно-мочеточниковый и/или мочеточнико-лоханочный рефлюксы.
3. Тяжелые сопутствующие заболевания: сахарный диабет, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, СПИД, нейтропения различного генеза.
4. Инструментальные (инвазивные) методы урологического обследования или лечения.
5. Механические повреждения, травмы мочевых путей.
Наличие у больной любого из перечисленных выше факторов требует квалифицировать ИМП как осложненную. Следует особо подчеркнуть, что среди них отсутствует беременность, то есть это физиологическое состояние женщины как таковое не является осложняющим фактором. К сожалению, в некоторых литературных источниках ИМП у беременных рассматривается как осложненная, что считается ошибочным.
Практический смысл разделения ИМП на неосложненные и осложненные состоит в том, что первые могут наблюдаться врачом общей практики, терапевтом, акушером-гинекологом, вторые – требуют консультации специалиста-уролога. Диагностические критерии и регламент лечения неосложненных ИМП довольно четко определены, обследование и терапия больных с осложненными ИМП являются более специализированными и индивидуализированными.
Источник ИМП – нормальная микрофлора, которая колонизирует периуретральную область и принадлежит чаще всего к семейству энтеробактерий, а также к видам коагулазонегативных стафилококков. Наиболее частым возбудителем неосложненных ИМП в современных условиях остается E. coli (около 80%), затем – St. saprophyticus (до 10%), значительно реже определяются Klebsiella spp., Pr. mirabilis, Enterobacter spp., а также грамположительная флора – стрептококки групп В и D, St. epidermidis [1, 6, 14, 16]. В 95% случаев неосложненные ИМП с установленным этиопатогеном вызваны одним микроорганизмом. Тем не менее в 0,5-30% случаев в моче больных бактериологическое исследование не выявляет патогенной флоры [16, 18].
Воспалительный процесс в мочевыводящей системе, особенно у женщин, развивается восходящим путем: сначала микрофлора колонизирует уретру и мочевой пузырь, вследствие чего развивается острый цистит; затем благодаря пузырно-мочеточнико-лоханочному рефлюксу происходит инфицирование почечной лоханки с адгезией возбудителя к уротелию; и, наконец, развивается острый пиелонефрит. Гематогенное инфицирование почек происходит очень редко и лишь в случае сочетания высокой степени бактериемии с нарушением уродинамики или венозного оттока.
Хотя физиологическая беременность не рассматривается как фактор, осложняющий ИМП, определенные изменения в организме беременной создают предпосылки для развития и рецидивирования острых ИМП. Следует отметить, что речь идет о вполне нормальных изменениях, присущих беременности как таковой.
К наиболее значимым факторам, способствующим инфицированию мочевого тракта у беременных, относятся следующие:
• гипотония и гипокинезия почечных лоханок и мочеточников, дилатация мочеточников (вследствие действия прогестерона);
• гипотония и увеличение объема мочевого пузыря, увеличение объема остаточной мочи, иногда появление пузырно-мочеточникового и/или мочеточнико-лоханочного рефлюксов;
• повышение pН мочи, появление глюкозурии;
• механическое сдавление мочеточников увеличенной маткой и расширенными яичниковыми венами (во второй половине беременности, преимущественно справа);
• ослабление сфинктера уретры (в конце беременности);
• гемодинамические нарушения в чашечно-лоханочной системе и мочеточниках (в поздние сроки беременности);
• супрессия иммунологической реактивности, значительное повышение концентрации глюкокортикоидов.
Все вышеперечисленные факторы делают ИМП у беременных весьма частой патологией, предрасположенной к рецидивированию. Следует также особо подчеркнуть, что острый пиелонефрит, возникший во время беременности (гестационный пиелонефрит), в большинстве случаев – правосторонний.
По данным эпидемиологических исследований [19, 21], распространенность среди беременных бессимптомной бактериурии составляет около 8%, острой инфекции нижних мочевых путей – 1-4%, верхних – 1-2,5%. Доказано, что частота острых манифестных ИМП, в частности наиболее тяжелой и опасной формы – пиелонефрита, зависит от выявления и лечения у беременных бессимптомной бактериурии: в случае активного лечения менее чем у 5% таких женщин клинически развивается ИМП, при отсутствии лечения – у 15-57% [12]. Вместе с тем лишь у 1-2% беременных, у которых был отрицательный результат бактериологического исследования мочи при первом обращении, в дальнейшем развилась острая ИМП [9, 12].
Многочисленными рандомизированными исследованиями продемонстрировано также клиническое значение ИМП. Доказано, что последние повышают риск преждевременных родов в два раза, рождения детей с низкой массой тела (< 2500 г) в 1,5 раза [13]. Кроме того, острые ИМП у беременных, вероятно, способствуют более частому развитию гипертензивных расстройств, амнионита (воспаления амниона), преждевременному разрыву плодных оболочек, а также хронической ИМП в будущем.
На основании вышеизложенных результатов исследований доказательной медициной приняты как бесспорные два важных положения:
• у беременных следует проводить скрининг на бессимптомную бактериурию;
• бессимптомная бактериурия подлежит лечению.
Для практических врачей принципиальное значение имеет правильное установление варианта ИМП у беременной, поскольку это определяет адекватность назначаемого лечения. Приведем общепризнанные консенсусные диагностические критерии различных вариантов неосложненных ИМП с некоторыми комментариями.

