Эпилепсия и материнство

Эпилепсия – важнейшая медико-социальная проблема. Несмотря на значительные успехи медикаментозного лечения, которые в первую очередь связаны с расширением спектра противоэпилептических препаратов, большинство больных нуждаются в длительной (продолжающейся годами и десятилетиями) терапии. Закономерно, что социальный статус женщины, больной эпилепсией, определяется тем, насколько полноценно она может жить с этой болезнью: учиться, работать, иметь семью и детей. Создание семьи и рождение ребенка – одни из важнейших аспектов нормальной жизни и факторов социальной адаптации. Считается, что уменьшение фертильности у женщин с эпилепсией более связано с индивидуальными и социальными факторами (например, отсутствие мужа или партнера), чем с какими-либо другими [2]. Тем не менее, более 0,5% всех беременных и 0,3-0,4% детей, рожденных ими, страдают эпилепсией [13, 16], что уже само по себе опровергает стигмальное представление об эпилепсии как о болезни, которая препятствует осуществлению социальной функции женщины.
Четкое представление о том, какой круг проблем неизбежно возникнет в случае беременности у женщины с эпилепсией, и индивидуальный подход к каждому из таких случаев позволяют определить прогноз и помочь женщине и ее семье преодолеть эти проблемы.
Необходимо помнить, что: 
• беременность и роды у женщины с эпилепсией могут протекать с большим, чем у здоровой женщины, количеством осложнений [3, 23]; 
• прием противоэпилептических препаратов увеличивает риск врожденных аномалий плода и новорожденных;
• беременность может повлиять на течение эпилептического процесса, поскольку у беременной изменяется фармакокинетика антиэпилептических препаратов (АЭП), так же, как и во время кормления грудью;
• существует риск наследования ребенком болезни матери; 
• прием АЭП может изменять репродуктивную функцию женщины (вызывать нарушения менструального цикла, нарушения овуляции, другие эндокринные расстройства). 
Таким образом, решение указанных проблем требует совместных усилий врача-эпилептолога (невропатолога и/или психиатра), психолога, гинеколога, генетика и др.
Согласно статистическим данным, у женщин, больных эпилепсией, чаще, чем в общей популяции, во время беременности и родов встречаются такие осложнения, как спонтанные аборты, задержка внутриутробного развития и перинатальная асфиксия плода; выше риск кровотечений, слабости родовой деятельности и преэклампсии (риск последней в 2 раза выше, чем в популяции); увеличивается риск отслойки плаценты, преждевременных родов; родовспоможение в 2 раза чаще осуществляется путем вакуум-экстракции или кесарева сечения [28]. 
На развивающийся плод оказывают влияние метаболические факторы, АЭП и их метаболиты, а также генерализованные тонико-клонические припадки. Последние могут вызывать внутримозговые геморрагии, гидроцефалию плода [12]. Количество мертворождений у женщин с припадками (исключая эклампсию) встречается в 5,14% случаев, что более чем в 2 раза выше, чем у женщин с эпилепсией, но без припадков во время беременности (2,4% случаев) [12, 21]. 
В развитии мальформаций плода у женщин, страдающих эпилепсией, играют роль различные факторы, наиболее значимыми из которых являются: болезнь матери и форма заболевания (признано, что риск патологии плода выше при идиопатических формах); частота припадков, которая во время беременности увеличивается примерно у трети пациенток; прием медикаментов.
Особого внимания требуют вопросы медикаментозного лечения во время беременности и риска аномалий развития плода у больных эпилепсией женщин [7, 12, 22, 23].
Мальформации плода у женщин с эпилепсией, которые не принимают противосудорожные средства, возникают примерно в 2,8% случаев (и эта цифра существенно не отличается от показателей риска для женщин в общей популяции). У женщин с эпилепсией, принимающих противосудорожные средства, этот показатель возрастает более чем в 2 раза – до 7,56% [8], по некоторым данным – до 18,6% [6]. Риск нарастает с увеличением количества принимаемых АЭП [9, 20, 25]. Имеются данные о том, что увеличение количества мальформаций происходит непропорционально количеству АЭП: если женщина лечится одним АЭП – до 3%, двумя – до 5%, тремя – до 10% и более 20% – если женщина принимает более трех АЭП [9]. 
Биохимические механизмы возникновения мальформаций реализуются различными путями. Один из них – нарушение метаболизма фолатов в виде дефицита фолиевой кислоты [1], который могут вызвать все АЭП, относящиеся к группе энзиминдуцирующих (карбамазепины, фенитоин, фенобарбитал), и препараты вальпроевой кислоты (ВК). Другой механизм связан с активацией промежуточных продуктов обмена АЭП – эпоксидов. Также могут наблюдаться нарушения метаболизма витамина А, калия (последнее влияет на сердце эмбриона, приводя к внутриутробной гипоксии и ишемии) [7].
Существуют молекулярные тератогенные механизмы, связанные с воздействием АЭП (в частности, фенитоина): нарушение экспрессии генов, отвечающих за развитие краниофасциальной и нервной трубки эмбриона [15].
Среди аномалий плода и новорожденного при эпилепсии выделяют «большие» (нуждающиеся в хирургическом устранении) и «малые», которые включают в себя деформации лицевого скелета, пальцев и некоторые другие аномалии.
Описан так называемый эмбриональный АЭП-синдром у младенцев, рожденных женщинами с эпилепсией [6]. Этот синдром включает гипертелоризм, страбизм, птоз, эпикантус, уплощенную переносицу, гипоплазию пальцев и/или ногтей.
Единого мнения в отношении того, какой из применяемых в настоящее время АЭП наиболее безопасен во время беременности, нет. Потенциально тератогенен любой из них [9, 27]. Для карбамазепинов (КБЗ) наиболее характерны дефекты нервной трубки (spina bifida) – 0,5-1%, что примерно в 2 раза выше, чем в общей популяции [24]; возможны также гидро- и микроцефалия, краниофасциальные дефекты, гипоплазия ногтей и др. Для препаратов ВК характерны аномалии развития нервной трубки, однако риск их появления больше, чем при приеме препаратов группы КБЗ, и составляет 2-5%, при использовании на ранних сроках беременности – до 12,3%. При лечении препаратами ВК также встречаются мальформации сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Указывается на дозозависимость мальформаций при лечении препаратами ВК [25]. Для фенобарбитала и фенитоина характерны сердечно-сосудистые мальформации (встречаемость до 2% случаев), «заячья губа» и/или «волчья пасть» (1,8% случаев). Некоторые исследования показывают, что тератогенный потенциал фенитоина может быть очень высок (до 27,3%) [12]: описана специфичность возникающих аномалий («заячья губа», гипоспадия, нарушения развития копчика); большие аномалии обычно включают микроцефалию, отставание в росте, нарушение интеллектуальных функций; малые аномалии – страбизм, птоз, гипертелоризм, поражение фаланг и ногтевые дисплазии (гипоплазии), гиперэкстензию суставов, гипотонию, паховую и пупочную грыжи, изменение дерматоглифических паттернов, косолапость. Многие из перечисленных аномалий встречаются и при использовании барбитуратов [17, 26]. При применении этосуксимида встречаются «малые» (не требующие хирургической коррекции) аномалии и отклонения в поведении у новорожденных. Бензодиазепины (в политерапии) способны вызывать орофасциальные расщелины. 
Характер аномалий развития, возникающих при использовании так называемых новых и новейших АЭП, достоверно не определен и продолжает уточняться. Это связано с тем, что такие препараты чаще всего используются в политерапии. Признано, что из этой группы препаратов достаточно безопасным является ламиктал. Однако к настоящему времени накоплены данные о том, что прием ламиктала у женщин в первом триместре беременности может вызывать «большие» аномалии развития плода. При монотерапии ламикталом они развиваются в 1,8% случаев, при политерапии, включающей ламиктал в сочетании с препаратами ВК, – в 10%, при политерапии, не включающей препараты ВК, – в 4,3% случаев. Каких-либо специфических особенностей этих аномалий не зафиксировано [27]. В целом, данные большинства исследований свидетельствуют о том, что применение новых АЭП во время беременности возможно только после тщательного сопоставления вероятного риска и ожидаемого эффекта поскольку до настоящего времени такие препараты, как габапентин, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, зонизамид, относятся к АЭП, у которых отсутствуют тератогенные эффекты, наблюдаемые при экспериментальных исследованиях на животных, но имеются ограничения по использованию у людей [12]. 
В связи с вышесказанным возникают вопросы о том, каким образом уменьшить риск мальформаций плода и возникновения патологии новорожденных у женщин с эпилепсией, какова тактика ведения и наблюдения таких больных.
Прежде всего, нужно выяснить такие моменты, как социально-экономический статус женщины, наличие у нее вредных привычек, физиологическую и психологическую готовность к беременности, особенности течения эпилептического процесса, психическое состояние. Уточняется наличие или отсутствие генетической предрасположенности к развитию мальформаций в семье обоих родителей. 
Женщину и ее семью надо ориентировать на планирование беременности, что позволит определить заранее все «за» и «против», скоординировать совместные действия врача-эпилептолога, гинеколога и, если понадобится, других специалистов. Необходимо обсудить с пациенткой и ее семьей возможный риск изменения течения заболевания в сторону ухудшения, утраты плода, возникновения аномалий новорожденного, отставания в развитии ребенка, а также возникновения у него эпилепсии. Риск последнего в случае болезни матери увеличивается в 3 раза [9]. Встречаемость семейной эпилепсии, по данным отдельных авторов, может достигать 32% [10]. 
Существуют исследования, показывающие, что отставание в развитии, другие интеллектуальные расстройства чаще возникают у детей тех женщин, которые во время беременности принимали препараты ВК, в частности, фенобарбитал (соответственно 38 и 60%); ниже эти показатели у детей, матери которых во время беременности получали КБЗ или фенитоин (соответственно 15 и 13%) [11].
С приемом таких АЭП, как примидон (гексамидин), фенобарбитал, связывают повышенный риск низкого веса новорожденного и малой окружности головы. Подобный риск возрастает также при политерапии АЭП и лечении женщины препаратами ВК в больших дозах [5].
Необходимо помнить, что лечение АЭП во время беременности необходимо продолжать. Медленная отмена АЭП может быть рекомендована только тем женщинам, у которых нет припадков в течение 2-5 лет, и должна быть завершена как минимум за 6 месяцев до планируемой беременности [23]. 
Судорожные припадки у беременной вызывают тяжелые нарушения кровообращения и гипоксию плода вплоть до его гибели, поэтому противосудорожное лечение должно служить целям оптимального контроля над припадками. Однако часто лечение требует определенной коррекции, которая заключается в переводе женщины (если это возможно) на терапию одним препаратом и в снижении его доз (особенно в первом триместре беременности). Рекомендуется использование препарата первой линии выбора для данного типа припадка или эпилептического синдрома. По возможности необходимо избегать назначения комбинаций таких АЭП, как ВК, КБЗ и фенобарбитал [14]. Согласно литературным данным, одними из наиболее безопасных среди применяемых в монотерапии традиционных АЭП на сегодняшний день признаны препараты группы КБЗ. Если тип припадка требует применения препаратов ВК, рекомендуется их дробный прием. 
Следует помнить о том, что в медикаментозном контроле нуждаются все виды припадков, в том числе парциальные, а не только генерализованные тонико-клонические [12].
Многие формы симптоматической эпилепсии начинаются в период беременности (связанные с опухолями, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обострениями системных заболеваний, например волчанки). Так как во время беременности у женщины часто повышается артериальное давление, проявляются припадками артериовенозные мальформации, кавернозные гемангиомы, церебральные аневризмы, которые угрожают субарахноидальными и внутримозговыми кровоизлияниями [7].
В случае возникновения эпилептического статуса у беременной с эпилепсией или в случае статуса, появившегося у нее впервые в жизни, рекомендуется использовать фосфенитоин в дозе 20 мг/кг (для фенитоина – доза 10 мг/кг, повторное введение через 2-6 часов в дозе 5 мг/кг) [16]; при отсутствии эффекта – фенобарбитал внутривенно в дозе 10-20 мг. Для лечения припадков, связанных с эклампсией, рекомендуется сульфат магния [19]. Диазепам необходимо использовать в дозе 10 мг (не более 2 доз) [16].
У более чем половины женщин с эпилепсией частота припадков во время беременности не меняется, у 24% пациенток она может увеличиваться, у 23% – уменьшаться [13]. В исследованиях, посвященных этому вопросу, показано, что учащение частоты припадков может быть у 45% беременных, уменьшение – у 5% и отсутствие изменений – у 50% женщин [18].
Изменение концентрации АЭП во время беременности – один из главных факторов, оказывающих влияние на частоту припадков [23]. Поскольку концентрация АЭП может значительно колебаться во время беременности, ее измерение рекомендуют проводить до, во время беременности (в каждом триместре) [12] и в первые 8 недель после родов. Снижается концентрация таких АЭП, как фенитоин, КБЗ, фенобарбитал, примидон. Концентрация препаратов ВК в плазме женщины может не уменьшаться, она обычно выше в плаценте и в пупочной крови [12]; возможны случаи ее снижения [23]. Исследования показывают, что во время беременности концентрация АЭП может снижаться ниже терапевтического уровня за счет увеличения активности печеночных ферментов или уменьшения связывания белков (снижения уровня альбуминов). Уменьшается уровень связывания белками плазмы фенитоина, фенобарбитала, препаратов ВК и диазепама [12]. Также могут иметь значение увеличение веса женщины, что изменяет объем распределения АЭП, рвота, нарушения двигательной функции желудка, увеличение минутного объема сердца до 30% [7, 12, 13]. Возможно, что к уменьшению концентрации АЭП приводит и снижение абсорбции [12, 13].
Особое значение определение концентрации антиконвульсанта имеет при лечении фенитоином (она может снижаться более чем наполовину) [9] и препаратами ВК (уровень последней в плазме, наоборот, может повышаться) [14].
Женщинам с эпилепсией, в семейном анамнезе которых отмечалось рождение детей с патологией развития нервной трубки, а также пациенткам, которые принимают препараты из группы КБЗ и/или ВК, перед беременностью и в течение первых 12 недель беременности назначают фолиевую кислоту в дозе до 4-5 мг в день [12]. Женщинам без указанного риска, получающим АЭП других групп, фолиевую кислоту применяют в дозе 0,4 мг/сут [23].
С целью профилактики геморрагических расстройств у новорожденных женщинам, которые принимают АЭП из группы КБЗ на последних месяцах беременности (38-40-й неделе), назначают витамин К в дозе 10 мг в день, а пациенткам, которые принимают другие АЭП, активирующие ферменты печени (фенобарбитал, фенитоин), – в дозе 20 мг в день [23]. С той же целью витамин К назначают и новорожденным в дозе 1 мг внутримышечно [23].
Весь срок беременности женщина должна быть под тщательным наблюдением гинеколога, также необходимо проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) плода. Во всех случаях сомнительного прогноза в отношении благополучного исхода беременности следует рекомендовать пренатальное исследование альфа-фетопротеина. В диагностике дефектов развития нервной трубки у плода (12-16-я недели) имеют значение как УЗИ, так и исследование материнского альфа-фетопротеина с применением амниоцентеза [12, 23]. Особое значение подобные исследования имеют для женщин, принимающих КБЗ или ВК [23]. УЗИ плода в 18-20 недель развития позволяет провести пренатальную диагностику расщелин верхнего неба и аномалий развития сердца [23]. 
Вопросы родоразрешения решаются индивидуально, применение специальных акушерских хирургических вмешательств (например, кесарева сечения) не всегда обязательно. Женщин, страдающих эпилепсией, следует заранее (до начала родовой деятельности) госпитализировать в роддом. 
Новорожденные, которые находятся на грудном вскармливании, подлежат обязательному наблюдению педиатром, особенно если мать принимает такие АЭП, как барбитураты, этосуксимид, ламотриджин, КБЗ или бензодиазепины [23]. Педиатрам необходимо помнить о наличии у новорожденных, чьи матери в третьем триместре получали барбитураты или бензодиазепины, так называемого синдрома отмены, который наступает вскоре после рождения (через несколько дней) и проявляется рвотой, повышенной возбудимостью, беспокойством, повышением мышечного тонуса, тахипноэ, тремором. У новорожденных, чьи матери получали фенобарбитал, в первые дни после рождения может также наблюдаться синдром вялого ребенка, который отмечается мышечной гипотонией, снижением активности [3]. 
Некоторые авторы рекомендуют наблюдать за детьми, рожденными больными эпилепсией женщинами, которые во время беременности принимали АЭП, на протяжении 4-5 лет в связи с тем, что примерно 35,2% таких новорожденных имеют когнитивные расстройства [11].
Все традиционные АЭП проникают в материнское молоко (их концентрация может составлять от 10 до 90% от концентрации АЭП в плазме матери). Концентрация АЭП по отношению к концентрации в плазме женщины для фенитоина составляет 18%, для фенобарбитала – 36%, для примидона – 70%, для КБЗ – 41% и только для препаратов ВК – 4-5%. Однако кормление новорожденного грудью не всегда противопоказано женщине, принимающей АЭП. Этот вопрос решается индивидуально, в зависимости от доз и вида принимаемого АЭП. Не рекомендуется кормление грудью, если женщина принимает АЭП с седативным действием, такие как фенобарбитал, примидон, бензодиазепины, поскольку они вызывают у младенцев нежелательные эффекты. Существуют также данные о том, что резкая отмена АЭП у кормящей грудью женщины в отдельных случаях может быть причиной возникновения у новорожденных судорог [12].
Другим важным аспектом является психологический климат в семье, всесторонняя поддержка женщины, которая может быть подвержена страху наследования ребенком ее болезни или другим фобиям, что может неблагоприятно отразиться на течении и беременности, и болезни. Эту поддержку женщина должна ощущать со стороны всех членов семьи и, в первую очередь, мужа. При необходимости пациентке следует рекомендовать консультацию психолога.
Необходимо помнить и о том, что, стремясь иметь ребенка, женщина может переоценивать свои возможности, недооценивать тяжесть течения болезни и, как следствие, не сможет осуществить полноценный уход за новорожденным, чье появление создаст новые проблемы в семье. Кроме того, в некоторых случаях родственники больной настаивают на беременности и родах вопреки всем медицинским рекомендациям, считая, что это остановит болезнь. В этих случаях необходима совместная работа врача и психолога с родственниками больной.
Следует подчеркнуть, что для многих женщин предстоящая беременность становится действенным мотивом для целенаправленного активного лечения [4].
Таким образом, заболевание эпилепсией не должно препятствовать женщине иметь полноценную семью. Решение о беременности должно приниматься пациенткой обдуманно, а в вопросах планирования беременности, дальнейшего наблюдения за женщиной и ребенком необходим строго индивидуальный подход с учетом всех медицинских, социальных и психологических факторов. 

Литература
1. Вайнтруб М.Я. Эпилепсия: многолетнее медикаментозное лечение и его осложнения. – М.: Аслан, 1995. – 191 с.
2. Казаковцев Б.А. Психические расстройства при эпилепсии. – М., 1999. – 416 с.
3. Карлов В.А. Эпилепсия. – М.: Медицина, 1990. – 336 с.
4. Сорокіна О.А. Особливості подолання хворими на епілепсію стресових ситуацій, пов'язаних з хворобою: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – К., 2002. – 20 с.
5. Battino D., Kaneko S., Andermann E. et al. Intrauterine growth in the offspring of women with epilepsy: a prospective multicenter study / Abstracts from the Annual Meeting of the American Epilepsy Society, San Diego, California, December 6-9, 1998 // Epilepsia. – 1998. – Vol. 39. – Suppl. 6. – P. 221-222.
6. Ben-Menachem E. Women with epilepsy: must contraception and pregnancy add to the burden of epilepsy? // Epilepsia. – 1997. – Vol. 38 (suppl. 2). – S. 13-18.
7. Betts T., Crawford P. Women and epilepsy. – Martin Dunitz LTD, 1998. – 84 p.
8. Brodie M., Johnson F. Carbamazepine in treatment of seizure disorders: efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile // Rev. Contemp. Pharmacother. – 1997. – Vol. 8 – № 2. – P. 87-122.
9. Brodie M., Schachter S. Epilepsy (second edition). – Health Press, Oxford, 2001. – 82 p.
10. Callenbach P., Geerts A., Arts W. et al. Familial Occurrence of epilepsy in children with newly diagnosed multiple seizures: Dutch study of epilepsy in childhood // Epilepsia. – 1998. – Vol. 39. – № 3. – P. 331-336.
11. Cendes I.L. Neurological development in children of women with epilepsy // Ictal. – 1994. – Issue 8. – Р. 16-19.
12. Contemporary diagnosis and management of the patient with epilepsy (50th edition) / Ed. by I.E. Leppik. – Handbooks in Health care, Newtown, Pennsylvania, USA, 2001. – 224 p. 13. Cramer J.A., Mattson R.H. Hormones and epilepsy // The treatment of epilepsy: principles and practice / Ed. by E. Willie. – Lea and Febiger: Philadelphia/London, 1993. – P. 686-691.
14. Epilepsy and pregnancy / Ed. by T. Tomson, L. Gram, M. Sillanpaa, S.I. Johannessen. – Wrightson biomedical publishing LTD: Petersfield, UK and Bristol, PA, USA. – 1997. – 215 p.
15. Gelineau-van Waes J., Bennett G.D., Finnell R.H. Molecular mechanisms of phenytoin teratogenicity in a murine model system / Abstracts from the Annual Meeting of the American Epilepsy Society, Boston, Massachusetts, December 7-10, 1997 // Epilepsia. – 1997. – Vol. 38. – Suppl. 8. – P. 133.
16. Guberman A.H., Bruni J. Essentials of clinical epilepsy (second edition). – Butterworth Heinemann, 1999. – 207 p.
17. Hanson j.W., Myrianthopoulos N.C., Sedgwick-Harvey M.A. et al. Risks of the offspring of women treated with hydantoin anticonvulsants with emphasis on the fetal hydantoin syndrome // J. Pediatr. – 1976. – Vol. 89. – P. 662-668.
18. Knight A.H., Rhind E.G. Epilepsy and pregnancy: a study of 153 pregnancies in 59 patient // Epilepsia. – 1975. – Vol.16. – P. 99-110.
19. Lucas M.J., Leveno K.J., Cunningham F.C. A comparison of magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of eclampsia // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 201-205.
20. Nakane Y., Okuma T., Takahaski R. et al. Multi-institutional study of the teratogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs: a report off a collaborative study group in Japan // Epilepsia. – 1980. – Vol. 21 (6). – P. 663-680.
21. Nelson K.B., Ellenberg J.H. Maternal seizure disorder, outcome of pregnancy, and neurologic abnormalities in children // Neurology. – 1982. – Vol. 32 (11). – P. 1247-1254.
22. Olafsson E., Hallgrimsson J.T., Hauser W.A. et al. Pregnancies of women with epilepsy: a population-Based study in Iceland // Epilepsia. – 1998. – Vol. 39. – № 8. – P. 887-892.
23. Perucca E. The treatment of epilepsy in pregnancy // Epilog. – Issue 17. – P. 2-4.
24. Rosa F.W. Spina bifida infants of women treated with carbamazepine during pregnancy // N. Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 324. – P. 674-677.
25. Samren E., Van Duijn C., Christiaens G. et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring // Ann Neurol. – 1999. – Vol. 46 (5). – P. 739-746.
26. Seip M. Growth retardation dysmorphic facies and minor malformations following massive exposure to Phenobarbital in utero // Acta Paediatr scand. – 1976. – Vol. 65. – P. 617-621.
27. Tennis P., Eldridge R., and the International Lamotrigine pregnancy registry scientific advisory committee. Preliminary results on pregnancy outcomes in women using lamotrigine // Epilepsia. – 2002. – Vol. 43 – № 10. – P. 1161-1167.
28. Teramo K., Hiilesmaa V.K. Pregnancy and fetal complication in epileptic pregnancies: Review of the literature // Epilepsy, pregnancy and the child / Ed. by Janz D., Bossi L., Dam M. et al. – New York, Raven Press, 1982. – P. 53-59.