скрыть меню

Генетические аспекты преждевременного истощения яичников

А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко, отдел геномики человека Института молекулярной биологии и генетики НАН Украины

В настоящей работе рассматриваются клинические и генетические аспекты патогенеза преждевременного истощения яичников (ПИЯ). В группах пациенток с ПИЯ и доноров яйцеклеток с использованием методов ДНК-анализа проведено исследование мутации 769G->A гена INHα1 и аллельного полиморфизма области СGG-повторов в гене FMR1. Полученные данные стали новым доказательством вовлечения генов FMR1 и INHα1 в регуляцию функционального резерва яичников. В результате исследования сделан вывод о необходимости проведения тестирования мутаций генов INHα1 и FMR1 у молодых женщин с целью раннего выявления риска развития ПИЯ и планирования рождения ребенка. Такая программа генетического тестирования может быть важной для выбора стратегии стимуляции овуляции у пациенток с бесплодием, которые проходят лечение методом экстракорпорального оплодотворения, а также для доноров яйцеклеток.

Яичник – уникальный орган женщины, функционирование которого прекращается задолго до конца ее жизни. Именно в тот период, когда количество фолликулов в яичнике достигает определенной критической величины (от 100 до 1000), прекращается их созревание и наступает физиологическая менопауза. Средний возраст женщин, когда они достигают менопаузы, в норме около 50 лет, почти у 1% женщин – к 60-и годам и у 1-2% – до 40 лет [1, 2]. Раннее наступление менархе или выключение функции яичников формируют симптомокомплексы, при которых в патологический процесс вовлекаются не только органы репродукции, но и системы, чутко реагирующие на изменение уровней половых гормонов. В настоящее время все эстроген-дефицитные состояния, при которых уровень Е2 в крови составляет 80 пмоль/л и менее, в зависимости от поражений репродуктивной системы подразделяют на нарушения центрального и яичникового генеза. Именно о последнем образно выразился Н. Wollett: «Преждевременная менопауза выбивает женщину из марафонского забега задолго до ожидаемого финиша» [3].

Cимптомокомплексы, формирующиеся у женщин моложе 40 лет и проявляющиеся вторичной аменореей, признаками выраженной гипоэстрогении и бесплодием на фоне повышенного уровня гонадотропинов – ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ЛГ (лютеонизирующий гормон), принято называть преждевременным истощением яичников. Иногда в литературе используют иные термины: «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ), «преждевременное выключение функции яичников» (ПВФЯ), «преждевременная менопауза» (ПМ).

На основании проведенных исследований ПИЯ относили к необратимым состояниям. В 1969 г. G. Jones и М. de Morales-Ruehsen описали троих пациенток с вторичной аменореей, бесплодием, высоким уровнем гонадотропинов и сохраненным фолликулярным аппаратом, у которых крайне редко возникали самостоятельные менструации [4]. Подобное состояние было охарактеризовано, как синдром резистентных яичников, или Савадж-синдром – по имени одной из пациенток [5]. Для этой клинической ситуации C. О’Herlity и соавт. предложили термин «скрытая форма ПИЯ» [6].

Современные исследователи полагают, что ПИЯ может развиться вследствие снижения фолликулярного пула, которое обусловлено нарушениями фолликулогенеза и ускорением процесса апоптоза и атрезии фолликулов. ПИЯ становится большой проблемой для семейных пар, если женщина откладывает создание семьи на поздний период, когда у нее уже развилось бесплодие. Кроме того, у женщин с ПИЯ возникают патологические процессы, которые в молодом возрасте связаны с гипоэстрогенией, что является фактором риска развития остеопороза и коронарной сердечной недостаточности [7]. Анализ становления менструальной функции, продолжительности менструального цикла у пациенток с ПИЯ не выявил каких-либо особенностей, которые в пубертатном и юношеском возрасте могли бы настораживать в отношении повышенного риска развития в дальнейшем преждевременного снижения функции яичников. Наиболее частыми причинами, которые приводят к формированию яичниковой недостаточности, считают стрессовые ситуации. По мнению A. Vermeulen, хронический стресс относится к ведущим повреждающим факторам, воздействующим на эндокринные железы [8]. Индивидуальное восприятие повышенных физических и психических нагрузок может изменять регуляторную функцию иммунной системы и через повышение уровня кортикостероидных гормонов оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. Преждевременное выключение функции яичников с исходом в гипергонадотропный гипогонадизм, в конечном итоге, приводит к изменению функционирования гипоталамической и лимбической систем и секреции нейрогормонов. В результате этого снижается активность допаминергических и повышается активность норадренергических структур, вследствие чего снижается уровень эндорфинов, серотонина, допамина, изменяется терморегуляция, появляются приливы, гипергидроз, развиваются гипертензия и ожирение.