Бессимптомная бактериурия:
• наличие бактерий в средней порции мочи в количестве ≥10⁵ КОЕ*/мл, определенных дважды с интервалом ≥24 ч (один и тот же вид микроорганизмов);
• отсутствие клинических симптомов;
• лейкоцитурия (пиурия) +/-.
Итак, клинически значимая бактериурия, согласно критериям ВОЗ, – это достаточно большое количество микробов в моче – 100 тыс. и более в 1 мл, причем в двух последовательных посевах, взятых через 3-7 сут, но не меньше, чем через 1 сут. Следует подчеркнуть, что необходимо получить одинаковый результат, то есть в обоих посевах должен быть выделен идентичный возбудитель. Такие жесткие требования обосновываются тем, что примерно в 20% случаев (у беременных до 40%) имеют место ложноположительные результаты, которые не подтверждаются повторным посевом [19]. Таким образом, двукратное определение бактериурии призвано защитить значительный контингент беременных от неоправданного антибактериального лечения и одновременно отобрать тех пациенток, которым такое лечение абсолютно показано. 
В странах с ограниченными ресурсами здравоохранения крайне сложно не только выполнить условия двукратного бактериологического исследования мочи, но даже ввести скрининг всех беременных на бессимптомную бактериурию. Так, в Украине до сих пор такой скрининг не проводится. С учетом этого рекомендуются другие, менее дорогостоящие методы определения бактериурии, – исследование солей азотистой кислоты или микроскопия чисто собранного образца мочи [13].
Хотим обратить внимание читателя еще на один очень существенный момент: бессимптомная бактериурия может сопровождаться пиурией, т.е. наличием патологически увеличенного количества лейкоцитов в моче, а может наблюдаться и без нее. Это не имеет дополнительного клинического значения, и лечение в обоих случаях назначается одинаковое. А самое главное состоит в том, что наличие лейкоцитурии при полном отсутствии клинических симптомов не является основанием для диагностики ни одной из нозологических форм ИМП – уретрита, цистита, а тем более пиелонефрита. К сожалению, чрезвычайно распространенной ошибкой врачей, наблюдающих беременных, является диагностика пиелонефрита лишь на основании изменений в анализе мочи (!). Это приводит к неоправданно частому применению уроантисептических средств, причем обычно в малых дозах и очень коротким курсом. Вред от такого лечения как материальный, так и медицинский, для матери и ребенка довольно существен.

Инфекция нижних мочевых путей (острый цистит):
• клиническая симптоматика (дизурия, частые императивные позывы, боль над лобком);
• пиурия (≥10⁴ лейкоцитов/мл нецентрифугированной мочи);
• бактериурия:
– E. coli ≥10² КОЕ/мл;
– другие уропатогены ≥10⁵ КОЕ/мл.
Итак, без клинической симптоматики ставить диагноз острой инфекции нижних мочевых путей нельзя. Более того, бактериурия не является обязательным признаком: если при наличии характерных жалоб и пиурии бактерии в средней порции мочи отсутствуют, это дает основания диагностировать острый уретрит, а не цистит.

