Разделы: Акушерство

Беременность и лекарства*

страницы: 12-28

А.В. Астахова, д.мед.н., профессор; В.К. Лепахин, член-кор. Российской АМН, д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов (Из книги «Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности», Астахова А.В., Лепахин В.К., М., 2008)
К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что многие лекарственные средства могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плод и новорожденных. Наибольшую опасность представляют тератогенные эффекты, под которыми понимают анатомические пороки развития, нарушения гистогенеза с последующей функциональной неполноценностью органов и систем у плода. По данным венгерской службы контроля за врожденными аномалиями (которая считается одной из лучших в мире), тератогены окружающей среды бывают причиной возникновения аномалий развития плода приблизительно в 3% случаев, из них 1% приходится на долю лекарственных препаратов [14, 15, 16].
Этиология большинства врожденных уродств остается не выясненной окончательно. Многие авторы полагают, что генетические факторы и хромосомные аномалии ответственны за их развитие приблизительно в 20% случаев, и 10% врожденных уродств связывают с инфекционными и другими заболеваниями женщин во время беременности [2, 21].
Применение лекарственных препаратов в первый триместр беременности (период органогенеза) сопряжено с особым риском развития тератогенных эффектов. Лечение лекарственными средствами во второй и третий триместры, хотя обычно и не связано с появлением выраженных аномалий развития плода, но может осложняться различными нарушениями функций органов плода, психического и физического статуса новорожденных [63].
В соответствии с существующими требованиями все новые фармакологические препараты до их разрешения для применения в клинической практике проходят исследования на тератогенность в экспериментах на животных. К сожалению, результаты этих экспериментов далеко не всегда являются гарантией безопасности испытуемого препарата для человека. Например, талидомид, снотворное средство, которое очень широко назначалось беременным женщинам, как оказалось, является истинным тератогеном [41, 47]. Однако в экспериментальных исследованиях на разных видах животных тератогенных эффектов препарата не наблюдали.
Выявление тератогенного действия лекарственных средств в клинике затруднено в связи с тем, что имеется определенный естественный фон аномалий развития плода, связанных с другими причинами (вирусные инфекции, экология, алкоголизм и др.).
Кроме того, во многих странах отсутствуют системы контроля безопасности лекарств, применяемых во время беременности, не разработаны достаточно эффективные и надежные методы изучения этого вида неблагоприятных побочных реакций.
Очевидно, что выявление тератогенных свойств у лекарственных препаратов наиболее вероятно тогда, когда вызываемые ими врожденные уродства возникают часто, когда они необычны или тяжелы. Гораздо сложнее обнаружить такого рода аномалии, если они возникают редко и проявляются незначительными нарушениями. В результате тератогенное действие некоторых лекарственных препаратов может оставаться незамеченным и неучтенным долгое время.
Существует немало лекарственных средств, которые потенциально опасны для плода, и их действие может проявляться при наличии определенных факторов риска. В этой связи важно при назначении таких лекарств беременным женщинам очень серьезно подходить к оценке соотношения пользы и риска. Не менее важным является также предотвращение беременности при лечении препаратами, обладающими тератогенными свойствами.
Рекомендации некоторых авторов избегать применения препаратов во время беременности зачастую не реалистичны. У беременных могут быть очень серьезные заболевания (например бронхиальная астма, диабет, артериальная гипертония, эпилепсия и др.), которые требуют активного лечения [60]. Для обеспечения эффективной и безопасной терапии в подобных ситуациях необходимо большее внимание уделять повышению уровня компетентности врачей и фармацевтов в вопросах оценки соотношения пользы и риска при применении лекарств во время беременности.

Классификация степеней риска

Основываясь на данных, полученных в исследованиях на людях и в большей степени на животных, а также оценке соотношения пользы и риска, лекарственные средства предложено классифицировать (США) по степени риска для плода [65].
К категории А относятся лекарственные препараты, у которых не было выявлено тератогенных свойств в эксперименте и в контролируемых исследованиях на людях. Вероятность повреждения плода при использовании этих препаратов маловероятна, но полностью исключить риск нельзя. В связи с этим применение лекарственных средств этой категории у беременных показано при обосновании их необходимости.
В категорию В входят лекарства, у которых не выявлена тератогенность в эксперименте, в контролируемых исследованиях на беременных этот вопрос не изучался. В эту категорию попадают также лекарства, у которых в эксперименте наблюдали неблагоприятное влияние на плод, но эти данные не подтверждались в специально проведенных исследованиях на женщинах, применявших данный препарат в I триместре (нет доказательств риска и в поздние сроки) беременности.
Категория С – препараты с выявленным неблагоприятным действием на плод в исследованиях на животных, но адекватного изучения этих препаратов в клинических условиях не проводилось. Сюда же входят препараты, не проходившие тестирования ни в эксперименте, ни в клинике.
К категории D относятся лекарственные средства, обладающие тератогенными свойствами. Предпочтение в определенных клинических случаях рекомендуется отдавать другим препаратам со сходным фармакологическим действием. Только в редких случаях при чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории могут быть назначены беременным. При этом женщина должна быть информирована о возможных последствиях для плода.
В категорию Х входят лекарственные средства с доказанной тератогенностью при использовании в клинических условиях. Эти медикаменты противопоказаны для применения в период беременности (табл. 1).

Таблица 1. Лекарственные средства, применение которых противопоказано в период беременности (категория Х)

Лекарства

Последствия для плода

Аминоптерин
Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода
Андрогены
Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы
Диэтилстилбестрол
Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек
Стрептомицин
Глухота
Дисульфирам
Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость
Эрготамин
Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС
Эстрогены
Врожденные дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудов
Газовые анестетики(галотан) Спонтанные аборты
Йод131
Кретинизм, гипотиреоз
Метилтестостерон
Маскулинизация женского плода
Прогестины
Маскулинизация женского плода, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение
Хинин
Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода
Талидомид
Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта
Триметадон
Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития
Ретиноиды — аналоги витамина А (изотретиноинроаккутан, этретинат, тигазон, ацитретин)
Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин
* По данным Lock and Kacew (1988), Schardein and Keller (1989), Kacew and Lock (1990), Cordero (1990), Kauffman (1990), Kacew (1993).
В Австралии и Швеции, помимо указанных категорий, лекарственные препараты подразделяются еще и на группы, соответствующие определенной степени риска (табл. 2) [7, 20].
Как видно из таблицы 2, австралийская и шведская классификации сходны между собой в значительной степени по распределению лекарств по категориям риска и несколько отличаются от классификации, использующейся в США. Несмотря на более жесткие требования в системе США, некоторые препараты попадают в категорию безопасных для применения у беременных женщин, в то время как в Австралии и Швеции они зачислены в категорию более опасных препаратов с точки зрения риска для плода (например ретинол). По мнению авторов исследования, проведенного в Италии с целью сравнительной оценки трех предложенных классификаций на примере 1032 препаратов, такие расхождения связаны с тем, что в американской классификации учтен только фактор риска, но не доза препарата [5]. Согласно современным данным, тератогенность ретинола подтверждена в экспериментальных условиях, и описаны случаи возникновения аномалий у плодов, матери которых принимали в период беременности витамин А в больших дозах [22, 26, 46].

Таблица 2. Определения категорий риска, предложенные в США, Австралии и Швеции

Категория риска

Классификация США

Классификация Австралии

Классификация Швеции

А

В контролируемых исследованиях на людях не выявлено риска для плода; вероятность повреждения плода маловероятна
Лекарства, которые принимало большое число беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на повышение частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод
Лекарства, которые принимало большое число беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на репродуктивную функцию, повышения частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод

В

В исследованиях на животных не выявлено влияния препаратов на плод, однако изучение этого вопроса не проводилось в контролируемых исследованиях на беременных. Или выявлены побочные эффекты препаратов, которые не подтверждены в контролируемых исследованиях на женщинах в первый триместр и в поздние сроки беременности
При приеме лекарств небольшим числом беременных и женщинами детородного возраста не наблюдалось какого-либо их влияния на повышение частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод.
• Ограничен опыт изучения побочных эффектов препаратов у женщин.
• Результаты экспериментальных исследований делятся на три группы:
В1 – исследования на животных не выявили повышения частоты повреждений плода
В2 – результаты исследований на животных неоднозначны, убедительных доказательств повреждающего воздействия на плод не получено
В3 – в исследованиях на животных получены доказательства повышения частоты повреждающего влияния на плод, но не определена клиническая значимость полученных результатов
От лекарств, которые принимало только небольшое число беременных и женщин детородного возраста, не наблюдали их влияния на повышение частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод.
• Ограничен опыт изучения эффектов препаратов у женщин. • Результаты экспериментальных исследований делятся на три группы:
В1 – исследования на животных не выявили повышения частоты повреждений плода или каких-либо других нарушений репродуктивной функции
В2 – результаты исследований на животных неоднозначны, доказательств повреждающего воздействия на плод или каких-либо других нарушений репродуктивной функции не получено.
В3 – в исследованиях на животных выявлено повышение частоты поражений плода или других нарушений репродуктивной функции, однако не определена клиническая значимость полученных результатов

С

В исследованиях на животных выявлены побочные реакции у плода (тератогенные и эмбриотоксичные или другие), но не проводилось контролируемых исследований на женщинах. Лекарства этой категории могут назначаться только при условии, что потенциальная польза превышает риск для плода
Лекарства, которые за счет своего фармакологического действия оказывают (или имеется на это подозрение) повреждающее влияние на плод и новорожденных, но не являются причиной врожденных уродств. Эти эффекты могут быть обратимыми
• Лекарства, которые за счет своего фармакологического действия оказывают (или имеется на это подозрение) повреждающее влияние на плод и новорожденных, но не являются причиной тератогенных эффектов.
• В исследованиях на животных показано увеличение появлений повреждений плода или других нарушений репродуктивной функции

D

Получены доказательства риска для плода в клинических условиях, но в определенных ситуациях их применение допускается. Например, по жизненным показаниям или при тяжелых заболеваниях, при которых не могут быть использованы другие препараты, или же они не эффективны
Лекарства, которые повышают частоту возникновения аномалий плода или необратимых нарушений. Эти препараты могут также вызывать побочные фармакологические эффекты
Лекарства, которые повышают (или имеется подозрение на это) частоту возникновения аномалий плода или необратимых нарушений. В эту категорию входят препараты, с первичной тератогенной активностью, которые оказывают прямое или косвенное повреждающее влияние на плод

Х

В исследованиях на животных и людях выявлены аномалии развития плода или доказательства риска для плода базируются на опыте применения у людей. Риск от применения таких препаратов в период беременности превышает пользу. Применение в период беременности, а также в случае возможной беременности, противопоказано
Препараты с высокой степенью риска развития стойких поражений плода не должны применяться в период беременности и когда возможна беременность
В таблице 3 приводится перечень некоторых препаратов, отнесенных к категории Х в США в сравнении с классификациями, применяемыми в Австралии и Швеции.

Таблица 3. Лекарства, отнесенные к категории Х в США, в сравнении с категориями, принятыми в Австралии и Швеции [5]
Лекарства
Категория риска
Классификация
США
Классификация
Австралии
Классификация
Швеции
Эстрадиол

X

B1

B2

Контрацептивные средства для приема внутрь

X

B3

B3

Кломифен

X

B3

B3

Триазолам

X

C

C

Мизопростол

X

X

C

Норэтистерон

X

D

D

Этретинат

X

X

D

Даназол

X

D

D

Авторы данного исследования подчеркивают важность учета доз потенциально тератогенных препаратов при составлении такого рода классификаций для более точного определения степени риска для плода.
Несмотря на различия в классификациях степеней риска, они помогают врачам в выборе безопасных и эффективных лекарственных средств для лечения беременных женщин.
Кроме того, делается вывод о том, что назначать лекарственные препараты в период беременности следует только при абсолютной необходимости.
Тератогенные эффекты — это только один из вариантов наиболее серьезных побочных реакций на лекарственные препараты. Неблагоприятное действие лекарств на плод и новорожденных может проявляться и другими эффектами, например такими как выкидыши, недоношенность, смерть плода, внутриутробная гипотрофия, геморрагический синдром, угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушения сердечного ритма, неврологические расстройства, острая почечная недостаточность, глухота, слепота и другими тяжелыми нарушениями функций жизненно важных органов и систем организма плода В таблице:
Таблица 4. Лекарственные средства, обладающие тератогенным и эмбриотоксическим действием (категория D)
Класс
Лекарство
Последствия для плода
Антибиотики
Стрептомицин
Тетрациклин
• Ототоксичность
• Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали
Антидепрессанты
Литий
Врожденные заболевания сердца, зоб, гипотония, неонатальный цианоз
Диазепам
• Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей
Имипрамин
• Нарушения со стороны органов дыхания, дефекты конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром
Нортриптилин
• Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, гипертония, тремор, задержка мочи
Анальгетики
Аспирин
• Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной артерии
Индометацин
• Неонатальная гипертензия легочных артерий, нарушение сердечно-легочной адаптации, смерть плода
Колхицин
• Спонтанные аборты, трисомия 21
Антикоагулянты
Варфарин
• Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу
Гипотензивные
Хлоротиазид
Резерпин
• Холестаз, панкреатит
• Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия, брадикардия
Противосудорожные
Фенобарбитал
• Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия
Фенитоин
• Аномалии конечностей и черепно-лицевого отдела, задержка умственного развития, врожденные заболевания сердца, кровотечения
Вальпроат натрия
• Расщелина позвоночника
Этосуксимид
• Монголоидная внешность, короткая шея, задержка развития, дермоидная фистула
Противомалярийные
Хлорохин
• Ототоксичность
Противоопухолевые
Азатиопирин
• Стеноз легких, полидактилия, лицевой дисморфогенез
Бусульфан
• Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы
Хлорамбуцил
• Нарушения функции почек
5-фторурацил
• Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела
Меркаптопурин
• Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела
Метотрексат
• Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, аборты, задержка послеродового развития
Винкристин
• Маленький плод, неправильное положение плода
Антитиреоидные
Метимазол
• Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы
Оральные
гипогликемические
Хлорпропамид
• Частые пороки развития, гипогликемия
Седативные
Хлордиазепоксид
• Депрессия, синдром абстиненции, гипервозбудимость
Снотворные
Мепробамат
• Врожденные дефекты сердца, синдром абстиненции, пороки диафрагмы
Витамины
Витамин А в дозах
свыше 10.000 МЕ
в сутки
• Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных раковин и др.
* По данным Lock and Kacew (1988), Schardein and Keller (1989), Kacew and Lock (1990), de Vires et al. (1993),
.
Во время беременности у женщин могут возникать острые заболевания и различные состояния, требующие применения аналгетических и противовоспалительных препаратов, антибиотиков, средств от кашля и насморка и других препаратов различных терапевтических групп. Часто лекарственные препараты этих групп применяются в рамках самолечения без учета противопоказаний и соблюдения дозового режима, что повышает риск возникновения нежелательных последствий как для матери, так и плода. Например, беременные женщины нередко используют ацетилсалициловую кислоту (аспирин). По данным исследований в США, аспирин принимают во время беременности от 10 до 45% женщин, причем интенсивнее всего он принимается в первый триместр беременности [4]. В исследованиях на животных было показано, что салицилаты могут вызывать врожденные аномалии, однако не получено убедительных доказательств того, что они возникают у плода при использовании аспирина женщинами на ранних сроках беременности. Применение аспирина в поздние сроки беременности может приводить к различным осложнениям, например к угнетению сократительной способности матки, к кровотечениям у матери и новорожденного. В связи с этими данными в США Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) рекомендует избегать применения аспирина во время беременности. FDA обязало фармацевтические фирмы выносить на этикетки препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту и отпускаемых без рецепта, предупреждения о недопустимости их приема в последние три месяца беременности, за исключением тех случаев, когда это рекомендует врач. Если при беременности необходим анальгетик, то препаратом выбора считается парацетамол [4].
По мнению специалистов, следует считать нежелательным во время беременности и прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Эпизодическое применение этих препаратов не сопровождается повышением риска развития осложнений у больных. Однако лечение НПВС в III триместре беременности может осложняться кровотечениями у плода, олигогидрамнионом, ранним закрытием боталлова протока с развитием легочной гипертензии, внутричерепными кровотечениями, некротизирующими колитами у новорожденных [43, 49, 50].
Некоторые лекарства от кашля, отпускаемые без рецепта, содержат йод. Использование йода (или йодидов) и лекарств, содержащих йод, при беременности противопоказано, так как они могут быть причиной нарушений функции щитовидной железы у плода [60].
Беременные часто прибегают к самолечению местными сосудосуживающими средствами, содержащими имидазолины. Эти препараты широко применяются при синуситах, простуде, аллергических ринитах. Между тем известно, что они вызывают угнетение ЦНС, брадикардию, гипотонию и миоз [42]. И хотя отсутствуют специальные клинические исследования, посвященные изучению влияния этих препаратов на плод, риск развития серьезных побочных эффектов у плода нельзя исключить, так как эти препараты вызывают сужение сосудов.
Использование слабительных средств во время беременности небезопасно. Например, алоэ повышает тонус матки и риск возникновения выкидышей, а сульфат магния – гипотонию, угнетение ЦНС и дыхания у плода. В
В таблице:
Таблица 5. Препараты безрецептурного ряда, оказывающие неблагоприятное воздействие на плод и новорожденных
Препараты
Влияние на плод и новорожденных
Кодеин (в некоторых странах в составе многокомпонентных препаратов)
Расщепление неба, волчья пасть, синдром отмены
Декстрометорфан
Угнетение дыхания, синдром отмены
Дифенгидрамин
Дрожание, диарея, угнетение дыхания, синдром отмены
Эфедрин
Тахикардия
Сульфат железа
Врожденные аномалии, желудочно-кишечные расстройства
Гексилрезорцинол
Гепатотоксичность, угнетение костного мозга, судороги
Индометацин
Нарушение функции почек, некротизирующие энтероколиты, сужение ductus arteriosus
Сульфат магния
Гипотония, гипоплексия, угнетение ЦНС и дыхания, снижение адаптации к внутриутробной жизни, судороги
Трисиликат магния
Поражение почек
Парацетамол
Поражение почек, почечная недостаточность, врожденная катаракта
Фенилпропаноламин
Возбуждение ЦНС
Псевдоэфедрин
Алкалоз
Пиридоксин
Судороги
Салицилаты
Желудочно-кишечные кровотечения, петехии новорожденных, цефалогематомы, кровоточивость, сниженный вес новорожденных, повышенная перинатальная смертность, легочная гипертензия у новорожденных
Витамин А (ретинол)
Спонтанные аборты, гидроцефалия, поражения сердца
Витамин D (холекальциферол)
Надклапанный стеноз аорты, задержка психического развития новорожденных
Витамин К (менадион)
Желтуха, гематологические нарушения
приводится перечень препаратов, которые очень широко применяются беременными женщинами, отпускаются без рецепта врача, и известно их неблагоприятное влияние на плод и новорожденных [32].
Особого внимания заслуживает чрезмерное увлечение в период беременности витаминами и пищевыми добавками, содержащими витамины, в результате чего возможна их передозировка со всеми вытекающими отсюда клиническими последствиями. Так, спонтанные выкидыши, гидроцефалия и аномалии развития сердца являются следствием злоупотребления витамином А. Передозировка витамина D проявляется задержкой психического развития и стенозом аорты у новорожденных. Желтуха и геморрагии — признаки нарушений в результате применения витамина К, а врожденные аномалии и расстройства желудочно-кишечного тракта — препаратов железа. Эффективность использования комбинированных витаминов и минералов беременными женщинами при железодефицитных анемиях подвергается сомнению. По мнению Американской медицинской ассоциации, стандартное назначение поливитаминов и минеральных веществ в период беременности и кормления грудным молоком является типичной, но в целом ненужной практикой. Хорошо сбалансированная диета с учетом потребностей беременных женщин и кормящих матерей снижает необходимость в таких препаратах [4].
Нет доказательств того, что профилактическое лечение препаратами железа имеет сколько-нибудь значимый эффект. Но фактом является то, что они часто вызывают желудочно-кишечные расстройства, рвоту, запор или диарею, что заставляет женщин отказываться от их приема. Принято считать, что в промышленно развитых странах нет необходимости принимать препараты железа в профилактических целях. Их регулярный прием нужен только женщинам с анемией или тем, у которых имелось истощение запасов железа в организме в начале беременности при хронической недостаточности питания, менструальных кровопотерях или частых беременностях. Несколько иной является ситуация в развивающихся странах, в связи с чем ВОЗ рекомендует всем беременным женщинам в этих странах принимать препараты железа в течение последних 4-5 мес беременности. Однако это скорее лечебная, а не профилактическая мера [4]. При использовании препаратов железа необходим контроль состояния беременных и плода.