Установлено, что химио- или радиотерапия резко уменьшают число фолликул и могут вызывать ПИЯ. Несмотря на то, что аутоиммунные заболевания отмечаются у 10-20% женщин с ПИЯ, роль аутоиммунных процессов, некоторых инфекций в развитии патологии остается не до конца изученной [7]. Другими факторами развития ПИЯ могут быть такое заболевание, как галактозимия, недостаток отдельных ферментов и нарушение сигнальной системы гонадотропина [9].

Установлено, что ПИЯ имеет наследственную природу, этому способствует существование наследственных генетических дефектов. Число женщин с ПИЯ и женщин, которые имеют семейный анамнез, в разных исследованиях существенно отличается (от 5 до 37,5%), что можно объяснить неоднородностью популяционных групп пациенток с ПИЯ [10]. Известно, что ПИЯ может наследоваться как по отцовской, так и по материнской линии, по аутосомально-рецессивному и Х-сцепленному типу наследования с неполной пенетрантностью [11-14].

У женщин с ПИЯ описаны и хромосомные абберации, которые, в основном, наблюдали на Х-хромосоме, эти нарушения могут приводить к полной делеции или частично нарушать отдельные гены, важные для репродукции, а также процесс инактивации Х-хромосомы либо опосредованно воздействовать на спаривание хромосом во время мейоза.

Предполагается, что генами-кандидатами, локализованными на Х-хромосоме, нарушение которых и обусловливает ПИЯ, являются гены POF1, POF2 и FMR1, а местом локализации других генов-кандидатов ПИЯ считается 3-я хромосома (регион 3q22-3q23) [14]. Возможными генами-кандидатами патогенеза ПИЯ считаются гены семейства ингибинов. Таким образом, генетическая природа ПИЯ определяется мутациями в различных генах, которые приводят к подобным фенотипическим признакам. Вот почему важно выяснить роль конкретного генетического фактора при обследовании отдельного пациента.

Как мы уже отмечали, одним из генов-кандидатов, детерминирующим развитие ПИЯ, является ген FMR1, изучение его изначально было связано с синдромом ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла). Данная наследственная патология – наиболее распространенная после синдрома Дауна и генетически обусловленная форма умственной отсталости, частота которой составляет 1 на 1500 новорожденных мальчиков и 1 на 2500 девочек [15, 16]. Задержка развития психомоторных функций и умственная отсталость – наиболее важные клинические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы. Развитие данной патологии связано с так называемой динамической мутацией – гиперэкспансией тринуклеотидных CGG-повторов, локализованных в 5’ нетранслируемой области гена FMR1 (fragile X mental retardation) [17, 18].

Когда количество копий повторов превышает 200, происходит гиперметилирование последовательности ДНК ближайшего СpG-островка. Считается, что именно это приводит к выключению транскрипционной активности гена и остановке синтеза соответствующего белка FMRP (fragile X mental retardation protein) [18,19], данный белок является РНК-связывающим [20]. Важно отметить, что РНК-связывающие белки играют большую роль в клеточных процессах как в ядре, так и в цитоплазме, регулируют посттранскрипционную экспрессию генов, инициируя регуляцию сплайсинга про-мРНК, поддерживают стабильность мРНК, влияют на эффективность трансляции, а возможно, и регулируют транспорт РНК между ядром и цитоплазмой [21]. Некоторые РНК-связывающие белки могут функционировать как ДНК-связывающие и регулировать транскрипцию специфических генов. При изучении пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы было обнаружено, что белок FMRP играет важную роль в пролиферации половых клеток, о чем свидетельствует высокий уровень его экспрессии в сперматогониях. С другой стороны, среди родственниц пациенток с синдромом Мартина-Белла были выявлены специфические фенотипы, не характерные для данного заболевания, в частности ПИЯ и другие нарушения функции яичников. Следует отметить, что в области CGG-повторов гена FMR1 возникают так называемые динамические мутации. Суть этого явления заключается в том, что у потомков конкретного индивида в поколении может меняться количество копий CGG-повторов. У матерей и сестер, больных синдромом Мартина-Белла, определяют премутацию, которая варьирует от 50 до 199 повторов. Полная же мутация, как отмечалось выше, составляет 200 и более повторов, наименьший размер аллеля, который в следующем поколении может превратиться в полную мутацию, – не менее 59 CGG-повторов [22]. Cуществуют так называемые промежуточные аллели, которые потенциально нестабильны в процессе наследования, минимальный размер таких аллелей риска варьирует от 39 до 41 CGG-повтора.

В ходе недавно проведенных исследований были получены данные о том, что приблизительно у 20% женщин-носительниц премутации выявляют ПИЯ. Интересно отметить, что по результатам этих исследований женщины-носительницы полной мутации имеют одинаковый риск развития ПИЯ (1%) с женщинами, не имеющими премутации. Также было установлено, что даже те носители премутации, у которых цикл не нарушается, имеют более высокий уровень ФСГ по сравнению с носителями полной мутации или неносителями премутации [23, 24]. Кроме того, выявлена связь между развитием ПИЯ и происхождением премутантного аллеля от одного из родителей. Так, установлено, что большинство женщин-носительниц премутации в гене FMR1, у которых развивалось ПИЯ, унаследовали мутантный аллель от отца и лишь в редких случаях – от матери [25]. В широкомасштабном исследовании подтверждена статистически достоверная ассоциация между увеличением размера области CGG-повторов гена FMR1 и развитием нарушения функции яичников [26]. Исходя из полученных данных по исследованию ассоциации между мутантными вариантами гена FMR1 и недостаточностью функции яичников, можно сделать вывод о том, что экспрессия белка FMRP играет существенную роль в формировании физиологического резерва яичников, а тестирование CGG-области гена FMR1 у пациенток с ПИЯ и другими формами патологии яичников важно как с точки зрения выяснения тонких молекулярно-генетических механизмов патологического процесса, так и для ранней диагностики заболевания у пациенток с высоким риском развития ПИЯ.

Другим потенциальным «кандидатом», влияющим на развитие наследственных форм ПИЯ, является ген ингибина. Ингибин и активин – мультифакторные гормоны, входящие в семейство белков факторов роста , они ингибируют и стимулируют синтез и секрецию ФСГ [ 26-32].

Синтез трех субъединиц ингибина (α, βA и βB) происходит только в гранулярных клетках яичника на ранних стадиях формирования фолликулов [33]. У женщин основная функция ингибина – регуляция секреции ФСГ – снижение концентрации ингибина в сыворотке крови отмечается при уменьшении резерва фолликулов в яичнике [34]. C другой стороны, повышение концентрации ФСГ совпадает со степенью фолликулярного истощения при переходе к менопаузе [35]. Именно поэтому нарушения (мутации) гена INHα1, которые обусловливают уменьшение уровня биоактивного ингибина и, в свою очередь, повышают концентрацию ФСГ по принципу негативной регуляции, приводят к первичному истощению фолликулов и в результате – к ПИЯ.

Миссенс – мутация 769G->A (замена во 2-м экзоне гена) – встречается примерно у 7% пациенток с ПИЯ, развивается в очень раннем возрасте [36]. Предполагается, что эта мутация нарушает связывание ингибина и с рецептором и, таким образом, ослабляет активацию ингибина и нарушает регуляцию синтеза ФСГ.

Наши исследования были посвящены изучению роли мутации 769G->A гена INHα1 и количества СGG-копий гена FMR1 в регуляции физиологического резерва яичников. Для анализа мутации 769G->A гена INHa1 мы разработали метод, основанный на рестрикционном анализе продукта полимеразной цепной реакции (ПЦР) 2-го экзона с использованием эндонуклеазы рестрикции BstV1I. В случае мутации на одной из хромосом 2 исчезает один из сайтов узнавания BstV1I, поэтому у гетерозигот на электрофореграмме наблюдаются рестрикционные фрагменты длиной 25, 85, 134 и 159 п.н.

При отсутствии мутации (дикий тип) после рестрикционного анализа мы наблюдали фрагменты 85, 25 и 134 п.н., в случае мутации 769G->A в гомозиготном состоянии – фрагменты длиной 85 и 159 п.н. (рис.1).

Мутация 769G->A в гене INHα1 выявлена у 4,4% женщин-доноров яйцеклеток (n = 183) и у 7,5% женщин с клиническим диагнозом ПИЯ (n = 53). Таким образом, данная мутация чаще отмечалась у индивидов с ПИЯ, чем в общей популяции женщин. У доноров яйцеклеток с данной мутацией количество ооцитов, полученных после стимуляции, было статистически достоверно меньше (5,0 ± 1,3), чем у доноров без мутации (10,9 ± 2,8).

Для идентификации количества СGG-повторов в гене FMR1 Cy-5 меченые продукты ПЦР анализировали на автоматическом лазерном флуориметре ALF-express (рис. 2).

В результате проведенного исследования среди 477 женщин-доноров яйцеклеток выявлено 4,8% носителей аллелей высокого риска (≥ 40 СGG-повторов), у доноров с аллелями высокого риска или премутацией на втором цикле стимуляции овуляции необходимая доза гонадотропина была существенно выше, чем у доноров без премутации.

Данные, полученные нами в группе доноров яйцеклеток, которым проводили стимуляцию овуляции с использованием гонадотропина, а также у пациенток с ПИЯ, – новое доказательство вовлечения генов FMR1 и INHα1 в регуляцию функционального резерва яичников. Эти данные – также веский довод в пользу проведения тестирования мутаций генов INHα1 и FMR1 у молодых женщин с целью раннего выявления риска развития ПИЯ и планирования рождения ребенка. Программа генетического тестирования важна для выбора стратегии стимуляции овуляции у пациенток с бесплодием, которые проходят лечение методом экстракорпорального оплодотворения, а также для доноров яйцеклеток.


Литература

1. McKinlay S.M., Brambilla D.J., Posner J.G. The normal menopause transition. Maturitas 1992; 14: 103-15.

2. Epplen J.T., Buitkamp J., Bocker T., Epplen C. Indirect gene diagnoses for complex (multifactorial) diseases a review. Gene 1995; 159: 49-55.

3. Wollett H. Questioning «mother hoad» as a model for womens lives and development. Paper presented at Womtn and psychology Conference, University of Leeds 1995.

4. Jones G.S., de Morales-Ruehsen M. A new syndrome of amenorrhea in association with hypogonadotropism and apparently normal follicular apharatus. Am J Obstet Gynecol 1969; 104: 597.

5. Laml T., Schulz-Lobmeyr L.A. Obruca Premature ovarian failure: etiology and prospects. Gynecol Endocrinol 2000; 14; 292-302.

6. O’Herlity C., Pepperell R.J., Evans J.H. The significance of FSH Elevations in young women with disorders of ovulation. Brit Med J 1980; 281: 1447-50.

7. Andrew N. Shelling, Karen A. Burton, Ashwini L. Chand, Cynhia C.van Ee, John T. France et al. Inhibin: a candidate gene for premature ovarian failure // Hum Reprod. – 2000. – V.15. – № 12. – P. 2644-2649.

8. Vermeulen A. Environment, human reproduction, menopause and andropause. Environment Health Perspectives Supplements 1993; 101 (suppl 2): 91-100.

9. Cramer D.W., Xu H.J., Harlow B.L. Family history as a predictor of early menopause // Fertil Steril. – 1995. – V. 64. – № 4. –P. 740-745.

10. Fitch N., de Saint Victor J., Richer C.L., Pinsky L., Sitahal S. Premature menopause due to a small deletion in the long arm of the X chromosome: a report of three cases and a review // Am J Obstet Gynecol. – 1982. – V. 142. – № 8. – P. 968-972.

11. Coulam C.B. The prevalence of autoimmune disorders among patients with primary ovarian failure // Am J Repro Immunol. – 1983. – V. 4. – № 2. – P. 63-66.

12. Mattison D.R., Evans M.I., Schwimmer W.B., White B.J., Jensen B., Schulman J.D. Familial premature ovarian failure // Am J Hum Gen. – 1984. – V. 36. – № 6. – Р. 1341-1348.

13. Vegetti W., Tibiletti M.G., Testa G. et al. Inheritance in idiopathic ovarian failure – analysis of 71 Cases // Hum Repro. – 1998. – V. 13. – № 7. – Р. 1796-1800.

14. Van Kasteren Y.M., Hundscheid R.D.L., Smits A.P.T., Cremers F.P.M., van Zonneveld P., Braat D.D.M. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? // Hum Repro. – 1999. – V. 14. – № 10. – P. 2455-2459.

15. McKusick V.A., Francomano C.A., Antonarakis S.E., Pearson P.L. Mendelian Inheritance in man: A catalogs of human genes and genetic disorders. – 11th ed. – Baltimore: The Johns Hopkins University Press. – 1994. – V. 2. – P. 3009

16. Webb T.P., Bundey S.E., Thake A.I., Todd J. Population incidence and segregation rations in the Martin-Bell syndrome // Am J Med Genet. – 1986. – V. 23. – № 2. – P. 573-580.

17. Fu Y.H., Kuhl D.P., Pizzuti A., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Richards S., Verkerk A.J., Holden J.J., Fenwick R.G., Jr, Warren S.T. et al. Variation of the CGG-repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox // Cell. – 1991. – V. 67. – № 6. – Р. 1047-1058.

18. Oberle I., Rousseau F., Heitz D., Kretz C., Devys D., Hanauer A., Boue J., Bertheas M.F. and Mandel J.L. Instability of a 550-base pair D.N.A segment and abnormal methylation in fragile X syndrome // Science. – 1991. – V. 252. – № 5010. – Р. 1097-1102.

19. Verkerk A.J., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Fu Y.H., Kuhl D.P., Pizzuti A., Reiner O., Richards S., Victoria M.F., Zhang F.P. et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome // Cell. – 1991. – V. 65. – № 5. – Р. 905-914.

20. Sutcliffe J.S., Nelson D.L., Zhang F., Pieretti M., Caskey C.T., Saxe D. and Warren S.T. DNA methylation represses FMR-1 transcription in fragile X syndrome // Hum Mol Genet. – 1992. – V. 1. – № 6. – Р. 397-400.

21. Pieretti M., Zhang F.P., Fu Y.H., Warren S.T., Oostra B.A., Caskey C.T. and Nelson D.L. Absence of expression of the FMR-1 gene in fragile X syndrome // Cell. – 1991. – V. 66. – № 4. – Р. 817-822.

22. Devys D., Lutz Y., Rouyer N. et al. The FMR1 protein is cytoplasmic, most abudant in neurons and appears normal in carriers of a fragile X permutation // Nat Genet. – 1993. – V. 4. – № 4. – P. 335-340.

23. Murray A., Ennis S., MacSwiney F., Webb J. and Morton N.E. Reproductive and menstrual history of females with fragile X expansions // Eur J Hum Genet. – 2000. – V. 8. – № 4. – P. 247-252.

24. Murray A., Webb J., MacSwiney F., Shipley E.L., Morton N.E. and Conway G.S. Serum concentrations of follicle stimulating hormone may predict premature ovarian failure in FRAXA premutation women // Hum Reprod. – 1999. – V. 14. – № 5. – Р. 1217-1218.

25. Sherman S.L. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome // Am J Med Genet. – 2000. – V. 97. – № 3. – Р. 189-194.

26. Mallolas J., Duran M., Sanchez A., Jimenez D., Castellvi-Bel S., Rife M. and Mila M. Implications of the FMR1 gene in menopause: study of 147 Spanish women // Menopause. – 2001. – V. 8. – № 2. – Р. 106-110.

27. Sullivan A.K., M-Marcus, Epstein M.P., Allen E.G., Anido A.E., Paquin J.J., Yadav-Shah M. and Sherman S.L. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction // Hum Reprod. – 2005. – V. 20. – № 2. – P. 402-412.

28. Ling N., Ting S.Y., Ueno N., Esch F., Denoroy L. and Guillemin R. Isolation and partial characterization of a Mr 32,000 protein with inhibin activity from porcine follicular fluid // Proc Natl Acad Sci USA. – 1982. – V. 82. – № 21. – P. 7217-7221.

29. Miyamoto K., Hasegawa Y., Fukuda M., Nomura M., Igarashi M., Kangawa K. and Matsuo H. Isolation of porcine follicular fluid inhibin of 32K daltons. Biochem Biophys Res Commun. – 1985. – V. 129. – № 2. – P. 396-403.

30. Rivier J., Spiess J., McClintock R., Vaughan J. and Vale W. Purification and partial characterization of inhibin from porcine follicular fluid // Biochem Biophys Res Commun. – 1985. – V. 133. – № 1. – P. 120-127.

31. Robertson D.M., Foulds L.M., Leversha L., Morgan F.J., Heam M.T., Burger H.G., Wettenhall R.E. and de Kretser D.M. Isolation of inhibin from bovine follicular fluid // Biochem Biophys Res Commun. – 1985. – V. 126. – № 1. – P. 220-226.

32. Ling N., Ying S.Y., Ueno N., Shimasaki S., Esch F., Hotta M. and Guillemin R. A homodimer of the beta-subunits of inhibin A stimulates the secretion of pituitary follicle stimulating hormone // Biochem Biophys Res Commun. – 1986. – V. 138. – № 3. – P. 1129-1137.

33. Vale W., Rivier J., Vaughan J., McClintock R., Corrigan A., Woo W., Karr D. and Spiess J. Purification and characterization of an FSH releasing protein from porcine ovarian follicular fluid // Nature. – 1986. – V. 321. – № 6072. – P. 776-779.

34. Santoro N., Adel T. and Skurnick J.H. Decreased inhibin tone and increased activin A secretion characterize reproductive aging in women // Fertil Steril. – 1999. – V. 71. – № 4. – P. 658-662.

35. Burger H.G., Cahir N., Robertson D.M. el al. Serum inhibins A and B fall differentially as FSH rises in perimenopausal women // Clin Endocrinol. – 1998. – V. 48. – № 6. – P. 809-813.

36. Shelling A.N., Burton K.A., Chang A.L., van. Eecc., France J.T. et al. Inhibin: a candidate gene prematuture ovarian failure // Hum Reprod. – 2000. – V. 15 – № 12 – Р. 2644-2649.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2006 Год

Содержание выпуска 3 (3), 2006

  1. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  2. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  3. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  4. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  5. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  6. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  7. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  8. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  9. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  10. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  11. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  12. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

  13. А.М. Бычкова, Г.Н. Шевченко

Содержание выпуска 2 (2), 2006

  1. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  2. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  3. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  4. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  5. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  6. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  7. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  8. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  9. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

  10. Г.Л. Марек, С.М. Харчук, Я.В. Щеглова, Е.А. Сорокина

Содержание выпуска 1 (1), 2006

  1. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  2. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  3. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  4. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  5. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  6. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  7. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  8. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  9. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  10. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  11. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

  12. А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback