Кагоцел в лечении воспалительных заболеваний женских половых органов смешанной этиологии

Воспалительные заболевания женских половых органов продолжают оставаться актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии. Несмотря на значительное количество научных исследований и внедрение новых антибактериальных средств, их частота не имеет тенденции к снижению, а распространенность настолько велика, что представляет серьезную угрозу для репродуктивного здоровья населения [3, 6, 8].
В связи с развитием микробиологии современные представления об этиологии существенно изменились. Более 25 микроорганизмов различной природы являются возбудителями воспалительных заболеваний гениталий [1]. В современных условиях основной спектр таких микроорганизмов представлен преимущественно смешанной микробно-протозойно-вирусной инфекцией; концепция об одном возбудителе заболевания утратила свое значение.
По современным представлениям, микст-инфекция – это патологический процесс, обусловленный двумя или более различными микроорганизмами с единым патогенезом, в развитие которого вносит свой вклад каждый из инфекционных агентов. Таким образом, микст-инфекция – это не просто сочетание воздействий двух микроорганизмов, а результат их сложного взаимодействия с возможным вовлечением в процесс сапрофитной аутофлоры. При такой реакции формируются новые микробиоценозы, которые характеризуются качественно новыми свойствами, особенностями клинического течения и не являются суммой патологических составных отдельных инфекционных компонентов. Микробные ассоциации повышают вирулентность микроорганизмов и обладают более выраженными патогенными свойствами, чем монокультуры.
Нормальная микрофлора влагалища, к сожалению, достаточно часто становится соучастником этиологии микст-инфекций, а иногда – и основной причиной воспаления [4]. При различных неблагоприятных воздействиях (снижение иммунного статуса, гормональные нарушения, стрессовые ситуации, развитие гинекологических заболеваний неинфекционного генеза) в половом тракте происходят качественные и количественные изменения микрофлоры, способствующие присоединению других возбудителей.
Весьма важную роль в развитии микст-инфекций играют сексуально трансмиссивные возбудители (гонококки, хламидии, уреаплазмы, трихомонады), способные поражать неповрежденный эпителий цервикального канала, эндометрия, маточных труб. При этом, в свою очередь, создаются условия для инвазии менее вирулентных условно-патогенных микроорганизмов.
Восстановление тканей в очаге воспаления и завершенность воспалительного процесса могут быть полными и неполными. В последнем случае в сформированной рубцовой ткани могут оставаться осумкованные или депонированные жизнеспособные микроорганизмы. При благоприятных условиях они могут снова начать размножаться и вызвать новое обострение воспалительного процесса [4].
Кроме того, при наличии неполноценной регенерации слизистых оболочек женского полового тракта (эрозии, псевдоэрозии, эктропионы и т.п.) отсутствует целостный физиологический барьер, стоящий на пути внедрения микробов. Тогда в верхние отделы женских половых органов начинает постоянно поступать флора влагалища, с которой иммунной системе приходится бороться. В таких ситуациях при неблагоприятных условиях (переохлаждении, абортах, стрессах и т.п.) иммунные барьеры прорываются, что вызывает клинику обострения заболевания [4].
Так, гонорейная, трихомонадная, хламидийная, микоуреаплазменная и вирусная инфекции могут персистировать в организме человека пожизненно, быть причиной периодического обострения аднекситов, цервицитов, кольпитов, бартолинитов и т.д. [1]. Эти инфекции характеризуются тем, что, с одной стороны, возбудитель находится в середине клетки и вызывает иммунопатологическое нарушение, а с другой, – инфекция протекает на фоне сниженной иммунологической реактивности. Таким образом, очевидна необходимость в иммунотропном лечении как компоненте комплексной терапии. В большинстве случаев антибиотики и противовирусные средства угнетают размножение возбудителей, однако конечная элиминация их из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. Следовательно, на фоне сниженной иммунореактивности действие этиотропных средств может быть недостаточно эффективным. Очевидно, что оптимальный клинический эффект достигается только при наличии синергизма в действии защитных сил организма вместе с антимикробными и антивирусными препаратами.
Исходя из изложенного, одной из наиболее перспективных групп препаратов, обладающих высокой лечебной эффективностью в отношении смешанных инфекций, является группа препаратов с интерферониндуцирующей активностью – индукторы интерферонов (ИФН). Такие препараты вызывают образование собственных (эндогенных) α-, β-, γ-ИФН в организме человека [7].
Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма. Индукторы ИФН, в отличие от экзогенных препаратов, рекомбинантных ИФН, не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое существенное – вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов [9].
В настоящее время перспективным препаратом для лечения воспалительных заболеваний женских половых органов смешанной этиологии является Кагоцел – производное натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и госсипола (содержание последнего не превышает 3% по массе). Именно благодаря введению в молекулу карбоксиметилцеллюлозы низкомолекулярного полифенола госсипола, образуется гетероцепной полимер с высокой биологической активностью [5].
Рядом экспериментальных и клинических исследований была установлена мощная иммуномодулирующая активность Кагоцела. Основной механизм действия препарата – способность индуцировать продукцию ИФН. Кагоцел способствует образованию в организме человека так называемого позднего ИФН, который является смесью α-, β- и γ-ИФН с высокой противовирусной активностью. Препарат вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в иммунном ответе организма на внутриклеточные агенты: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальних значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется длительной (до 4-5 сут) циркуляцией ИФН в кровотоке. Продукция ИФН в сыворотке крови достигает высоких значений только через 48 ч после приема лекарственного средства, в то время как в кишечнике максимум продукции ИФН определяется уже через 4 ч.
Кагоцел также стимулирует производство разными клетками матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6.
Для медицинского применения Кагоцел выпускается в таблетках, содержащих 0,012 г активного вещества. При приеме в терапевтических дозах – не токсичен, не накапливается в организме, не вызывает аллергических реакций, не обладает тератогенными и мутагенними свойствами, не канцерогенен [2]. Самая высокая эффективность Кагоцела достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может использоваться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителями инфекции. При хронических вирусных и некоторых бактериальных инфекциях ряд авторов рекомендуют назначать препарат одновременно с этиотропной терапией по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 5 сут (курс лечения – 30 таблеток).
Целью нашего исследования было изучение эффективности и безопасности применения препарата Кагоцел при лечении больных с генитальными микст-инфекциями.

Материалы и методы исследования
В испытание были включены 46 пациенток с генитальной микст-инфекцией в возрасте от 21 до 48 лет с различной локализацией воспалительного процесса; из них с эндоцервицитом – 32 женщины, с аднекситом –14.
Диагноз подтверждался данными клинического, лабораторного и бактериологического исследований.
Клиническую картину заболевания оценивали на основании субъективных данных и объективных признаков. Клинические проявления заболеваний были различны – от малосимптомных проявлений (наличие только патологических выделений) до ярко выраженной симптоматики (зуд, жжение, боль, эритема в месте поражения половых органов). Обильные слизистые, серозные или гноевидные выделения из половых органов отмечены у 30 (65,2%) участниц, дискомфорт в области влагалища – у 28 (60,9%), тупая, тянущая боль в нижних отделах живота с иррадиацией в пояснично-крестцовую область, нижние конечности, наружные половые органы – у 19 (82,6%), ощущение жжения или зуда в области влагалища и вульвы – у 28 (60,9%), дизурия – у 10 (21,7%), диспареуния – у 8 (17,4%) пациенток.
У 38 (82,6%) больных наблюдалась нормальная и у 8 (17,4%) – субфебрильная температура тела.
При осмотре в зеркалах у 30 (65,2%) женщин обнаружены гиперемия, отек слизистой влагалища и наличие на его стенках патологических выделений; у 17 (37%) – покраснение, отечность и напряжение слизистой оболочки шейки матки, наличие гнойных выделений из цервикального канала. При бимануальном исследовании у 14 (30,4%) пациенток отмечены болезненность в области придатков матки, у 24 (52,1%) – болевые ощущения при тракциях шейки матки.
Наличие микст-инфекции подтверждалось бактериоскопическим и бактериологическим исследованиями отделяемого из влагалища цервикального канала и уретры. Кроме того, пациенткам до и после лечения проведено специальное диагностическое обследование, которое включало полимеразную цепную реакцию (ПЦР), выявление специфических антител в крови классов IgM и IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА), исследование ИФН статуса.
Из анамнеза следует, что у всех участниц исследуемых групп на протяжении последнего года имел место хронический воспалительный процесс женских половых органов разной локализации, вызванный двумя и более возбудителями (чаще хламидиями, сапрофитной микрофлорой и микоплазмами).
С целью изучения эффективности и переносимости Кагоцела больных разделили на 2 равные группы с учетом титров микробных возбудителей, локализации и тяжести процесса. Пациентки первой группы получали этиотропную терапию в зависимости от вида преобладающего возбудителя, с использованием двух и более препаратов (антибиотиков, антипротозойных, противогрибковых и противовирусных средств), пациентки второй – такое же лечение в комплексе с Кагоцелом по 2 таблетки три раза в сутки в течение 5 сут и дополнительно (с профилактической целью) для предупреждения рецидивов – по одной таблетке 3 раза в сутки в течение 2 нед. Лечение было начато не позже 4-го дня от начала обострения инфекции.
Всем женщинам, включенным в исследование, проводили общеклинический и биохимический анализы крови (определяли уровень билирубина общего, прямого и непрямого, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутаминтранспептидазы, тимоловой пробы, креатинина, глюкозы, мочевины), а также общий анализ мочи.
Пациентки всех групп наблюдались в течение 6 мес после прекращения терапии для выяснения частоты рецидивов инфекций.
Оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям:
• наличие и продолжительность местных симптомов (боли, зуда, дискомфорта, патологических выделений);
• нормализация лабораторных показателей и ИФН статуса.

Результаты исследований и их обсуждение
При бактериоскопии влагалищных мазков (отделяемого из влагалища и цервикального канала) у всех 46 пациенток отмечено большое количество лейкоцитов и ассоциатов возбудителей (табл. 1).
Комбинации выявленных возбудителей и результаты лечения при оценке данных бактериологических исследований, методов ПЦР, ИФА представлены в таблице 2.
Частота элиминации возбудителей была значительно выше при комбинированном лечении с использованием Кагоцела. Так, показатель элиминации выявленных возбудителей при контрольных исследованиях в первой группе составил 57%, во второй – 91%. При этом во второй группе полное излечение наступило у пациенток с наличием бактериальных ассоциаций – хламидии + бактерии + кандиды, микоплазмы + бактерии + кандиды, уреаплазмы + бактерии. У двух больных с высокой степенью инфицированности (хламидии + уреаплазмы + микоплазмы + трихомонады и хламидии + вирусы + кандиды) элиминации всех возбудителей достигнуть не удалось, что потребовало применения второго антибиотика и противовирусного средства.
Характеризуя ИФН статус обследуемых больных, следует отметить, что у пациенток как первой, так и второй группы до начала лечения было обнаружено резкое снижение титров индуцированного α-ИФН. Показатели γ-ИФН находились в пределах нормы у 57,5% участниц обеих групп (по 13 человек). Также до лечения были повышены титры сывороточного ИФН у 16 (69,6%) женщин группы монотерапиии и 18 (78,3%) – группы комбинированной терапии. Спонтанно продуцируемый ИФН был выявлен у 11 (47,8%) и 9 (39,1%) больных соответственно.
Проведенное исследование ИФН статуса выявило тенденцию к нормализации функционального состояния системы ИФН у всех пациенток второй группы: повышение способности клеток крови к синтезу α- и γ-ИФН, снижение титров сывороточного ИФН, исчезновение патологической спонтанной продукции ИФН клетками крови больных. При проведении исследования ИФН статуса после клинического выздоровления наблюдалась его полная нормализация у 19 (82,6%) пациенток второй группы; спонтанный ИФН не был обнаружен ни у одной больной. В первой группе, где женщины получали только этиотропную терапию, полная нормализация иммунного статуса наблюдалась всего у 5 (21,7%) пациенток, частичная – у 10 (43,5), у 8 (34,8%) – отсутствовала тенденция к улучшению иммунного статуса. Таким образом, в группе пациенток, где проводилась комбинированная терапия, обнаружена более полная нормализация ИФН статуса в сравнении с группой монотерапии (табл. 3).
Частота клинического выздоровления во второй группе составила почти 100%. У всех больных исчезли или значительно уменьшились клинические симптомы обострения заболевания: улучшилось общее состояние, исчезли патологические выделения из половых путей, нормализовалась температура тела, исчез или уменьшился болевой синдром; при бимануальном исследовании отмечалось уменьшение придатков матки. Клинические анализы крови и мочи находились в пределах нормы.
У 8 (34,7%) женщин первой группы не удалось достичь существенного улучшения клинической картины: продолжала беспокоить боль, наблюдались патологические выделения из половых путей, зуд в области влагалища и наружных половых органов. Отсутствие элиминации возбудителей подтверждалось лабораторными исследованиями.
Кроме того, в течение 6 мес после лечения обострение воспалительных заболеваний женских половых органов наблюдалось у 5 (21,7%) пациенток первой группы и всего у 1 (4,3%) – второй.
Все женщины второй группы отметили хорошую переносимость Кагоцела. Не обнаружено каких-либо побочных явлений, которые можно было связать с его применением. Не отмечено также и токсических влияний препарата. Контроль гемограммы пациенток, биохимические исследования основных показателей крови, а также данные анализа мочи не выявили каких-либо отклонений от общепринятых норм.

Выводы
Проведенное исследование продемонстрировало основные свойства и преимущества препарата Кагоцел при лечении воспалительных заболеваний женских половых органов смешанной этиологии:
• клиническую эффективность препарата в сочетании с базисной этиотропной терапией, выраженную в 100-процентном или частичном клиническом выздоровлении;
• увеличение на 34% частоты элиминации возбудителей при использовании Кагоцела в комплексе с этиотропными препаратами по сравнению с этиотропной монотерапией;
• нормализацию ИФН статуса;
• уменьшение частоты обострений инфекций в течение 6 мес после лечения;
• безопасность, отсутствие токсичности, аллергичности и побочных эффектов, удобство перорального приема.
Полученные данные позволяют рекомендовать препарат Кагоцел для комплексного лечения генитальных микст-инфекций.

Литература
1. Бойчук А.В. Мікст-інфекція в акушерстві та гінекології та сучасні підходи до її лікування // Здоровье женщины. – 2006. – № 3 (27). – С. 43-46.
2. Ершов Ф.И., Нестеренко В.Г., Ловенецкий А.Н. Индукторы эндогенного интерферона в лечении вирусных инфекций. Результаты клинических испытаний нового индуктора интерферона – препарата Кагоцел. Метод. рекомендации. – М.:, 2006. – 24 с.
3. Жилка Н.Я. Репродуктивне здоров’я в Україні // Нова медицина. – 2005. – № 2 (19). – С. 4-5.
4. Коган Б.Г., Гордеева Г.Д., Мелещенко О.А. Цифран СТ и Клабакс ОD в комплексном лечении воспалительных заболеваний женских половых органов смешанной этиологии // Здоровье женщины. – 2005. – № 4 (24). – С. 77-82.
5. Мавров Г.И., Чинов Г.П., Кочетова Н.В. Индуктор эндогенных интерферонов – Кагоцел и макролид Джозамицин в лечении хронических, резистентних форм хламидиоза // Вопросы вирусологии. – 2002. – № 6. – С. 48-53.
6. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова – М: Литтера, 2005.
7. Товстановская В.А., Ус И.В. Исследование эффективности применения препарата Кагоцел у больных с хроническим рецидивирующим генитальным герпесом // Здоровье женщины. – 2006. – № 4 (28). – С. 180-184.
8. Товстановська В.О., Сахарова І.О. Запальні захворювання органів малого таза // Нова медицина. – 2004. – № 2 (13). – С. 12-16.
9. Товстановська В.О., Щуревська О.В. Ефективність комбінації «Кагоцел-Вільпрафен» у комплексному лікуванні хламідійних уражень шийки матки. // Здоровье женщины. – 2002. – № 1 (25). – С. 137-138.