Гормональный континуум женского здоровья

Начало эры доказательной медицины ознаменовалось разработкой четких подходов в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Большинство первых многоцентровых контролируемых исследований в кардиологии проводились в мужской популяции с учетом относительно более ранней заболеваемости и смертности этой категории населения. В последние десятилетия недооценка риска развития ССЗ у женщин сменилась бурным ростом интереса к проблемам женского здоровья. На сегодняшний день тесная взаимосвязь функционирования сердечно-сосудистой и половой систем у женщин не вызывает сомнения. Данная концепция требует междисциплинарного подхода и интеграционных усилий как кардиологов, так и гинекологов. 

С недавнего времени в западной литературе часто употребляется термин «гормональный континуум женского здоровья», который большинство авторов трактуют в узком значении последовательного приема препаратов половых гормонов от менархе до постменопаузы [1, 2]. По нашему мнению, данное понятие следует рассматривать значительно шире, подразумевая под ним не только стратегию лечения, но и оценку развития факторов риска, диагностику и меры профилактики ССЗ в различные периоды жизни женщины в зависимости от ее гормонального статуса и состояния половой сферы. 



Репродуктивный период

Рассмотрение гормонального континуума женского здоровья следует начать с менархе. Известно, что после наступления пубертата уровень артериального давления (АД) у мальчиков и девочек начинает различаться. У лиц женского пола 16-18 лет систолическое АД на 10-14 мм рт. ст. ниже, чем у юношей, а степень ночного снижения АД у девушек-подростков больше [3]. Для женщин репродуктивного возраста также характерен более низкий уровень систолического и диастолического АД по сравнению с мужчинами (в среднем разница составляет 6-7 и 3-5 мм рт. ст. соответственно). До наступления менопаузы артериальная гипертензия (АГ) в женской популяции выявляется гораздо реже, чем в мужской, что объясняется разнонаправленными эффектами воздействия тестостерона и эстрогена на тонус гладкой мускулатуры сосудов [4]. Существуют и иные, зависимые от пола, отличительные особенности сердечно-сосудистой системы. В мужской популяции выше распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка [5, 6, 7]. Данное явление предположительно связано с меньшим содержанием у мужчин циркулирующих эстрогенов по сравнению с женщинами, а также со специфичными для пола различиями в концентрации эстрогенных рецепторов в кардиомиоцитах и степени их ответа на действие данных гормонов [8]. Известно, что у мужчин процессы атерогенеза протекают гораздо активнее. Значительно менее выраженное утолщение интимы артерий после ее повреждения у женщин связано с первичным ингибирующим эффектом эстрогенов на толщину сосудистой стенки [9]. Таким образом, большинство исследователей сходятся во мнении, что отличительные характеристики действия мужских и женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему объясняют половые особенности кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Надо заметить, что эффекты эстрогенов определяются не только свойствами самих гормонов, но и различными подтипами эстрогенных рецепторов
(α и β), которые экспрессируются практически во всех тканях организма и активируются двумя различными механизмами: путем прямого связывания и посттрансляционной модификации генома. На данный момент специфическая роль
α- и
β-рецепторов для поддержания нормальной функции сердечно-сосудистой системы и профилактики развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) неизвестна [10].

Риск ССЗ у женщин в репродуктивном возрасте относительно невысок, однако данное утверждение справедливо лишь при отсутствии серьезных нарушений функции половой системы. Гиперандрогения может быть причиной повышения АД. Например, у женщин состояния, характеризующиеся избыточным содержанием тестостерона в крови (синдром поликистозных яичников и вирилизирующая опухоль надпочечников), как правило, сопряжены с АГ [11, 12]. В исследованиях на животных терапия тестостероном вызывала рост АД у овариэктомированных самок и кастрированных самцов спонтанных гипертензивных крыс [3]. Гиперандрогения у женщин находится в тесной взаимосвязи с инсулинорезистентностью. Повышение уровня андрогенов является сильным и независимым фактором, увеличивающим риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа, ССЗ и общей смертности [13]. 

Особый этап у женщин репродуктивного возраста – беременность, характеризующаяся значительными гормональными и гемодинамическими изменениями. Беременные с ССЗ, выявленными ранее, требуют особенно тщательного наблюдения, так как для этой категории пациенток гестационный период сам по себе является фактором риска осложнений. К патологическим состояниям с неблагоприятным прогнозом во время беременности относят аортальный и митральный стенозы, заболевания легочных сосудов любой этиологии, поражение аорты при синдроме Марфана, гипертрофическую кардиомиопатию, увеличение размеров и снижение сократительной способности левого желудочка. Наиболее угрожающее состояние – хроническая сердечная недостаточность (СН) III-IV функциональных классов по NYHA. Вероятными осложнениями у таких пациенток могут быть аритмии, тромбоэмболии ветвей легочной артерии и инсульт. 

Необходимо отметить, что и у здоровых женщин беременность становится стресс-тестом для сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обменов. В первые 10-12 недель гестационного периода прогестерон и эстрогены продуцируются желтым телом, затем оно начинает регрессировать, и к 16-й неделе гормональная функция переходит к фетоплацентарному комплексу, основным эстрогеном которого считается эстриол. Гормональная перестройка во время беременности вызывает системную вазодилатацию, следствием которой является снижение АД. Формирование плаценты и системы кровообращения плода приводят к увеличению объема циркулирующей крови до 50% к концу беременности. Сердечный выброс возрастает на 30-50%, что достигается в основном за счет повышения ударного объема. При недостаточном ударном объеме развивается тахикардия, что свидетельствует о напряжении компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы. Возрастание частоты сердечных сокращений усугубляет гемодинамические нарушения, возникающие у лиц с замедленным наполнением левого желудочка (пороки сердца и прочее), в связи с этим у таких пациенток высок риск развития аритмий. Роды значительно увеличивают сердечный выброс и уровень АД, так как во время сокращений матки повышается потребность в кислороде. Сердечный выброс продолжает расти и в ранние сроки после родоразрешения из-за поступления в кровоток дополнительного количества крови из уменьшающейся в размерах матки. Это вызывает увеличение преднагрузки и может привести к отеку легких у пациенток с имеющимися в анамнезе факторами риска. В течение 3-7 дней гемодинамические изменения, обусловленные беременностью, возвращаются в исходное состояние. Углеводный обмен во время беременности изменяется в связи с возрастающими потребностями в энергии растущего плода. При этом прогрессивно увеличивается выработка инсулина. 

На метаболические показатели во время беременности оказывают действие и плацентарные гормоны, выработка которых резко возрастает с 14-й недели. Плацентарный лактоген является антагонистом инсулина: эстрогены, прогестерон и кортикостероиды обладают липолитическим действием, повышая уровень свободных жирных кислот [14]. 

Описанные выше изменения в организме женщины могут повлечь за собой нарушение адаптационных процессов и привести к развитию гестационных АГ или СД. Долгое время считалось, что эти состояния, все проявления которых исчезают после родов, не влияют на дальнейшее здоровье женщины и требуют внимания со стороны врачей лишь во время беременности. Сегодня такая позиция признается недальновидной. Современные исследования по долгосрочному наблюдению за женщинами с гестационной АГ и диабетом беременных свидетельствуют о значимом увеличении у них частоты ССЗ. У пациенток с гестационным диабетом частота выявления СД 2 типа в последующие годы выше на 30%. Гестационная АГ в анамнезе повышает риск развития АГ у женщин в 2 раза, преэклампсия – в 3 раза [15, 16]. При изучении патогенеза гестозов было установлено, что механизм их возникновения связан с ремоделированием спиральных маточных артерий и высвобождением неизвестного фактора, вызывающего изменение функции эндотелия. Некоторые авторы высказывают предположение о единых генотипических и фенотипических особенностях, обусловливающих развитие преэклампсии и ССЗ, поскольку специфическое повреждение стенки сосудов при гестозе, называемое острым атерозом, имеет много общих черт с процессами формирования атеросклеротической бляшки [17, 18].

Таким образом, с точки зрения гормонального континуума, историю течения беременности можно назвать индикатором кардиоваскулярного риска у женщины в более позднем периоде. В связи с тем, что в молодом возрасте основной проблемой профилактики ССЗ является сложность оценки индивидуального прогноза, данные гинекологического анамнеза, возможно, помогут проводить профилактические мероприятия на раннем этапе.



Перименопауза и постменопауза

У пожилых женщин частота развития ССЗ выше, чем у молодых [10, 13, 19, 20]. Долгое время дискутировалось, считается ли это следствием возрастных изменений либо отсутствием защитного действия половых гормонов. Данные исследований последних десятилетий, свидетельствующие об отрицательных последствиях хирургической менопаузы, в том числе у молодых женщин, позволяют склониться в пользу последнего утверждения [10, 21]. Известно, что двухсторонняя овариэктомия является фактором риска ССЗ. Атеросклеротическое поражение аорты после этой операции выявляется в 3,4 раза чаще, чем у женщин с сохраненной репродуктивной функцией [22]. Одномоментное выключение стероидогенеза в яичниках при их удалении вызывает более неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему, чем постепенное угасание активности женских половых желез при естественной менопаузе [23]. Овариэктомия до 35-летнего возраста сопряжена с 7-кратным возрастанием риска инфаркта миокарда, в то время как спонтанная преждевременная менопауза увеличивает риск лишь в 2-3 раза [24]. 

В опытах на солечувствительных крысах выявлено, что у кастрированных самок уровень АД выше, чем у интактных крыс обоих полов. Высокосолевая диета вызывала рост АД у всех крыс, однако в наибольшей степени у самок, подвергшихся овариэктомии, и у самцов. Возврат к низкому содержанию поваренной соли в пищевом рационе вызывал нормализацию АГ у интактных животных, не оказывая положительного влияния на самок с удаленными яичниками [3]. Taylor и соавт. отмечают, что АГ чаще выявляется у женщин, перенесших тотальную овариэктомию, по сравнению с группой пациенток с естественной менопаузой [25]. Есть данные о том, что при хирургической менопаузе нарушения суточного профиля по типу over-dipper отмечаются чаще, а non-dipper и night-peaker реже, чем при утрате фертильности в результате нормального физиологического процесса [26]. 

В качестве основной причины роста риска ССЗ у женщин большинство авторов рассматривают эстрогенный дефицит. Протекторное действие эстрогенов во многом обусловлено их положительным влиянием на липидный профиль, что проявляется ускорением катаболизма липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), увеличением продукции желчных кислот, замедлением распада липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижением уровня общего холестерина, липопротеина А и аполипопротеина B [27, 28]. Эти эффекты подтверждены в ходе многих крупных исследований, посвященных изучению заместительной гормональной терапии (ЗГТ) как эстрогенами, так и комбинацией эстрогенов с гестагенами [29, 30]. Позитивное воздействие эстрогенов на уровень липидов отмечалось даже в клинических исследованиях, не подтвердивших эффективность ЗГТ в профилактике ССЗ, таких как HERS (Heart and Estrogen/

progestin Replacement Study) и WHI (Women’s Health Initiative) [31, 32, 33, 34]. 

Кардиопротекторное влияние эстрогенов лишь на 1/4 обусловлено их действием на содержание липидов в плазме крови, известны и другие механизмы их воздействия. Тормозя окисление ЛПВП, которое ускоряет ранний атерогенез, эстрогены проявляют себя как естественные антиоксиданты [35]. Они улучшают рост эндотелия, подавляют апоптоз и пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на повреждение сосуда [36]. Эстрогены также способны уменьшать воспалительный процесс, связанный с развитием атеросклероза, и оказывать положительный эффект на циркулирующие клеточные адгезивные молекулы, которые способствуют прикреплению лейкоцитов к эндотелиальной поверхности и инициируют атеросклеротический процесс [37]. Выявлено, что одним из ингибиторов адгезии нейтрофилов к эндотелию является окись азота, которая известна и как эндотелиальный фактор релаксации сосудов [38]. Эстрогены через специфические рецепторы активируют экспрессию генов, отвечающих за синтез молекул оксида азота [39, 40]. Вазодилатирующее и антиатерогенное действия женских половых гормонов также обусловлены тем, что они обладают свойствами антагонистов кальция [27]. Согласно экспериментальным данным, эстрогены блокируют агрегацию тромбоцитов, увеличивают продукцию простациклина и эластичных коллагеновых волокон [41]. Их влияние на сосудистую стенку осуществляется и путем уменьшения содержания ангиотензинпревращающего фермента в плазме крови [42].

К эффектам эстрогенов относят воздействие на уровень гомоцистеина, увеличение секреции инсулина и повышение чувствительности к нему [43, 44]. Последнее имеет очень важное значение, так как инсулин стимулирует аккумуляцию липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенок артерий, повышает антифибринолитическую активность. Возникновение же инсулинорезистентности является одним из основополагающих факторов кардиоваскулярного риска. 

При наличии ССЗ снижается фибринолитическая активность, вызываемая увеличением содержания ингибитора активатора плазминогена-I. В литературе имеются указания на возрастание концентраций фактора VII, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-I в плазме крови у женщин в постменопаузе, что позволяет предполагать положительное влияние эстрогенов на систему гемостаза [45]. 

В ряде исследований выявлено, что недостаток эстрогенов приводит к нарушению чувствительности сосудистой стенки к гистамину и серотонину, повышению синтеза катехоламинов [46, 27]. Кроме того, есть данные о прямом кардиопротекторном действии женских половых гормонов [47]. 

Эстрогенный профиль на протяжении всей жизни женщины определяет состояние сердца и сосудов, являясь осью гормонального континуума. В связи с этим закономерным представляется использование препаратов женских половых гормонов для улучшения качества жизни пациентки от менархе до постменопаузы. 



Гормональные контрацептивы

В гормональный континуум женского здоровья нельзя не включить такой важный момент репродуктивного периода, как влияние противозачаточных средств на риск ССЗ. По приблизительным подсчетам, к концу XX века число женщин, принимающих препараты этой группы, достигло 150 млн. Назначение оральных контрацептивов (ОК) как для предохранения от нежелательной беременности, так и в лечебных целях при гиперандрогении остается прерогативой гинекологов. Кардиологический аспект приема данных препаратов касается в основном их безопасности с учетом длительного применения – от менархе до наступления менопаузы.

Комбинированные ОК первого поколения характеризуются низкой контрацептивной способностью и высоким содержанием половых гормонов, ставшими причиной развития таких опасных для жизни осложнений, как тромбозы и тромбоэмболии. Известно, что большие дозы эстрогенов стимулируют синтез ангиотензиногена и увеличивают уровень альдостерона. Вазоконстрикция и задержка жидкости, в свою очередь, могут приводить к повышению АД. Целью совершенствования комбинированных ОК на первом этапе было максимальное снижение риска развития наиболее серьезных осложнений при их применении. 

Препараты второго поколения содержали гестаген в тех же дозах, что и первого поколения, однако количество эстрогенов в них, начиная с 1960 г. до настоящего времени, уменьшилось в 5 раз – до 30-35 мкг/сут. Риск возникновения тромбозов на фоне приема таких ОК снизился в 4 раза по сравнению с предыдущей генерацией. Следует отметить, что у курящих женщин протромботический эффект эстрогенов даже в небольших дозах усиливается за счет повышенного выделения тромбоксана [48]. 

К наиболее значимым побочным действиям гестагенов, входящих в состав ОК, относятся уменьшение толерантности к глюкозе, повышение АД, увеличение массы тела и гипертриглицеридемия. Основные отличия гестагенов третьего поколения – их высокая селективность и низкая андрогенная активность, что позволяет свести к минимуму влияние на метаболические показатели и количество побочных эффектов. В последние годы применяют микродозированные ОК, эстрогенная составляющая которых снижена до 20 мкг. Весьма перспективным представляется использование препаратов с антиандрогенными свойствами, обладающих благоприятным действием на углеводный и липидный обмены [49]. 

В 1994-1995 гг. ВОЗ был разработан новый подход к оценке безопасности различных методов контрацепции, в частности в отношении риска развития ССЗ, который включал следующие положения [50]:

• у некурящих женщин при отсутствии других факторов риска связь приема ОК с ростом ССЗ и смертности маловероятна; 

• смертность от ССЗ у женщин, принимающих ОК, увеличивается с возрастом (риск для 40-44-летних примерно в 10 раз выше, чем для 20-24-летних);

• у некурящих женщин на фоне приема ОК риск смерти от ССЗ ниже, чем у курящих того же возраста, не принимающих противозачаточных средств; 

• с возрастом измерение АД у женщин перед назначением ОК приобретает все бoльшую клиническую значимость;

• наиболее частыми сердечно-сосудистыми осложнениями на фоне приема комбинированных ОК являются венозные тромбозы и тромбоэмболии, отдаленные последствия которых редко приводят к инвалидизации и летальным исходам. 

Начиная с 1995 г., опасения по поводу безопасности приема ОК достигли апогея, пристальное внимание исследователей было обращено уже не на эстрогенный, а на гестагенный компонент терапии. Причиной этого послужили публикации о побочных эффектах комбинированных гормональных противозачаточных средств. Результаты крупных контролируемых исследований, проведенных в Лейдене (Leiden Trombophilia Study) и ВОЗ (Multinational Case-Control Study by the WHO), а также анализ основной базы данных исследований Великобритании GPRD (General Practice Research Database) установили, что риск венозных тромбозов и тромбоэмболий при приеме ОК третьего поколения в 2 раза выше, чем при использовании препаратов второй генерации [51, 52, 53]. Страх использования комбинированных противозачаточных средств у пациенток и врачей привел к резкому снижению их назначения. Однако вскоре были опубликованы критические статьи, в которых высказывались сомнения в повышении сердечно-сосудистого риска на фоне приема ОК третьего поколения, указаны серьезные недостатки анализа и наличие статистических ошибок в расчетах упомянутых исследований [54, 55]. Результаты проведенных в последующем клинических испытаний подтвердили несостоятельность выводов о высокой опасности применения современных низкодозированных комбинированных контрацептивных препаратов, содержащих гестагены третьего поколения [56, 57, 58]. Несмотря на то, что в настоящее время в этом вопросе достигнут консенсус и большинство авторов считают, что ОК оказывают гораздо меньшее влияние на частоту ССЗ, чем такие факторы риска, как возраст, индекс массы тела, курение, АГ и СД, в практической деятельности при назначении гормональных противозачаточных средств нельзя не учитывать возможности неблагоприятного их действия на сердечно-сосудистую систему [59, 60, 61, 62]. Врач должен оценить наличие всех факторов риска и с учетом этого разработать дальнейшую программу тактики и контроля приема ОК. Всем лицам, планирующим принимать комбинированные контрацептивные препараты, необходимо рекомендовать отказ от курения. Для женщин старше 35 лет, выкуривающих более 15 сигарет в день, назначение комбинированных ОК крайне нежелательно. При выявлении множественных факторов риска ССЗ (возраст, курение, ожирение, дислипидемия, СД и др.) прием оральных противозачаточных средств неприемлем, один или два фактора риска ССЗ не являются препятствием к применению ОК в случае динамического контроля. Эти препараты также можно назначать женщинам с неосложненной АГ при условии полной коррекции уровня АД и тщательного наблюдения за пациенткой. К абсолютным противопоказаниям для использования комбинированных противозачаточных средств в настоящий момент относят выявление у женщины состояний, связанных с высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболий: ИБС, перенесенные инсульты и динамические нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу (для лиц старше 35 лет в эту категорию включают мигрень, сопровождающуюся фокальной неврологической симптоматикой), пороки сердца, СД тяжелого течения с развитием нефро-, ретино- и нейропатий [63]. Индивидуальный подход к назначению ОК позволяет свести к минимуму вероятность отрицательных последствий для сердечно-сосудистой системы при их приеме.



Заместительная гормональная терапия

В перименопаузе в рамках гормонального континуума на смену ОК приходит ЗГТ. На начальном этапе идея применения препаратов женских половых гормонов после утраты репродуктивной функции принадлежала гинекологам и была направлена на коррекцию климактерического синдрома. В результате эпидемиологических исследований было установлено снижение риска ССЗ у женщин на фоне ЗГТ, и возможность ее применения для профилактики ИБС и АГ заинтересовала кардиологов. За последние 15 лет проведено около десяти крупных рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых получены данные как о позитивном, так и негативном влиянии эстрогенной и эстроген-гестагенной терапии на сердечно-сосудистую систему [33, 64]. 

Рост риска ИБС, инсульта, тромбоэмболий ветвей легочных артерий и инвазивного рака молочной железы у женщин на фоне комбинированной ЗГТ в исследовании WHI стал предметом бурных дискуссий [65, 66, 67]. Рабочая группа исследования WHI поспешила выступить с заявлениями о нецелесообразности применения ЗГТ с целью профилактики ССЗ. Их оппоненты советовали воздержаться от поспешных выводов в связи с выявлением многочисленных недочетов в организации исследования и подчеркивали неправомерность экстраполяции эффектов одной эстроген-гестагенной комбинации на другие виды, режимы и способы применения ЗГТ. 

Таким образом, в настоящий момент не существует однозначного взгляда на эту проблему. Окончательные выводы могут быть сделаны после проведения многочисленных крупных исследований с использованием различных препаратов женских половых гормонов, в которых в первую очередь должна быть оценена целесообразность использования ЗГТ у женщин после гистерэктомии в репродуктивном возрасте. Перспективно также и изучение эффектов селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (SERM) и тканеселективных регуляторов эстрогенной активности (STEAR) [68, 69].

Литература

1. Linn E.S., Kaunitz A.M., Schnare S., Taylor M. The hormone continuum: accrual of women's health benefits // Int J Fertil Womens Med. 2001; 46 (2): 60-72.

2. Burkman R.T. The hormone continuum: accrual of women's health benefits. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185 (2 Suppl): S1-3.

3. Reckelhoff J.F. Gender differences in the regulation of blood pressure // Hypertension. – 2001. – № 37. – Р. 1199-1208.

4. August P., Oparil S. Hypertension in Women // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 1999. – Vol. 84. – № 6. – 

Р. 1862-1866.

5. Grohe C., Kahlert S., Lobbert K., Vetter H. Expression of oestrogen receptor alpha and beta in rat heart: role of local oestrogen synthesis // J Endocrinol. – 1998. – Vol. 156. – № 2. – P. 1-7.

6. Marcus R., Krause L., Weder A.B. et al. Sex-specific determinants of increased left ventricular mass in the Tecumseh Blood Pressure Study // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – № 2. – P. 928-936.

7. Gardin J.M., Wagenknecht L.E., Anton-Culver H. et al. Relationship of cardiovascular risk factors to echocardiographic left ventricular mass in healthy young black and white adult men and women.The CARDIA study. Coronary Artery Risk Development in Young Adults // Ibid. – 1995. – Vol. 92. – № 3. – P. 380-387.

8. Grohe C., Kahlert S., Lobbert K. еt al. Cardiac myocites and fibroblasts contain functional estrogen receptors // FEBS Lett. – 1997. – Vol. 416. – № 1. – P. 107-112.

9. Akishita M., Ouchi Y., Miyoshi H. et al. Estrogen inhibits cuff-induced intimal thickening of rat femoral artery: effects on migration and proliferation of vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis. – 1997. – Vol. 130. – № 1-2. – P. 1-10.

10. Здоровье женщин и менопауза / Пер. с англ. М.: 

ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 528 с. 

11. Soranno D., Prasad V., Oberfield D.R., Greco A., Sivaraman N., Drucker W. Hypertension and virilization caused by unique dexoxycorticosterone and androgen- secreting adrenal adenoma // J Pediatr Endocrinol Metab. – 1999. – № 12. – P. 215-220.

12. Talbott E., Guzick D., Clerici A., Berga S., Detre K., Weimer K., Kuller L. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 1995. – № 15. – P. 821-826. 

13. Руководство по климактерию / Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. – М.: Медицинское информационное агентство, 2001. – 685 с. 

14. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy // Eur Heart J. – 2003. – № 24. – P. 761-781.

15. Sattar N., Greer I.A. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? // Br Med J. – 2002. – Vol. 325. – P. 157-160.

16. Wilson B.J., Watson M.S., Prescot G.J. et al. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from cohort study // Br Med J. – 2003. – Vol. 326. – 

P. 845-849.

17. Chambers J.C., Fusi L., Malik I.S. et al. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia // JAMA. – 2001. – 

Vol. 285. – P. 1607-1612.

18. Sattar N., Gaw A., Packard C.J., Greer I.A. Potential pathogeic roles of aberrant lipoprotein and fatty acid metabolism in pre-eclampsia // Br J Obstet Gynaecol. – 1996. – Vol. 103. – P. 614-620.

19. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.J.R., Price J.F., Rumley A., Lowe G.D.O. Hemostatic factors as prediciors of ischemic heart disease and stroke in Edinburgh Artery Study // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 1997. – № 17 – P. 3321-3325.

20. Stangl V., Baumann G., Stangl K. Coronary atherogenic risk factors in women // Eur Heart J. – 2002. – № 23. – P. 1738-1752. 

21. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юренева С.В. и др. Особенности формирования и течения артериальной гипертензии у женщин после тотальной овариэктомии // Русский медицинский журнал. — 2004. – Т. 12. – № 6. – С. 352-356. 

22. Colditz G.A.,Willett W.C., Stampfer M.J. et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women // N Engl J Med. – 1987. – № 316. – P. 1105-1110.

23. Краснопольский В.И., Рубченко Т.И. Хирургическая менопауза // Проблемы репродукции. – 1998. – № 5. – С. 22-25.

24. Rosenberg L., Hennekens C.H., Rosner S., Belanger C., Rothman K.J., Speizer F.E. Early menopause and the risk of myocardial infarction // Am J Obstet Gynecol. – 1981. – № 139. – 

P. 47-51.

25. Майчук Е.Ю., Юренева С.В., Печенкина И.В., Мартынов А.И. Особенности формирования артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т. 11. – № 9. – С. 507-511.

26. Ларева Н.В., Говорин А.В., Перевалов Н.Г., Кочкова Т.В. Возможности суточного мониторирования АД в оценке особенностей артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе // Вестник аритмологии. – 2004. – № 35, прил. – С. 44.

27. Wood М.J., Cox J.l. HRT to prevent cardiovascular disease: What studies show, how to advise patients // Postgraduate medicine. – 2000. – Vol. 108. – № 3. – P. 59-72.

28. Stevenson J.Q., Crook D., Godsland I.F. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women // Atherosclerosis. – 1993. – Vol. 98. – P. 83-90.

29. The Writing Group for the PEPI trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The postmenopausal Estrogen/Progestin interventions (PEPI) trial // JAMA. – 1995. – Vol. 273. – P. 199-208.

30. Spenser A.P. Hormone Replacement Therapy Should Be Administered as Secondary Prevention of Coronary Artery Disease // Pharmacotherapy. – 2000. – Vol. 20. – № 9. – P. 1028-1033.

31. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // JAMA. – 1998. – 

Vol. 280. – № 7. – P. 605-613.

32. Schroct H.G., Bittner V., Vittinghoff E. et al. for the HERS Research Group: Adherence to National Cholesterol Education Program Treatment Goals in postmenopausal women with heart diease // JAMA. – 1997. – Vol. 277. – P. 1281-1286.

33. Barbour M.M. Hormone Replacement Therapy Should Not Be Used as Secondary Prevention of Coronary Heart Disease // Pharmacotherapy. – 2000. – Vol. 20. – № 9. – P. 1021-1027.

34. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial // JAMA. – 2002. – 

Vol. 288. – P. 321-333.

35. Wakatsuki A., Ikenoue N., Sagara Y. Effects of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postmenopausal women // Maturitas. – 1998. – Vol. 28. – 

P. 229-234. 

36. Mendelsohn M., Karas R. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system // N Engl J Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1801-1811. 

37. Caulin-Glaser T., Farrell W.J., Pfau S.E. et al. Modulation of circulating cellular adhesion molecules in postmenopausal women with coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. – 1998. – Vol. 31. – № 7. – P. 1555-1560. 

38. Ma X-L., Weyrich A., Krantz S., Lefer A. Diminished basal nitric oxide release after myocardial ischemia and reperfusion promotes neutrophil adherence to coronary endothelium // Circ Res. – 1993. – Vol. 72. – P. 403-412.

39. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Коррекция нарушенной функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы: какой препарат лучше? // Российский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9. – № 9. – С. 383-386.

40. Majmudar N.G., Robinson S.C., Ford G.A. Effects of the Menopause, Gender and Hormone Replacement Therapy on Vascular Nitric Oxide Activity. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism // 2000. – Vol. 85. – № 4. – 

P. 1577-1583.

41. Adams M.P., Kaplan J.R., Manuck S.B. et al. Inhibition of coronary artery atheroselerosis by 17-beta egtradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an eflect of added progesterone // Arteriosclerosis. – 1990. – Vol. 10. – P. 1051-1057.

42. Umeda M. Hormone replacment therapy increases plasma level of angiotensin II in postmenopausal women // Am J Hypertens. – 2001. – Vol. 14. – № 3. – P. 206-211.

43. Paul S., Dean R.A., Tracy R.P. et al. Effects of raloxifene and hormone replacement therapy on homocysteine and C-reactive protein levels in postmenopausal women. (Abstr) // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – № 17. – P. 1-7.

44. Barrett-Connor E., Laakso M. Ischemic heart disease risk in postmenopausal women. Effects of estrogen use on glucose and insulin levels // Arteriosclerosis. – 1990. – Vol. 10. – P. 531-534. 

45. Lee A.J., Lowe G.O.D., Smith W.S.C. et al. Plasma fibrinogen in women: relationship with OC, the menopause, and HRT // Br J Haematology. – 1993. – Vol. 83. – P. 616-621.

46. Ma L., Yu Z., Xiao S. et al. Supersensitivity to serotonin- and histamine-induced arterial contraction following ovariectomy // Eur J Pharmacol. – 1998. – № 395. – Р. 191-200.

47. Clanachan A.S., Fraser H. Половые различия в структуре, функции и метаболизме миокарда // Сердце и метаболизм. – 2002. – № 7. – С. 3-6.

48. Hatcher R.A., Trussell J., Stewart F. et al. Contraceptive Technology. – 17th ed. New York: Ardent Media, Inc., 1998.

49. Jemain C. and de Mouzon J. Selective prescribing of third generation oral contraceptives // Contraception. – 1996. – Vol. 54. – P. 55-56.

50. Improving access to quality care in family planning: medical eligibility criteria for contraceptive use. – Geneva: World Health Organization, 1996. – P. 13-26.

51. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – 

№ 8990. – P. 1582-1588.

52. Jick H. et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components // Lancet. – 1995. – 

Vol. 346. – № 8990. – P. 1589-1593.

53. Bloemenkamp K.W. et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – № 8990. – P. 1593-1596.

54. Spitzer W.O. Data from transnational study on oral contraception have been misused // Br Med J. – 1995. – Vol. 311. – P. 1162.

55. Rosenberg L. et al. Are third-generation oral contraceptives safe? // Hum Reprod. – 1996. – Vol. 11 – P. 687-688. 

56. Burnhill M.S. The use of a large-scale surveillance system in Planned Parenthood Federation of America clinics to monitor cardiovascular events in users of combined oral contraceptives // In J Fertil. – 1999. – Vol. 44. – № 1. – P. 19-30.

57. Farmer R.D.T. et al. Population-based study of risk of venous thromboembolism associated with various oral contraceptives // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 83-88.

58. Farmer R.D.T. et al. The risks of venous thromboembolism among German women using oral contraceptives: a database study // Contraception. – 1998. – Vol. 57. – P. 67-70.

59. Lidegaard O. et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism: A case control study // Contraception. – 1998. – 

Vol. 57. – № 8990. – P. 291-301.

60. Lidegaard O., Milsom I. Oral contraceptives and thrombotic disease: impact of new epidemiological studies // Contraception. – 1996. – Vol. 53. – P. 135-139. 

61. Heinemann L.A. The changing scene-an unnecessary pill crisis // Hum Reprod Update. – 1999. – Vol. 5. – № 6. – P. 746-755.

62. Lewis M.A. The Transnational Study on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Methods, results, new analyses and the healthy user effect // Hum Reprod Update. – 1999. – Vol. 5. – № 6. – P. 707-720.

63. Cerel-Suhl S.l., Yeager B.F. Update on oral contraceptive 

pills // Am Fam Physician. – 1999. – Vol. 60. – P. 2073-2084. 

64. Wenger N.K. Как влияет заместительная гормональная терапия на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний? // Сердце и метаболизм. – 2002. – № 7. – С. 13-16.

65. The Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial // JAMA. – 2002. – № 288. – Р. 321-333.

66. The Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – № 14. – Р. 1701-1712. 

67. Grodstein F., Clarkson T.B., Manson J.E. Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 348. – № 7. – Р. 645-650. 

68. Davis S.R. Menopause: new therapies // MJA. – 2003. – 

Vol. 178. – № 12. – Р. 634-637.

69. Tremollieres F., Lopes P. Specific estrogen receptor modulators (SERMs) // Presse Med. – 2002. – Vol. 31. – № 28. – Р. 1323-1328.