Инфекция верхних мочевых путей (острый пиелонефрит):
• клиническая симптоматика (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в пояснице, дизурия);
• пиурия (≥10⁴ лейкоцитов/мл нецентрифугированной мочи);
• бактериурия (≥10⁴ КОЕ/мл).
Чрезвычайно важно обратить внимание врачей на то, что принципиальное отличие нижних и верхних ИМП состоит не в характеристиках анализа мочи, а в особенностях клиники: пиелонефрит обязательно сопровождается общей реакцией организма, цистит ограничивается местными проявлениями. Таким образом, какими бы значительными ни были изменения в моче, диагноз острого пиелонефрита при отсутствии явной клинической симптоматики ставить нельзя.
Комментируя особую клиническую форму ИМП – гестационный пиелонефрит (синоним – пиелонефрит беременных), хотим подчеркнуть, что это по определению – острое заболевание. Следовательно, абсолютно неприемлемы термины «обострение» и «фаза ремиссии» гестационного пиелонефрита, а тем более – «хронический гестационный пиелонефрит». Вместе с тем вполне адекватные характеристики этой патологии – реконвалесценция (выздоровление) и рецидив. Единственное отличие гестационного пиелонефрита от обычного острого состоит в том, что он возникает в период беременности. Кроме того, гестационный пиелонефрит может развиться лишь у здоровой прежде женщины, т.е. если она не страдала хроническим пиелонефритом. Как уже отмечалось выше, в подавляющем большинстве случаев гестационный пиелонефрит – правосторонний. Предпосылки для его развития создают физиологические изменения мочевыделительной системы, присущие беременности, которые также обусловливают выраженную склонность к рецидивированию и возникновению осложнений.
После постановки правильного диагноза важнейшей задачей врача является назначение адекватного лечения. Для небеременных последнее довольно четко определено многими современными международными руководствами, в частности Рекомендациями Европейской ассоциации урологов (2004) [20]. Определенные ограничения применения антибактериальных средств у беременных, о которых мы неоднократно писали [7, 8], несколько усложняют задачу терапии ИМП, но оставляют вполне достаточные возможности. Можно утверждать, что принципиальные подходы к лечению неосложненных ИМП во время беременности (выбор препарата, условия и пути введения, продолжительность курса, последующее наблюдение и предупреждение рецидива) признаны на международном уровне [9, 12, 19, 21], и ими следует руководствоваться.

Лечение бессимптомной бактериурии 
Состоит в однократном назначении высокоэффективного безопасного антибиотика или в проведении короткого (трехдневного) курса лечения. Варианты, рекомендуемые в современных условиях, таковы:
• фосфомицина трометамол 3 г однократно;
• амоксициллин/клавуланат 625 мг 2 раза в сутки в течение 3 сут;
• цефуроксима аксетил 250 мг 2 раза в сутки в течение 3 сут;
• цефтибутен 400 мг 1 раз в сутки в течение 3 сут;
• нитрофурантоин 100 мг 4 раза в сутки в течение 3 сут.
При любом варианте лечение проводят амбулаторно, препарат назначают внутрь.
Эффективность вышеописанных схем практически одинакова. Тем не менее удобство и экономичность однократного применения фосфомицина трометамола делают именно эту схему предпочтительной. Ее дополнительные преимущества – уменьшение риска побочных реакций и снижение вероятности селекции резистентных штаммов микроорганизмов. Что касается безопасности для плода и новорожденного, то лишь схема с использованием нитрофурантоина имеет ограничение в ІІІ триместре беременности из-за возможности развития гемолитической анемии у новорожденного (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), остальные могут применяться на всех сроках беременности.
Через 2 нед после лечения обязательно проводят культуральное исследование мочи. В случае отрицательного результата (стерильность мочи или бактериурия ≤10⁴ КОЕ/мл) беременную в дальнейшем наблюдают в обычном режиме. При наличии у нее факторов риска ИМП целесообразно продолжительное профилактическое назначение фитотерапии (Канефрон Н 2 табл. или 50 капель 3 раза в сутки). Если повторно определяется бессимптомная бактериурия, то назначают антибактериальное лечение, выбирая другую схему среди вышеприведенных или руководствуясь установленной чувствительностью выявленных микроорганизмов.

Лечение острого цистита 
В случае, если это первый эпизод во время беременности, то лечение не отличается от терапии бессимптомной бактериурии, т.е. идентично изложенному выше.
Если у беременной возникает рецидив инфекции нижних мочевых путей, то рекомендуемые схемы лечения таковы: 
• фосфомицина трометамол 3 г 2 раза с интервалом 48 ч;
• амоксициллин/клавуланат 625 мг 2 раза в сутки в течение 7 сут;
• цефуроксима аксетил 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 сут;
• цефтибутен 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 сут;
• нитрофурантоин 100 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут.
В случае рецидива ИМП целесообразно избрать схему с иным препаратом по сравнению с лечением первого эпизода болезни. Если же инфекция нижних мочевых путей развилась у беременной, у которой раньше лечили бессимптомную бактериурию, для терапии следует назначить другой препарат из числа вышеперечисленных. Лечение проходит амбулаторно, перорально.

Лечение острого (гестационного) пиелонефрита 
Пациенты с острым пиелонефритом подлежат госпитализации. Лечение базируется на таких принципах:
• эмпирическая антибактериальная терапия по ступенчатой схеме продолжительным курсом;
• обеспечение адекватного питьевого режима;
• противовоспалительная терапия;
• коррекция коагуляционных нарушений;
• симптоматическое лечение;
• последующая профилактика рецидива.
Основу терапии пиелонефрита составляют антибиотики. Начинают их введение парентерально – внутривенно (наиболее часто) или внутримышечно – и продолжают до снижения лихорадки в течение 48 ч.
Как правило, в случае эффективности эмпирической антибактериальной терапии парентеральное введение длится 3-4 сут, после чего переходят на пероральную форму того же или близкого по своей природе антибиотика и применяют его не менее 10 сут. Общая продолжительность курса антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита должна составлять не менее 14 сут.
Следует подчеркнуть, что поскольку пиелонефрит – это заболевание с преимущественным поражением интерстиция почек, нужно подбирать такой антибиотик, который способен накапливаться в необходимой концентрации как в моче, так и в почечной паренхиме. Именно поэтому ошибочно назначение нитрофуранов, нефторированных хинолонов, макролидов и тетрациклинов (последние, как известно, вообще во время беременности не применяют). Кроме того, назначаемый антибиотик должен воздействовать на все микроорганизмы, которые наиболее часто являются причиной пиелонефрита.
Рекомендуемые схемы лечения таковы:
• амоксициллин/клавуланат 1,2 г внутривенно 3 раза в сутки в течение 5 сут (обычно 3-4 сут), затем per os 1 г 2 раза в сутки в течение 14 сут от начала лечения;
• цефуроксим 1,5 г 3 раза в сутки в течение 5 сут, далее цефуроксима аксетил 500 мг 3 раза в сутки в течение 14 сут;
• цефтриаксон 2 г 1 раз в сутки в течение до 5 сут, затем цефуроксима аксетил 500 мг 3 раза в сутки в течение 14 сут.
Не исключается необходимость применения двух антибиотиков одновременно. Так, в руководстве, изданном под эгидой Европейского бюро ВОЗ (2002) [9], рекомендуется в случае острого пиелонефрита у беременной вводить внутривенно ампициллин 2 г каждые 6 ч и гентамицин 5 мг/кг 1 раз в сутки, до нормализации температуры в течение 48 ч, а в дальнейшем применять амоксициллин 1 г 3 раза в сутки в течение до 14 сут от начала антибактериальной терапии.
Итак, лечение пиелонефрита должно быть агрессивным и предполагает полную эрадикацию возбудителя. К сожалению, в нашей стране, с одной стороны, присутствует явная гипердиагностика инфекций верхних мочевых путей у беременных, с другой, – лечение по поводу установленного диагноза ни в коей мере не отвечает современным принципам. Последствия такого положения довольно печальны – наблюдаются развитие антибиотикорезистентности у микроорганизмов и хронизация ИМП у женщин. Имеют место и тяжелые последствия. Так, в минувшем году впервые за много лет в Украине из-за неквалифицированного лечения умерла молодая женщина от гестационного пиелонефрита. Эта материнская смерть была признана, безусловно, предотвратимой.

Профилактика рецидивов ИМП 
Показана беременным, перенесшим два и более эпизодов цистита или однократно пиелонефрит. Иначе говоря, в соответствии с современными представлениями т.н. супрессивную терапию следует проводить сразу после окончания курса лечения инфекции верхних мочевых путей или рецидива инфекции нижних мочевых путей. Такое лечение должно продолжаться до конца беременности и еще 2 нед после родов.
Рекомендуемые схемы супрессивной терапии:
• амоксициллин 250 мг вечером (перед сном);
• нитрофурантоин 100 мг вечером (перед сном);
• фосфомицина трометамол 3 г вечером (перед сном) 1 раз в 10 дней.
Кроме перечисленных, существует также схема с ежевечерним применением котримоксазола 960 мг [10], однако следует помнить, что показатель резистентности E. coli к этому препарату в современных условиях составляет около 30% [12, 17].
Алгоритм предупреждения, лечения и вторичной профилактики ИМП в период беременности приведен на рисунке.
Вспомогательным средством лечения и особенно профилактики ИМП у беременных являются уроантисептические растительные сборы. В своей клинической практике мы с успехом используем современный фитониринговый препарат Канефрон Н, в состав которого входят стандартизованные экстракты травы золототысячника, корня любистка и листьев розмарина. На мочевыделительную систему Канефрон Н оказывает комплексное воздействие: спазмолитическое, диуретическое, противовоспалительное, антибактериальное. Кроме того, препарат улучшает почечную гемодинамику (расширяет артериолы клубочков) и одновременно может уменьшать протеинурию. Основным преимуществом Канефрона Н в акушерской клинике является абсолютная безопасность для плода и отсутствие побочных эффектов. Применение препарата может быть продолжительным – курсами по 6-8 нед.
Таким образом, проблема ИМП у беременных чрезвычайно актуальна и важна, однако представление о ней врачей общей практики, терапевтов и даже акушеров-гинекологов в значительной мере не отвечает ее значимости. Автор надеется, что изложенные в данной статье систематизация, диагностические критерии и регламенты лечения отдельных вариантов ИМП помогут коллегам в их практической работе.

* КОЕ – колониеобразующие единицы

Литература
1. Березняков И.Г. Особенности диагностики и лечения инфекций нижних мочевых путей у женщин // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – № 1. – С. 38-43.
2. Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики. – Харьков: Константа, 2004. – 448 с.
3. Дядык А.И., Багрий Л.В., Яровая Н.Ф. Инфекции мочевыводящих путей при беременности // Украинский. химиотерапевтический. журнал.– 2000. – № 4. – С. 61-65.
4. Иванов Д.Д. Антибактериальная терапия острого цистита и пиелонефрита у женщин // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2007. – № 1. – С. 40-43. 
5. Колесник М.О., Медведь В.І., Дудар І.О. та ін. Особливості фармакотерапії захворювань сечової системи під час вагітності // Український журнал нефрології та діалізу. – 2004. – № 1. – С. 42-46.
6. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Лечение неосложненных инфекций мочевых путей (современная концепция) // Врачебное сословие. – 2005. – № 7. – С. 2-7.
7. Медведь В.І. Особливості антибактеріальної терапії під час вагітності // Мистецтво лікування. – 2004. – № 8. – С. 9-13.
8. Медведь В.И. Особенности фармакотерапии в период беременности // Therapia. – 2006. – № 9. – С. 33-39.
9. Оказание помощи при осложненном течении беременности и родов: руководство для врачей и акушерок (пер. с англ.). – Женева: ВОЗ, апрель 2002. – 104 с.
10. Перепанова Т.С. Инфекции почек и мочевыводящих путей: современные подходы к терапии // Фарматека. – 2004. – № 3/4. – С. 16-22.
11. Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность – фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей // Врачебное сословие. – 2004. – № 4. – С. 10-18.
12. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка / М. Энкин, М. Кейрс, Дж. Нейлсон и др. Пер. с англ. – Санкт-Петербург: Петрополис, 2003. – 480 с.
13. Страчунский Л.С., Рафальский В.В., Сехин С.В., Абрарова Э.Р. Практические подходы к выбору антибиотиков при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей // Урология. – 2002. – № 2. – С. 8-14.
14. Bishop M.C. Uncomplicated urinary tract infection // EAU Update Series. – 2004. – V.2, Issue 3. – P. 143-150.
15. Durier J.L. Antianaerobic use in chronic inflammation, urgency, frequency, urgeincon-tinence and in interstitial cystitis // Drugs. – 2003. – № 7. – P. 1031-1034.
16. ECO-SENS-проект. Мультинациональные, мультицентровые исследования по изучению распространенности и чувствительности патогенов, вызывающих неосложненные инфекции нижних мочевых путей // Врачеб. сословие.– 2004.– № 3.– С. 32–36. 
17. Interstitial Cyctitis symposium, National Institutes of Health.– Bethesda, 1995.– P. 112.
18. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens // Dis. Mon.– 2003.– V. 49, № 2.– P. 71-82.
19. Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software.
20. Uncomplicated UTIS in adults//EAU Guidlines on urinary tract and male genital tract infections.– 2004.– P. 9-14.
21. Villar J., Lydon-Rochelle M.T., Gulmezoglu A.M., Roganti A. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue 2, 2004. – Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
22. Vazguez J.C., Villar J. Treatmtnts for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, issue 4. Frt. No. : CD002256. DOI:10.1002/1465858. CD 002256.