Контролируемое применение препаратов с тератогенными свойствами

Трагедия с талидомидом оказала огромное влияние на отношение к проблеме безопасности препаратов и особенно на их применение во время беременности. Несмотря на это, беременные по-прежнему используют много лекарств разных фармакологических групп.
Иногда это связано с необходимостью проведения соответствующего лечения острых и хронических состояний. В клинической практике нередко возникают ситуации, когда бывает невозможным отказаться от применения препаратов, обладающих тератогенными свойствами.
В других случаях речь идет о самолечении с целью поддержания здоровья на хорошем уровне. Зачастую лекарства принимаются до того, как диагностируется беременность.
Результаты некоторых специально проведенных исследований подтверждают сказанное. Так, установлено, что в Италии 40-90% беременных женщин принимают те или иные (иногда по собственной инициативе) лекарственные препараты [60]. В США женщины во время беременности получают в среднем от 2 до 5 (более старший возраст) препаратов [66]. Во Франции, по данным службы контроля назначений препаратов во время беременности, 99% беременным выписывают по крайней мере один препарат, из них 1,6% женщин принимают один и более препаратов категории Х [38]. В Швеции около 35% женщин в период беременности принимают один и более препаратов, относящихся, согласно шведской классификации, к высокой категории риска [51]. Для некоторых из таких лекарственных средств с потенциальной или известной тератогенностью разработаны специальные меры профилактики и контроля риска, сведения о которых будут приведены ниже.
Первоочередной мерой профилактики риска следует считать предоставление работникам здравоохранения и населению полной и достоверной информации о лекарственных средствах, необходимой для обеспечения безопасной и эффективной терапии во время беременности. К сожалению, информация, предоставляемая фармацевтическими фирмами, часто бывает неполной и противоречивой. Нередко фирмы включают в информацию о лекарстве стандартную малоинформативную фразу, которая гласит о том, что «безопасность лекарств при использовании во время беременности не установлена». Преодоление этого недостатка в подаче информации может сыграть большую роль в обеспечении безопасного лечения. Не менее важным в профилактике риска развития неблагоприятных воздействий препаратов на плод является предупреждение женщин о возможных последствиях применения препаратов с тератогенной активностью, о правилах применения потенциально опасных лекарственных средств, о сроках, в течение которых должна быть исключена беременность до начала терапии или после ее окончания.
В таблице 6 приводятся данные о проявлениях тератогенных эффектов и перечень тех препаратов, в отношении которых должны соблюдаться особые меры предосторожности.
Применение лекарств с осторожностью означает, что: их использования по возможности нужно избегать; при необходимости их назначения следует ознакомиться с информацией о том, каким образом возможно свести к минимуму риск; некоторые лекарства следует использовать только в низких дозах или короткими курсами.
Особого внимания из числа препаратов, представленных в
В таблице:
Таблица 6. Препараты, вызывающие тератогенные эффекты [60]
Препараты
Вызываемые аномалии
Ингибиторы АПФ
Поражения почек, дефекты костной ткани, олигогидрамнион, задержка внутриматочного развития (после применения во 2 и 3 триместрах)
Аминоптерин и его производные
Аномалии ЦНС, конечностей, дефекты лица и черепа
Бензодиазепины
Синдром отмены у новорожденных, апноэ, гипотония, гипотермия (после приема перед родами)
Бусульфан
Задержка внутриматочного развития, дефекты лица, черепа, сердца, внутренних органов
Карбамазепин
Дефекты нервной трубки (1%)
Циклофосфамид
Выкидыши, отсутствие больших пальцев рук, множественные дефекты глаз
Производные кумарина
Гипоплазия носа, точечная хондродисплазия, дефекты костной ткани, лица и ЦНС (10% после применения в первый триместр)
Диетилстильбестрол
Аденокарцинома влагалища и шейки матки, пениса, гипотрофия яичек
Дифенилгидантоин
Аномалии лица, скелета, расщепление неба, нейробластома, микроцефалия (5-10%)
Эрготамин (высокие дозы)
Дефекты нервной трубки, интерстинальная атрезия
Гормоны с андрогенной активностью
Маскулинизация внешних женских половых органов
Йодиды йод131
Зоб, кретинизм, гипотиреоз
Канамицин
Нарушения слуха
Литий
Дефекты сердца (2%)
Мизопростол
Недоразвитие конечностей, дефекты черепа, синдром Мебиуса, выкидыши
Нестероидные
противовоспалительные средства
Олигогидрамнион, преждевременное закрытие боталлова протока, геморрагии, дефекты нервной трубки (после применения в III триместре)
Пеницилламин
Дряхлость кожных покровов (1%)
Фенитоин
Дефекты лица и ЦНС
Ретиноиды при системном применении (изотретиноин, этретинат)
Выкидыши, дефекты лица, черепа, сердца, верхних и нижних конечностей, ЦНС. Для изотретиноина: риск аномалий — 10%, выкидышей — 40%
Стрептомицин
Нарушения слуха
Талидомид
Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, глухота, дефекты зрения (риск 20% при применении в первые 1-2 мес)
Тетрациклин
Дефекты эмали молочных зубов (у 50%)
Тиамазол (метимазол)
Дефекты скальпа (частота 1-5%)
Триметадион
Задержка внутриматочного развития, аномалии сердца
Вальпроевая кислота (вальпроат натрия)
Дефекты нервной трубки
, заслуживают талидомид, ретиноиды, а также витамин А, которые широко применяются в лечебной практике. Высокая тератогенная активность талидомида и ретиноидов явилась основанием для разработки специальных программ в США и Великобритании, цель которых – взятие под контроль больных, леченых этими препаратами, и выявление последствий их применения.

Талидомид

Талидомид (кантерган) является наиболее известным тератогеном. Этот препарат был внедрен в клиническую практику в некоторых Европейских странах в 50-е годы в качестве снотворного средства и с целью профилактики тошноты у беременных. Запрещен к применению в 60-е годы, так как было установлено, что он явился причиной развития уродств у плода. В мире насчитывается приблизительно 10 тыс. человек с характерными аномалиями конечностей в результате применения препарата их матерями в период беременности [40, 48].
В настоящее время талидомид предлагается для лечения СПИДа, туберкулеза, синдрома Бечета, лепры и ряда других заболеваний. В 1998 г. в США разрешили применение препарата для лечения лепрозной эритемы. За период его использования были зарегистрированы следующие серьезные побочные реакции: фокомелия, амелия, гипоплазия, аномалии сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, крипторхизм, глухота, задержка развития плода, аутизм, врожденное отсутствие ушей [40, 48].
В Бразилии, где препарат применяется для лечения лепры недавно, было выявлено 33 случая эмбриопатологии [60].
Примечательно, что порог безопасной дозы препарата не установлен окончательно, но выявлены случаи аномалий развития плода при лечении талидомидом в дозе 50 мг в сутки в критический период беременности (первые 1-2 мес) [62]. Кроме того, выяснилось, что имеется выраженная вариабельность в чувствительности к тератогенным эффектам препарата, а также четкая взаимосвязь между временем применения препарата в период беременности и типом врожденных дефектов. Учитывая высокую тератогенную активность талидомида, в США были разработаны специальные программы и рекомендации по контролируемому использованию его в лечебной практике [69]. Программа по профилактике риска применения талидомида называется «Система обучения по применению талидомида, обеспечивающая безопасность его использования».
Рекомендации включают предложения использовать контрацептивные средства на определенных сроках до и после приема препарата, обеспечение соответствующей информацией врачей и пациентов. Кроме того, программой предусмотрено получение информированного согласия на лечение данным препаратом.

Ретиноиды

Ретиноиды являются аналогами витамина А, применяются для лечения дерматологических заболеваний, таких как тяжелые формы акне и псориаза. Тератогенность препаратов этой группы выявлена в исследованиях на животных и людях. Были зарегистрированы неблагоприятные эффекты, такие как выкидыши, врожденные поражения различных органов, особенно ЦНС, задержка развития плода [60]. Ретиноиды остаются длительное время в организме человека и после прекращения лечения. По этой причине препараты этой группы противопоказаны не только в период беременности, но и очень важным является планирование беременности на определенных сроках до и после лечения.
Среди ретиноидов наиболее известными в широкой лечебной практике являются изотретиноин, этретинат и препараты для местного применения такие, как адапален и третиноин.
Изотретиноин является изомером ретинола (витамина А), применяется для лечения тяжелых форм акне. Тератогенные эффекты изотретиноина у препарата были выявлены в исследованиях на животных еще до поступления его в медицинскую практику в 1982 г. [29].
Уже через год после появления изотретиноина в широкой лечебной практике в США появились сообщения о 7 случаях самопроизвольного аборта и 5 случаях возникновения врожденных дефектов у плода, которые связывались с использованием этого препарата во время беременности. Спустя еще 8 лет уже было зарегистрировано более 90 случаев врожденных аномалий развития плода у женщин, принимавших изотретиноин.
В клинических условиях было показано, что в результате применения этого препарата в первые недели беременности в дозе от 0,4 до 1,5 мг/кг/день выкидыши возникали в 22% случаев и врожденные аномалии в 18% [39]. Наиболее характерные аномалии, связанные с терапией изотретиноином, включали: дефекты ЦНС (микроцефалия, гидроцефалия, мозговая грыжа), ушных раковин (микротия, стенозы и атрезия внешнего слухового прохода, морфологические изменения). Аномалии развития сердечно-сосудистой системы выражались коарктацией аорты, дефектами перегородок желудочков сердца. У новорожденных отмечали функциональные нарушения (слепота, глухота, нарушения психического развития).Изотретиноин был отнесен к сильнодействующим тератогенам. И уже вскоре после первых сообщений фирма-производитель препарата Hoffman-La Roche совместно с FDA стали принимать меры для предупреждения врачей о риске применения препарата. Эти меры включали рассылку писем медицинским работникам, обновление информационных материалов, публикации в бюллетене FDA. В последующем было принято решение — лечение этим препаратом проводить в строго контролируемых условиях. В связи с тератогенностью, а также потому, что он широко применяется женщинами детородного возраста, была разработана специальная программа, предусматривающая меры по исключению беременности на период лечения, постановку тестов на выявление нежелательной беременности, обеспечение надежной контрацепции таблице:
Таблица 7. Препараты категории Х, применение которых допускается только при условии обеспечения надежной контрацепции [66]
Препараты
Время начала приема контрацептивных препаратов (за 1 мес до начала)
Продолжительность контрацепции после прекращения применения
Два вида контрацепции
Изотретиноин
v
v 1 мес
v
Лефлуномид (арава)
Диклофенак + мизопростол (артротек)
Мизопростол (цитотек)
Интерферон- α-2 α
Рибавирин и интерферон- α-2 β
v 6 мес
v
Ацитретин (сориатан)
v
v 3 мес
v
Бексаротен (таргретин гель)
v
v 1 мес
v
Бексаротен (таргретин капсулы)
v
v 1 мес
v
Тазаротен (тазорак гель)
v
Талидомид (таломид)
v
v 1 мес
v
Рибавирин (виразол)
Госерелин ацетат имплантат (золадекс)
v 12 нед
v – информация присутствует в инструкции
, соответствующее информирование пациенток о возможном риске, получение информированного согласия на терапию препаратом.
Этретинат — ретиноид, применяемый для лечения псориаза. После введения препарат присутствует в организме еще очень длительное время, он обнаруживается в крови спустя два года после прекращения терапии [17]. В связи с этим показано предохранение от беременности в течение 6-12 мес после лечения этретинатом [22]. В исследованиях на животных тератогенное действие этретината выявлено при его использовании в дозах, применяемых у людей. В клинических условиях наблюдали следующие аномалии развития плода: ЦНС (расщепление спинного мозга, мозговая грыжа), конечностей, черепа и лицевой части головы [29].
Ретиноиды для местного применения используются с целью лечения различных дерматологических заболеваний, а также в составе косметических средств. Описано несколько случаев развития аномалий у плода вследствие лечения этими препаратами [9, 28]. В связи с этим не рекомендуется начинать терапию препаратом до зачатия и в период беременности [60]. В случае же их использования в эти сроки показан контроль (ультразвуковое обследование) за состоянием плода для своевременного выявления типичных признаков ретиноевой эмбриопатии. Третиноин, производное ретинола, показан только для местного применения при лечении тяжелых форм акне, так как системное его использование несет высокий риск развития тератогенных эффектов и гипервитаминоза А.
В отношении третиноина в ряде стран были приняты ограничительные административные меры. Так, в Германии, третиноин более не применяется в составе косметических средств, а в инструкции по применению внесена информация о том, что в эксперименте на животных выявлена тератогенная активность при его системном и местном применении. В результате третиноин отнесен к числу препаратов, противопоказаных для применения у беременных [13].
Ретинол (витамин А) в высоких дозах. Известно, что витамин А является жизненно необходимым витамином для поддержания функций различных органов, присутствует во многих продуктах питания. Согласно рекомендациям ВОЗ, суточная доза витамина составляет 3300 МЕ. Этот витамин имеет длительный период полужизни и способность накапливаться в организме [26, 64]. В специальных исследованиях на животных, посвященных выявлению его тератогенных свойств, была обнаружена взаимосвязь между частотой развития аномалий, летальных исходов у плода и дозой витамина А. В первую очередь речь идет о дефектах сердца, черепа и лица. К 1986 г. в США зарегистрировано 18 случаев тератогенных эффектов в результате применения витамина А в высоких дозах (от 18 000 до 150 000 МЕ в сутки) [59].
Эти данные не согласуются с результатами европейского коллаборативного исследования, в котором не обнаружили каких-либо аномалий у 312 новорожденных, матери которых принимали витамин А в высоких дозах (50 000 МЕ в сутки) [46].
Однако, несмотря на эти расхождения в результатах и учитывая то, что тератогенные свойства ретинола обнаруживаются в эксперименте на животных, в ряде стран сочли целесообразным ограничить дозы витамина А для лечения в период беременности. Так, согласно рекомендациям Американского общества тератологов, беременные женщины не должны принимать витамин А в дозах свыше 8000-10 000 МЕ в сутки [64]. Кроме того, фармацевтическим фирмам рекомендовано снизить содержание ретинола в составе фармацевтических препаратов до 5000-8000 МЕ. Аналогичные решения были приняты в Австралии, Германии, Ирландии и других странах [13]. При сбалансированной диете, обеспечивающей поступление витамина А в дозе 7000-8000 МЕ в сутки, это обстоятельство должно учитываться при употреблении БАД или других витаминсодержащих смесей или препаратов. В случае необходимости назначения ретинола в больших дозах, женщин следует предупреждать о его риске для плода. Регулярный контроль с применением ультразвукового исследования показан тем женщинам, которые в период беременности подвергались воздействию препарата в высоких дозах.
Контролируемое применение и рекомендации по профилактике риска неблагоприятного воздействия на плод разработаны и в отношении других тератогенных препаратов, в первую очередь препаратов категории Х.
Надежная контрацепция на период планируемого применения таких лекарственных средств – одна из мер профилактики этих серьезных побочных эффектов (табл. 7).
Как видно из таблицы 7, в инструкциях только 5 препаратов имеется информация о сроках приема контрацептивных средств. Для семи препаратов указаны сроки обеспечения необходимой контрацепции после прекращения их применения, что определяется особенностями их фармакокинетики (длительный период полужизни в сыворотке крови).
Кроме того, в случае крайней жизненной необходимости лечения 6 препаратами из данного списка показано использование двух видов контрацепции. Например, в случае терапии бексаротеном рекомендуется применять дополнительно какой-либо другой, но не гормональный вид контрацепции. Это связано с тем, что препарат метаболизируется с помощью ферментной системы цитохрома Р450 и возможно нежелательное взаимодействие препаратов, назначаемых одновременно.
Профилактика риска развития врожденных аномалий у плода возможна и с помощью проведения с определенной периодичностью тестов на выявление нежелательной беременности при назначении препаратов категории Х.
Проведение таких тестов показано перед началом терапии 11 препаратами категории Х. Результаты тестов должны быть отрицательными в интервале от 2 нед до 24 ч до начала применения препаратов таблице:
Таблица 8. Рекомендации по использованию тестов на беременность [66]
Препараты
(торговое название)
До начала терапии
Периодичность
тестирования
Чувствителность
тестов (не менее
50 mIU/ml)
Изотретиноин
v (2 негативных теста)
v Ежемесячно
v
Лефлуномид (арава)
v Перед
Диклофенак + мизопростол (артротек)
v (в течение 2 нед)
Мизопростол (цитотек)
v (в течение 2 нед)
Интерферон- α-2 β (интрон А)
Рибавирин и интерферон- α-2 β
v Сразу перед
Ацитретин (сориатан)
v (в течение 1 нед)
v Регулярно
v
Бексаротен (таргретин гель)
v (в течение 1 нед)
v Ежемесячно
v
Бексаротен (таргретин капсулы)
v (в течение 1 нед)
v Ежемесячно
v
Тазаротен (тазорак гель)
v (в течение 2 нед)
v
Талидомид (таломид)
v (в течение 24 ч)
v Еженедельно в первый месяц, затем ежемесячно
v
Рибавирин
Госерелин ацетат имплантат (золадекс)
v Перед
Сразу до
v — информация присутствует в инструкциях.
.
При необходимости применения в период беременности препаратов, обладающих тератогенными свойствами, предлагается использовать дополнительные меры предосторожности и предупреждения о риске. Так, вводятся ограничения по распространению и назначению таких препаратов, т.е. право на это предоставляется только определенному кругу врачей, фармацевтов, провайдеров, которые являются участниками соответствующих программ, например по обучению использования талидомида, изотретиноина, ацитретина. Специальное обучение и подготовку проходят и пациенты, которых информируют о риске, о том, как следует принимать препараты.
При назначении таких препаратов, как изотретиноин, ацитретин и талидомид, необходимо получить информированное согласие пациентов на лечение этими препаратами.
В дополнение к этому соответствующую информацию вносят в инструкции по применению потенциально и явно тератогенных препаратов, особым образом маркируются упаковки на такие препараты.
В таблице:
Таблица 9. Дополнительные контрольные меры по снижению риска тератогенного действия препаратов [66]
Препараты
(торговое название)
Ограничение
распростра-
нения
Продолжи-
тельность
применения
Черные
метки-пре-
дупреждения
на упаковке
Учет случев применения
препарата
Медицские
руководства
Инфор-
мированное
согласие
Изотретиноин
v Добровольное
v 1 мес
v
v
v
v
Лефлюномид (арава)
v
v
Диклофенак + мизопростол (артротек)
v
Мизопростол (цитотек)
v
Интерферон- α-2 β (интрон А)
Рибавирин и интерферон- α-2 β
v
v
v
Ацитретин (сориатан)
v не определено
v
v
Бексаротен (таргретин гель)
v 1 мес
Бексаротен (таргретин капсулы)
v
1 мес
v
Тазаротен (тазорак гель)
Талидомид (таломид)
v
v 1 мес
v
v
v
Рибавирин
v
Госерелин ацетат имплантат (золадекс)
v — информация присутствует в инструкциях.
суммируются данные, касающиеся рекомендаций по профилактике риска повреждения плода при использовании некоторых препаратов, обладающих тератогенной активностью.
Только для двух препаратов – изотретиноина и талидомида – из числа препаратов категории Х введены ограничения по их распространению. Правом выписывать изотретиноин наделяются только врачи, участвующие в программе (добровольно) и которые имеют все инструкции по его использованию. Лечение препаратом начинается при условии, что врач, фармацевт и больной являются участниками программы.
Применение препаратов в течение не более 1 мес рекомендовано для 4 препаратов из 11, представленных в таблице — изотретиноина, бексаротена в капсулах и в виде геля и талидомида. Ограничение срока применения распространяется и на ацитретин в капсулах. Лекарственные упаковки на 9 препаратов имеют специальные черные метки — указатели риска.
Фирмы-спонсоры ведут учет случаев беременности и предоставляют телефоны для информирования в случае применения 4 препаратов — изотретиноина, лефлуномида, рибавирина/интерферона (ребетрон-комбинационная терапия) и талидомида. Получение информационного согласия на лечение требуется только для изотретиноина, ацитретина и талидомида.

Проблемы, связанные с выбором лекарств для лечения беременных женщин

Помимо влияния препаратов на организм матери и плода, следует учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику препаратов (всасывание, распределение и выведение), что может изменять их эффекты. Так, замедление моторики желудочно-кишечного тракта в последние месяцы беременности приводит либо к увеличению всасываемости плохо растворимых препаратов (например дигоксина), либо к уменьшению всасываемости тех препаратов, которые метаболизируются в стенке желудочно-кишечного тракта (например хлорпромазина).
Известно, что в последний триместр беременности значительно увеличивается объем (на 50%) внеклеточной жидкости, концентрация белков плазмы падает приблизительно на 20%, а концентрация альфа-гликопротеина увеличивается приблизительно на 40% [1, 37]. Эти изменения усиливаются в состоянии преэклампсии. Все это приводит к тому, что в последнем триместре беременности содержание одних препаратов в крови значительно повышается, а других — снижается, что в конечном итоге изменяет предполагаемый эффект лекарственных средств, например таких, как диазепам, фенитоин, вальпроат натрия [37, 68].
В конце срока беременности значительно изменяется функция печени и почек, участвующих в метаболизме и выведении препаратов. В результате клиренс одних препаратов может увеличиваться, а других — снижаться со всеми вытекающими клиническими последствиями. Например, в период беременности концентрация в крови таких лекарственных средств, как вальпроат натрия, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, может снижаться настолько, что возникает необходимость в коррекции доз и контроле их уровня в крови [53].
В связи с этим выбор препаратов для лечения в период беременности является довольно-таки трудной клинической задачей, при решении которой необходимо учитывать как влияние препаратов на плод, так и влияние беременности на их обмен.
Во время беременности очень часто у рожениц возникают инфекции мочевого тракта. Предпочтение в этих случаях отдают пенициллинам (при условии отсутствия аллергии к ним) по сравнению с тетрациклинами. Рекомендуется избегать назначения котримоксазола (бисептола, бактрима) для лечения этой инфекции, так как один из его компонентов, сульфаниламид, на последних сроках беременности способен проникать через плаценту и вытеснять билирубин из его связей с белками у плода, что сопровождается соответствующими клиническими последствиями [30, 31, 37].
Следует помнить о том, что антибиотики аминогликозиды поражают восьмую пару черепномозговых нервов, приводя к снижению или утрате слуха. Стрептомицин определенно поражает слуховой нерв, поэтому его не следует назначать беременным [3]. Хлорамфеникол (левомицетин) также небезопасен в последние месяцы беременности, так как может вызвать сердечно-сосудистый коллапс у новорожденных [27, 33].
Лечение эпилепсии у беременных – еще одна трудная клиническая задача, поскольку заболевание требует длительной терапии, а многие противоэпилептические средства обладают тератогенными свойствами (карбамазепин, вальпроевая кислота, барбитураты) [34, 35, 55, 57, 58]. С фенитоином связывают развитие так называемого «гидантоинового синдрома у плода», который регистрируется приблизительно у 10% новорожденных, матери которых в период беременности принимали препарат. Синдром проявляется характерными изменениями черепа и лица в области глаз, носа, пальцев и ногтей [34, 35, 56]. Имеется вероятность повышения риска развития нейробластом и других новообразований у детей в результате применения фенитоина в период эмбриогенеза [36]. Эти эффекты противосудорожных препаратов, как правило, зависят от дозы. В этой связи лечение препаратами этой группы необходимо проводить в минимально эффективных дозах и под контролем их концентрации в крови.
Повышенное артериальное давление у матери является довольно частой причиной гибели плода, особенно когда гипертония сочетается с протеинурией. Примечательно, что в Великобритании артериальная гипертензия является ведущей причинной смерти у беременных.

Лекарства и вскармливание грудным молоком

Наиболее широко в качестве антигипертензивного средства у беременных используется метилдофа [52]. Этот препарат значительно снижает артериальное давление и уменьшает число абортов у больных с эссенциальной гипертензией. Метилдофа не тератогенен.
Во время беременности возможно применение β-адреноблокаторов, которые также не тератогенны. Ингибиторы АПФ противопоказаны для лечения гипертонии у беременных, поскольку они могут быть причиной появления следующих нарушений у плода: недостаточная оссификация костей головы, поражения почек, олигогидрамнион, гипоплазия легких, задержка внутриматочного развития [8, 10, 19, 23, 25, 45]. Во время беременности не рекомендуется применять и ингибиторы ангиотензина, так как они вызывают сходные неблагоприятные эффекты [61].
Применения диуретических средств для лечения гипертензии во время беременности рекомендуется избегать, так как они еще в большей степени могут влиять на перфузионные процессы плодоплацентарной зоны, а у этих больных уже имеется ряд нарушений водного баланса [6].
Многие лекарственные средства в той или иной степени проникают в грудное молоко матери и в связи с этим могут оказывать большее или меньшее влияние на новорожденных. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что новорожденные в среднем имеют контакт с 18 медикаментами и у 1/3 новорожденных возникают те или иные побочные эффекты. Считается, что концентрация лекарственных средств, поступающих в грудное молоко, не превышающая 1-2% от дозы, получаемой матерью, в большинстве случае не вызывает существенных побочных эффектов у новорожденного. Хотя отдаленные последствия длительного поступления лекарства с молоком матери ребенку остаются неизученными и неизвестными [1].
Препараты, концентрация которых в грудном молоке кормящей женщины превышает этот допустимый предел, принято считать опасными для плода, и поэтому они попадают в число противопоказанных для применения, либо в число тех, которые должны использоваться с особой осторожностью в период лактации. Применение лекарств с осторожностью означает, что: их использования по возможности нужно избегать; при необходимости их назначения следует ознакомиться с информацией о том, каким образом возможно свести к минимуму риск; некоторые лекарства следует использовать только в низких дозах или короткими курсами.
На практике целесообразно придерживаться правила, согласно которому при выборе препаратов для лечения женщин в период лактации следует на первое место ставить безопасность лекарств для новорожденного.
В таблице:
Таблица 10. Лекарства, применение которых противопоказано для женщин в период грудного вскармливания [30, 68]
Лекарства
Побочные эффекты
Алкоголь
Головокружение, задержка роста, синдром Кушинга, снижение выработки молока
Амфетамины
Раздражительность, нарушение сна
Бромокрептин
Угнетение лактации
Хлорамфеникол
Угнетение костного мозга, тошнота, отказ от еды
Циметидин
Снижение кислотности желудочного сока у ребенка, угнетение обмена лекарств, стимуляция ЦНС
Кокаин
Синдром отмены, судороги, нарушение поведенческих реакций
Циклофосфамид
Угнетение иммунитета
Циклоспорин
Потенциальная нефротоксичность
Доксорубицин
Кардиотоксичность и угнетение костного мозга
Эрготамин
Тошнота, рвота, судороги, угнетение лактации
Соли золота
Сыпь, поражение почек и печени
Героин
Развитие наркотической зависимости у новорожденных
Йод125
Угнетение функции щитовидной железы
Йод121
Риск развития рака щитовидной железы
Литий
Нарушение функции ЦНС, сердечно-сосудистые нарушения
Метадон
При резкой отмене — синдром отмены опиата
Метимазол
Снижение функции щитовидной железы, использование пропилтиоурацила как альтернативного средства
Метотрексат
Угнетение иммунитета
Метронидазол
В молоке грудной железы присутствует в той же концентрации, что и в плазме крови женщины, поэтому возможно проявление мутагенных и канцерогенных эффектов
Морфин
Развитие привыкания
Фенциклидин
Геморрагии
Радиофармацевтические средства (галлий)
Угнетение костного мозга
Салицилаты
Метаболический ацидоз, сыпь; в качестве альтернативы предлагается ацетаминофен
Тинидазол
В грудном молоке присутствует в той же концентрации, что и в плазме матери, поэтому возможны мутагенные и канцерогенные эффекты
дается перечень препаратов, концентрация которых в молоке кормящей женщины достигает довольно высоких величин, и они могут оказывать нежелательное воздействие на ребенка. Женщине следует избегать лечения этими препаратами в период грудного вскармливания.
В таблице:
Таблица 11. Препараты, которые следует использовать с осторожностью в период грудного вскармливания [30, 68]
Лекарства
Побочные эффекты
Антациды с алюминием
Задержка развития
Амантадин
Задержка мочи, тошнота, кожная сыпь
Атропин
Угнетение лактации, антихолинергические эффекты
Хлорпромазин
Головокружение, летаргия, гинекомастия у мальчиков,
галакторея у девочек
Диазепам
Седативный эффект, НПР вследствие аккумуляции у детей
Доксепин
Бледность, утрата ответной реакции
Эстрогены
Феминизация
Индометацин
Судороги
Изониазид
Развитие дефицита пиридоксина (витамин В6)
Нитрофурантоин
Гемолиз у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфат-
дегидрогеназы
Налидиксовая кислота
Гемолитическая анемия
Новобиоцин
Гипербилирубинемия
Антикоагулянты для приема внутрь
Цефалогематома, повышение риска кровотечений
Контрацептивы для приема внутрь
Увеличение грудной железы, снижение продукции молока
и содержания белка, феминизация, снижение веса
Фенобарбитал
Седативный эффект, снижение ответной реакции,
метгемоглобинемия, ослабление сосательного рефлекса
Фенитоин
Метгемоглобинемия
Преднизон
Угнетение роста, функции надпочечников
Сульфаниламиды
Повышение риска окраски склер, аллергические реакции,
желтуха новорожденных
Метотрексат
Угнетение иммунитета
Теофиллин
Раздражительность, нарушения сна
Толбутамид
Желтуха, гипогликемия
дается перечень лекарств, которые должны использоваться с осторожностью в период лактации.
Неблагоприятное влияние лекарственных средств на новорожденных в период их грудного вскармливания обусловливает необходимость разработки соответствующих рекомендаций с целью снижения риска их развития. И первоочередной мерой в профилактике риска является повышение уровня компетентности врачей всех специальностей, а не только акушеров и гинекологов, в вопросах безопасного применения медикаментов в период лактации. В этой связи очевидна особая роль информационных материалов, посвященных вопросам негативного влияния препаратов на новорожденных [11, 12, 54].
Интерес и практическую значимость может представлять информационный справочник, подготовленный Американской академией педиатрии (ААП) [30, 68]. Справочник включает данные о способности различных препаратов и химических соединений проникать в грудное молоко женщины.
В перечень препаратов, противопоказанных для применения в период кормления, вошли, например, циклофосфамид, циклоспорин, доксорубицин, метотрексат. Такие рекомендации в отношении этих препаратов связаны с наличием у них иммунодепрессивных и канцерогенных свойств. В этот перечень вошли также литий, эрготамин и фениндион, хлорамфеникол, алкалоиды спорыньи, клемастин, соли золота, тиоурацил.
Как выяснилось, литий очень хорошо проникает в грудное молоко (50% от концентрации в крови матери). Два других препарата включены в этот перечень в связи с тем, что были зарегистрированы побочные реакции у детей в виде тошноты, рвоты, судорог и повышения уровня протромбина и тромбопластинового времени соответственно. Матери этих детей принимали в одном случае эрготамин для лечения мигрени и в другом фениндион в качестве антикоагулянта в рекомендуемых дозах.
Шесть других препаратов — 5% аминосалициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин, фенонбарбитал, примидон и клемастин — вошли в список как потенциально опасные при попадании в организм ребенка через грудное молоко. Были зарегистрированы единичные случаи развития у детей побочных реакций, характерных для этих препаратов. Однако противопоказания к их назначению не являются абсолютными.
Во многих странах мира бромокриптин перестали применять с целью подавления послеродовой лактации после появления 531 сообщения о неблагоприятных реакциях у женщин в возрасте 15-40 лет, включая 32 случая с летальным исходом в результате возникновения у них инсультов, эпилептоидных припадков, сердечных приступов и артериальной гипертензии [4].
Соответствующие перечни сделаны для радиофармацевтических, психотропных препаратов и лекарств, вызывающих злоупотребление. Препараты трех последних групп вредны не только для плода, но и для матери.
Врачам рекомендуется руководствоваться этими источниками информации до получения дополнительных и более достоверных данных и подходить очень взвешенно к назначению препаратов кормящим женщинам.

Заключение

В клинической практике находится немалое число препаратов, которые могут оказывать повреждающее воздействие на плод при их использовании беременными женщинами. Особую значимость имеют тератогенные эффекты лекарственных средств. Кроме того, возможны метаболические и функциональные (включая задержку психического развития) нарушения у плода и новорожденных. Особенностью аномалий развития плода лекарственного происхождения является то, что многие из них, если не все, можно отнести к категории потенциально предсказуемых. Частоту возникновения неблагоприятных побочных реакций этого типа можно уменьшить за счет правильного и контролируемого применения лекарств с потенциально тератогенными и эмбриотоксическими свойствами (например ретиноидов, талидомида), адекватной замены опасных для плода препаратов на менее опасные (такие как галоперидол и трициклические антидепрессанты вместо лития, монотерапия противосудорожными препаратами вместо политерапии, пропилтиоурацил вместо метимазола, альфа-метилдофа вместо ингибиторов АПФ). Еще один вариант лекарственной стратегии — применение препаратов с учетом их фармакологических эффектов при беременности, например, избегать использования химиотерапии в первый триместр, применения нестероидных противовоспалительных средств в третий триместр, применения бензодиазепинов в высоких дозах непосредственно перед родами.
Очевидно, что рациональное и контролируемое применение препаратов в период беременности невозможно без соответствующей подготовки медицинского персонала и без достаточного их обеспечения информационными материалами.
Профилактика риска применения препаратов во многом зависит и от целенаправленной работы службы контроля безопасности лекарств, которая должна обеспечивать выявление и учет случаев возникновения подобных серьезных неблагоприятных побочных реакций с целью своевременного принятия адекватных административных мер.
В настоящее время безопасности лекарственных средств для беременных женщин, плода и новорожденных уделяется большое внимание во многих странах мира, в которых разрабатываются и успешно применяются на практике различные методы мониторирования врожденных аномалий и других побочных реакций у плода и новорожденных. Однако, следует отметить, что при всех успехах, достигнутых в этой области в некоторых странах, решение этой проблемы все же нуждается в дальнейшем совершенствовании. Однако есть страны, в т.ч. и Россия, в которых становление подобных служб контроля за последствиями лекарственного воздействия на плод не терпит отлагательства.
Обеспечение безопасности медикаментов для плода и новорожденных при их использовании в период беременности – одна из важнейших задач соответствующих органов здравоохранения и служб фармаконадзора, поскольку недостаточное внимание к этой чрезвычайно актуальной проблеме несет риск генофонду человечества.
С целью совершенствования работы по обеспечению безопасного использования лекарств в период беременности и лактации нам представляется целесообразным акцентировать внимание на важности внедрения в практику следующих рекомендаций.
  • Подготовка и обновление информационных материалов, справочников по вопросам безопасного применения препаратов во время беременности, в период грудного вскармливания и их распространение среди медицинских работников.
  • Обеспечение женщин детородного возраста информацией о лекарствах, используемых при беременности.
  • Использование определенной маркировки лекарственных средств, в отношении которых имеются абсолютные противопоказания к применению в период беременности.
  • Использование определенных видов маркировки лекарств с указанием степени их риска при беременности.
  • Использование особой маркировки препаратов, безопасность которых при беременности не изучалась. Выявление и инструктаж всех пациенток, нуждающихся в медицинской помощи, до планируемой беременности с целью выбора рациональной терапии и для снижения риска развития неблагоприятных последствий.
  • Предпочтение отдавать лекарственным препаратам, давно применяемым в медицинской практике, безопасность которых для беременных и плода подтверждена опытом. Необходимо помнить о том, что ни одно лекарство не является стопроцентно безопасным на ранней стадии беременности. При беременности препараты должны назначаться только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода, особенно во время первого триместра беременности следует по возможности избегать применения всех лекарств.
* Журнал «Безопасность лекарств и фармаконадзор», 2009, № 2.

Публикуется с разрешения автора

Поделиться с друзьями: