Разделы: Гинекология

Гиперандрогения и ее лечение

страницы: 51-57

П.Н. Веропотвелян, к.мед.н., заслуженный врач Украины, заведующий отделением патологии репродуктивной функции человека; Н.П. Веропотвелян, к.мед.н., главный врач Республиканского центра медицинской генетики и пренатальной диагностики, г. Кривой Рог Е.Г. Осадчук, клинический родильный дом № 1, г. Кривой Рог
Одной из актуальных проблем современной гинекологии является гиперандрогения, которая наиболее часто является следствием таких заболеваний, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников.
При повышении чувствительности андрогенных рецепторов кожи развивается идиопатический гирсутизм, который, как правило, не сопровождается гиперандрогенемией. Основными биологически значимыми андрогенами, вырабатывающимися в организме женщины, являются тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С).
H.L. Judd, N. Fournet [1] считают, что около половины циркулирующего андростендиона вырабатывается в яичниках, а другая его часть синтезируется надпочечниками под воздействием адренокортикотропного гормона [2].
L. Speroff et. al. [2] отмечают, что андростендион является предшественником тестостерона, который в разных соотношениях вырабатывается в яичниках, печени, селезенке и жировой ткани, в то время как ДГЭА-С в основном продуцируется надпочечниками [2, 3].
По мнению W. Artl, во многих тканях организма, включая ЦНС и костную ткань, имеются рецепторы к андрогенам [4]. Это привело к возникновению гипотезы о важной роли андрогенов в поддержании когнитивной функции ЦНС, а также костного метаболизма. A. Crazziotin считает, что андрогены играют важную роль в сексуальном поведении пациентки [5].
Избыточное количество андрогенов в организме женщины является результатом нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-надпочечники и
проявляется в нарушении менструального цикла (МЦ) и репродуктивной функции [6].
Наряду с этим отмечаются клинические проявления вирилизации – гирсутизм, себорея, acne vulgаris и алопеция.
Гирсутизм – избыточный рост волос у женщин в андрогензависимых зонах – часто сочетается с нарушением МЦ и акне. Гирсутизм следует дифференцировать от гипертрихоза – избыточного роста волос в андрогеннезависимых областях. Появление гирсутизма обусловлено уровнем не тестостерона, а его метаболита, дегидротестостерона, обладающего в три раза большей биологической активностью [7]. Наличие или отсутствие рецепторов к тестостерону обусловлено генетически и определяет интенсивность образования дегидротестостерона. Это объясняет, почему не у всех женщин с повышенным уровнем тестостерона имеется гирсутизм, а также почему он более выражен при ожирении [8].
Обычно гирсутизм нерезко выражен. Стержневые волосы расположены на голенях, задней поверхности бедер, в промежности, реже – по белой линии живота. Оволосение лица, как правило, ограничивается усиками над верхней губой, усиленным ростом волос на щеках. Даже легкая степень выраженности подобных явлений может привести к эмоциональным дистрессам, а при выраженных изменениях у многих женщин развиваются невротические и депрессивные состояния. Это усугубляет нарушения репродуктивной функции, создавая классический порочный круг патофизиологических изменений.
Возникновение себореи и акне у пациенток связывают с изменением соотношений между андрогенами и эстрогенами, при этом чаще всего имеет место сочетание гиперандрогении и гиперэстрогении.
В патогенезе себореи и акне важная роль принадлежит гормональным факторам, о чем свидетельствуют следующие анамнестические данные: начало заболевания проявляется в период полового созревания, отмечается связь с менструацией; часто наблюдаются нарушения МЦ; возможно развитие себореи и акне после беременности или после ее прерывания.
Себорея – это патологическое состояние кожи, связанное с гиперсекрецией сальными железами кожного сала измененного химического состава.
У.К. Нобл отмечает, что асnе vulgaris представляет собой мультифакторное заболевание, проявляющееся нарушением процесса ороговения в устье волосяных фолликулов и на поверхности кожи с наличием перифолликулярной воспалительной реакции [9].
В развитом акне, как считают В.Н. Прилепская и соавт., основное значение придается нарушению функции половых желез с гиперандрогенией (овариального и/или надпочечникового генеза), увеличению количества гормональных рецепторов в коже, повышению чувствительности сальных желез к андрогенам [10]. Это приводит к нарушению функции сальных желез с гиперсекрецией и изменением физико-химических свойств кожного сала, накоплению свободных жирных кислот, обладающих раздражающими свойствами и способствующих образованию комедонов.
Секреция сальных желез резко повышается с началом адренархе у девочек уже с 8-летнего возраста. Главным гормоном, вовлеченным в регуляцию деятельности сальной железы, является тестостерон. Этот гормон оказывает влияние на пролиферативную активность сальных желез и процессы липогенеза – они особенно выражены в возрасте от 12 до 25 лет. Авторы объясняют это детерминизмом подростковых сдвигов, когда первостепенное значение в развитии организма принадлежит андрогенам, определяющим пик роста, созревание длинных трубчатых костей, замыкание диафизо-эпифизарных хрящей, появление оволосения по женскому типу [10].
В этот период андрогены являются основным источником эстрогенов, а затем большая роль принадлежит снижению чувствительности гипоталамуса к воздействию эстрогенов. При этом происходит постепенное повышение уровня гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРг) с повышением секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и становлением гормонального гомеостаза.
R.I. Barbieri, D. Mansour указывают, что после 25 лет и даже позже признаки гиперандрогении наблюдаются у 5-30% женщин [12].
В последние годы отмечается увеличение количества девочек-подростков, имеющих нерегулярный МЦ вследствие повышенной продукции андрогенов. У этих пациенток строение яичников и гормональные особенности оказываются схожими с таковыми при СПКЯ, наблюдаемом у взрослых.
Длительное течение заболевания приводит к возникновению вторичных изменений в яичниках и гипоталамо-гипофизарной системе. Ch. Cheroemvisal et al. сообщают о том, что подростки с яичниковой гиперандрогенией предрасположены к формированию СПКЯ в более взрослом возрасте [13]. Несмотря на то, что СПКЯ является одним из наиболее изучаемых видов патологии в гинекологии, этиология и патогенез заболевания в настоящее время до конца не ясны. Согласно имеющимся представлениям о СПКЯ, можно выделить основные положения его патогенеза [14]. Нарушение гонадотропной функции гипофиза характеризуется повышением базальной секреции ЛГ и относительным снижением синтеза ФСГ.
Возможной причиной этого являются генетически детерминированные и/или различные средовые факторы. И.И. Дедов и соавт. пришли к выводу, что в настоящее время идентифицирован ген фермента 17α-гидроксилазы (цитохром Р450 СYР17А1), который является ключевым ферментом в биосинтезе андрогенов, у пациенток с семейным анамнезом СПКЯ [15].
В результате гиперстимуляции ЛГ нарушается рост и созревание фолликулов в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы, повышается синтез андрогенов, в основном тестостерона.
В период относительного дефицита ФСГ, необходимого для синтеза ферментов, превращающих андрогены в эстрогены, происходит накопление тестостерона и обнаруживается недостаток эстрадиола.
Следующим важным механизмом формирования гиперандрогении является инсулинорезистентность (ИР), при которой нарушается утилизация глюкозы периферическими тканями и, как следствие, развивается компенсаторная гиперинсулинемия. Согласно результатам исследований, механизмы ИР генетически обусловлены и связаны с нарушением передачи инсулинового сигнала на пострецепторном уровне [14].
Гиперинсулинемия в свою очередь способствует повышению синтеза андрогенов в тека-клетках и строме поликистозных яичников. Вместе с тем избыток инсулина уменьшает образование в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что приводит к повышению концентрации свободного биологически активного тестостерона.
Другим важным звеном в механизме внегонадного синтеза андрогенов и эстрогенов (путем ароматизации) является жировая ткань.
По мнению D. Cibula et al., при ожирении нарушается толерантность к глюкозе, развиваются ИР и гиперинсулинемия. Вследствие этого усугубляются эндокринно-метаболические нарушения и соответственно повышается риск развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, патологии эндометрия, включая рак [16].
ИР и гиперинсулинемия у тучных женщин – состояния, играющие немаловажную роль в яичниковом стероидогенезе и транспорте кровью андрогенов и их воздействии на ткани-мишени.
Давно установлено, что у лиц с СПКЯ, страдающих ожирением, чаще наблюдаются гирсутизм и бесплодие по сравнению с пациентками, имеющими нормальный вес.
В последние годы широкое распространение получила терапия антиандрогенами. Антиандрогены – препараты, избирательно подавляющие избыточную секрецию андрогенов яичниками и надпочечниками [17].
В данный период времени широко обсуждаются вопросы лечения с помощью современных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и антиандрогенных препаратов (чистых или нестероидных). К ним относятся антиандрогены-прогестины (хлормадинон, ципротерона ацетат [ЦПА]). Другие нестероидные антиандрогены (финастерид, спиронолактон, циметидин, кетоконазол) лишены антигонадотропной, прогестагенной, эстрогенной и глюкокортикоидной активности. Их называют чистыми, поскольку они преимущественно воздействуют на уровне андрогенных рецепторов. Вместе с тем имеются данные о снижении на фоне их приема синтеза андрогенов и/или усилении обмена андрогенов [14].
Однако, по мнению некоторых авторов, обладая рядом преимуществ по сравнению с другими антиандрогенами, флутамид оказывает выраженное гепатотоксическое действие (обычно в дозе > 500 мг). Поэтому его следует назначать с особой осторожностью и под постоянным контролем уровня трансаминаз в сыворотке крови [18].
Финастерид – это специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона (ДГТ), применяется в терапии гиперандрогении в дозировке 5 мг. Этот препарат не влияет на уровень ЛГ, тестостерона, андростендиона и ГСПС, но в то же время снижает уровень ДГТ независимо от причины гиперандрогении. Несмотря на это, в странах СНГ финастерид для лечения гиперандрогении широкого применения не нашел [15].
Известно, что спиронолактон (верошпирон) обладает антиандрогенными свойствами, блокируя периферические рецепторы. Данный препарат значительно понижает секрецию сальных желез и существенно уменьшает число элементов акне и проявления гирсутизма, но не коррелирует с изменениями содержания андрогенов в крови [14]. В.К. Лихачев рекомендует проведение терапии верошпироном в дозе 50-100 мг/сут [12]. В такой дозе этот препарат блокирует рецепторы андрогенов, подавляет их синтез в яичниках, усиливает их периферическое превращение в эстрогены. Эффект наблюдается через 6-18 мес.
При надпочечниковой гиперпродукции (неопухолевого генеза) андрогенов – вирильной форме адреногенитального синдрома, обусловленного ферментативным блоком синтеза глюкокортикостероидов и сопровождающегося повышенным синтезом андрогенов в коре надпочечников под влиянием высокого уровня адренокортикотропного гормона, следует проводить пробу с дексаметазоном с определением содержания кетостероидов в суточной моче и уровня ДГЭА-С, который является маркером андрогении надпочечникового генеза.
При надпочечниковой гиперандрогении назначают глюкокортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) в минимальных дозах, позволяющих нормализовать синтез андрогенов в надпочечниках. Надпочечниковая гиперандрогения может наблюдаться при синдроме галактореи-аменореи.
В своей публикации I.V. Lavin [39] отмечает, что пролактин стимулирует синтез андрогенов в надпочечниках и одновременно блокирует стероидогенез в яичниках.
В настоящее время в терапии гиперандрогении наибольшее распространение получило применение КОК, основанием для которого является следующее. Во-первых, КОК обладают такой же эффективностью в устранении комедонов, папул и пустул, как и антибиотики. Во-вторых, они не имеют побочных эффектов, характерных для антибиотиков, и их можно применять длительное время. В-третьих, КОК высокоэффективны в предупреждении незапланированной беременности.
В.Н. Серов и соавт. отмечают, что применение КОК оказывает положительный эффект в отношении некоторых гинекологических заболеваний, включая рак гениталий у женщин, доброкачественные заболевания молочных желез; улучшает состояние при анемии [26]. При этом нельзя рекомендовать к применению контрацептивы, содержащие производные 19-норстероидов, обладающие андрогенной активностью (норэтинодрел, норгестрел, этинодиола диацетат).
В настоящее время в качестве антиандрогенов при лечении гиперандрогении наиболее широко применяется ЦПА.
ЦПА – это синтетический гидроксипрогестерон с антиандрогенной и антигонадотропной активностью. Его антигонадотропная активность обусловлена заместительным связыванием структур клеточных рецепторов андрогенов.
В клинической практике широко применяется препарат диане-35, содержащий 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) в сочетании с 2 мг ЦПА.
Клинические исследования показывают, что при применении диане-35 стабилизируется МЦ, а также снижается частота межменструальных кровотечений. Частота аменореи снижается до 0,2%. По мере увеличения продолжительности приема данного препарата стабилизируется МЦ.
Диане-35 значительно снижает уровень тестостерона в плазме крови, а также в результате совместного воздействия ЦПА и ЭЭ существенно повышает уровень транспортного белка – ГСПС. Препарат оказывает хороший терапевтический эффект при таких проявлениях вирилизации, как acne vulgaris, алопеция [6]. T. Rabe et al. сообщают, что у большинства женщин к 6-му месяцу лечения проявления акне исчезали [27].
Терапия гирсутизма является более сложной задачей. Это более трудоемкий и длительный процесс, чем лечение акне, что во многом определяется физиологическим циклом роста волос.
Согласно исследованиям L. Marionowski [20], диане-35 эффективен при легкой степени гирсутизма. В.Н. Прилепская рекомендует в более тяжелых случаях использовать высокие дозы препарата [10].
Другие авторы при гирсутизме среднетяжелой и тяжелой степени предлагают применять препарат андрокур-10 в сочетании с диане-35 [21].
Диане-35 оказывает благоприятное действие на холестериновый профиль (уровни липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности). Иногда наблюдается эстрогензависимое повышение уровня триглицеридов, не имеющее большого клинического значения.
Согласно данным литературы, диане-35 имеет низкую частоту побочных эффектов, кроме того препарат не оказывает неблагоприятного влияния на функцию печени.
Как отмечают S. Aydinlik и соавт. [22], наблюдается отсутствие значительных изменений массы тела у 80% женщин, а в течение всего периода исследования этот показатель не превысил 2 кг.
Другим препаратом с аналогичным антиандрогенным эффектом является жанин. Препарат представляет собой соединение 30 мкг ЭЭ и 2 мг диеногеста. Преимущество диеногеста состоит в отсутствии кумуляции при ежедневном применении. Диеногест не связывается со специфическими транспортными белками: ГСПС и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Поэтому диеногест не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из связи с КСГ. При этом не происходит увеличение их активных функций и повышение биологического воздействия. Диеногест эффективно ингибирует овуляцию, оказывает выраженное гестагенное действие на эндометрий, обладает антиандрогенным эффектом, препятствует влиянию эстрогенов на процессы метаболизма. I. Neuman et al. сообщают, что диеногест не обладает никакими побочными эстрогенными, андрогенными и минералокортикостероидными действиями [23].
Очень хорошим антиандрогенным эффектом обладает гормональный контрацептив ярина. Дроспиренон – гестаген, по своим биологическим свойствам близкий к эндогенному прогестерону. Он является производным спиронолактона. Препарат ярина в отличие от других КОК, обладающих антиандрогенным эффектом, оказывает также и антиминералокортикоидное действие. Это высокоэффективное средство контрацепции для здоровых женщин детородного возраста, нуждающихся в предохранении от непланируемой беременности.
Еще одним препаратом с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием является джаз, содержащий 20 мкг ЭЭ и 3 мкг дроспиренона. Это монофазный оральный контрацептив с уникальным режимом приема 24 + 4 (24 активные гормональные таблетки и 4 дня плацебо).
Заслуживает внимания КОК белара, в составе которого, помимо ЭЭ, содержится новый гестагенный компонент – хлормадинона ацетат (ХМА). Компонент ХМА – производное природного прогестерона – 17α-ацетокси-6-хлор-6,7-дигидропрогестерона.
По мнению В.Н. Серова, ХМА обладает всеми присущими этой группе прогестагенов свойствами: выраженной прогестагенной активностью; высоким сродством к рецепторам прогестерона; полной секреторной трансформацией эндометрия и отсутствием андрогенных эффектов [24].
В отличие от прогестерона, выраженные прогестагенный и антиэстрогенный эффекты ХМА не сопровождаются андрогенным действием. ХМА явлется антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации, снижая частоту возникновения себореи, акне, алопеции и гирсутизма. Кроме того, эстрогенный компонент препарата белара вызывает повышение уровня ГСПС в плазме крови, вследствие активации их синтеза в печени. Такое повышение уровня этих белков в сыворотке крови приводит к уменьшению количества свободного биологически активного тестостерона.
Наряду с антиандрогенными свойствами, белара оказывает высокоэффективное контрацептивное действие, стабилизирует МЦ, хорошо переносится женщинами и не вызывает отрицательного влияния на обмен веществ и массу тела [10].
Необходимо отметить, что своевременное применение КОК у девочек-подростков с яичниковой гиперандрогенией не только блокирует выброс ЛГ, но и снижает концентрацию андрогенов и их воздействие на специфические рецепторы.
I.F. Goldslanl et al. сообщают, что такая терапия может способствовать остановке развития морфофункциональных изменений в яичниках и уменьшению косметических проявлений гиперандрогении (гирсутизма, акне и себореи) [25].
При СПКЯ у женщин с ожирением и с нормальной массой тела последовательность терапевтических мер различна.
И.Б. Манухин и соавт. полагают, что при наличии ожирения и признаков ИР с целью снижения массы тела и устранения метаболических нарушений на первом этапе лечения следует назначить диету и медикаментозную терапию метформином [18]. Снижение массы тела приводит к нормализации углеводного и жирового обмена, а также способствует снижению уровня инсулина, периферического синтеза андрогенов и содержания свободных фракций андрогенов; клинически – не только к нормализации МЦ, но и к ослаблению выраженности кожных проявлений гиперандрогении.
Как указывают Э.Э. Рогимова и соавт. [14], помимо рационального низкокалорийного питания и увеличения физических нагрузок, в ряде случаев прибегают к назначению медикаментозной терапии с применением препаратов, способных улучшать нарушенную чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина, что принято считать одним из новых направлений в лечении гиперандрогенных состояний на фоне ИР.
Согласно данным литературы [28], использование с этой целью метформина потенцирует действие инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях; значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону, причем основное его сахароснижающее действие связано с подавлением глюконеогенеза в печени.
Ряд авторов отмечает, что для подавления секреции яичниковых андрогенов также успешно применяются агонисты ГнРг, причем их эффективность значительно выше КОК [29, 30].
У 75% женщин с гирсутизмом применение агонистов ГнРг оказалось успешным, и, по мнению ряда исследователей, этот метод лечения наиболее эффективен при функциональной яичниковой гиперандрогении. В то же время при проведении терапии агонистами ГнРг не следует забывать о необходимости дополнительного лечения эстрогенами во избежание появления менопаузальных симптомов [ 29, 31].
В случае неэффективности консервативных методов терапии прибегают к хирургическому лечению – лапароскопической клиновидной резекции яичников, их электрокаутеризации и лазерной вапоризации [32].
Целесообразно отметить и лапароскопический овариальный дриллинг (ЛОД), заключающийся в выполнении 3-6 проколов кортикального слоя на глубину 5-6 мм с использованием для этого моно- или биполярного режима коагуляции. Краткосрочная эффективность ЛОД подтверждена многочисленными сообщениями, тогда как результатов о долгосрочной эффективности не только в плане овуляции и частоты наступления беременности, но и относительно восстановления эндокринного фактора имеется крайне мало. Помимо ЛОД, в последние годы достаточно широко используется электрохирургическое воздействие на поликистозные яичники путем так называемой фертилоскопии или трансвагинальной гидролапороскопии.
По мнению J.M. Foidart, основным методом лечения пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией является применение глюкокортикоидных препаратов [34]. Mk J.T. Kenna, С.И. Роговская пришли к выводу, что при недостаточности 21-гидроксилазы, связанной с дефицитом кортизола, лечение является заместительным [17]. При других формах надпочечниковой гиперандрогении применение глюкокортикоидов направлено на торможение кортикотропной функции гипофиза и является корригирующим.
Исследование этих авторов свидетельствует о том, что значительные группы женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией имеют легкие дефекты стероидогенеза и функциональную гиперактивность коры надпочечников [17]. В таких случаях лечебное воздействие глюкокортикоидов носит не столько заместительный характер, сколько способствует устранению избыточной реакции на воздействие стимулирующих факторов, а, следовательно, оптимизации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и восстановлению репродуктивной функции.
Заслуживает внимания анализ течения беременности у женщин, страдающих бесплодием на фоне гиперандрогении. Для них характерна угроза прерывания беременности на ранних сроках (5-7 нед), у трети женщин выявляют прогрессирующую истмико-цервикальную недостаточность с 10-12-й недели и угрозу позднего выкидыша на сроках беременности 22-26 нед.
Избыток андрогенов во время беременности ведет к склеротическим изменениям и стазу в микроциркуляторном русле, повышению ломкости сосудов миометрия и плаценты, что неблагоприятно сказывается на состоянии маточно-плацентарного кровотока и приводит к нарушению функционирования фетоплацентарной системы, развитию плацентарной недостаточности и внутриутробному страданию плода [35].
Нарушение обмена андрогенов при беременности повышает риск развития плацентарной недостаточности с характерными морфологическими признаками: снижение удельного объема сосудистого русла и межворсинчатого пространства, избыточное отложение фибриноида, увеличение объема «склеенных ворсин», наличие выраженного фибриноидного некроза, гиалиноза и склероза сосудистой стенки с изменением просвета [35].
С целью улучшения реологических свойств крови у беременных с плацентарной недостаточностью на фоне гиперандрогении А.А. Агоркова и соавт. [36] впервые применили препарат сулодексид, оказывающий вазопротекторное, антитромботическое и антиатерогенное действие. Эффективность данного препарата в терапии плацентарной недостаточности у пациенток с гиперандрогенией ранее не изучена. Авторы пришли к следующему выводу: на основании объективных клинических данных и гистологических критериев доказано, что использование сулодексида является патогенетически обоснованным и эффективным при лечении фетоплацентарной недостаточности на фоне гиперандрогении.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности препарата диане-35 и его влияния на секрецию андрогенов и коррекцию нарушенной менструальной функции.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 77 пациенток с признаками вирилизации в возрасте от 19 до 35 лет, которых разделили на две группы. В первую группу вошли 53 женщины с СПКЯ, во вторую – 24 пациентки с идиопатическим гирсутизмом.
Контрольную группу составили 25 здоровых лиц без признаков вирилизации и менструальной дисфункции.
Всем женщинам проводили комплексное обследование традиционными методами (клиническими, гормональными, биохимическими, ультразвуковыми). Для оценки состояния эндокринной системы выполняли гормональное исследование, включавшее определение в плазме крови уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона, кортизола и 17-гидроксипрогестерона.
Для определения степени выраженности гирсутизма использовали шкалу Ферримана-Галлвея.
Все 77 пациенток предъявляли жалобы на гирсутизм, 53 из них жаловались на acne vulgaris на лице, груди и на спине (больше в поясничной области).

Результаты исследования и их обсуждение

Исследования показали, что нарушение МЦ в виде олигоменореи было выявлено у 56 пациенток; вторичная аменорея с отсутствием менструаций на протяжении 5-9 мес наблюдалась у трех женщин.
Для пациенток с СПКЯ характерным являлось повышение уровня ЛГ и тестостерона в крови, а также соотношение ЛГ/ФСГ более чем 2,3:1,5. У пациенток с идиопатическим гирсутизмом гормональные показатели были в пределах референтных величин и не отличались от результатов исследования контрольной группы.
Для терапии симптомов вирилизации 77 участницам исследования назначали препарат диане-35 по 21-дневной стандартной контрацептивной схеме.
Диане-35 применяли у 68 женщин с легкой и средней степенью гирсутизма, у 19 из них были acnе vulgaris на лице, спине и груди. Андрокур-10 был назначен девяти женщинам со среднетяжелой и тяжелой степенью гирсутизма – по 1 таблетке в сутки в течение 15 дней. Начало приема андрокура совпадало с приемом диане-35.
Продолжительность лечения диане-35 варьировала от 4 мес до 2,5 лет, андрокур применяли от 4 мес до 1 года.
Каждые 60-90 дней определяли содержание ФСГ, ЛГ и тестостерона в плазме крови, проводили УЗИ матки и яичников, а также оценивали по шкале Ферримана-Галлвея наличие положительной динамики в процессе лечения гирсутизма.
Достоверное снижение содержания тестостерона в плазме крови наблюдалось только через 8 мес лечения, тогда как снижение уровня ЛГ в плазме крови было установлено уже через 5 мес лечения.
При оценке эффективности применения диане-35 было обнаружено, что уже через 4-5 мес лечения у 67% пациенток, ранее предъявлявших жалобы на acne vulgaris, произошло полное очищение кожи от воспалительных элементов угревых высыпаний, а через 11 мес лечения количество излеченных женщин увеличилось до 92,7%. Менструальная функция нормализовалась у 83,4% пациенток.
На фоне применения андрокура наблюдались следующие побочные явления:
  • прибавка массы тела – у двух женщин за 5 мес лечения увеличилась до 2 кг; у одной пациентки за 6 мес лечения – до 5 кг;
  • повышение артериального давления (у трех женщин) носило эпизодический характер, корригировалось соответствующей антигипертензивной терапией;
  • нагрубание молочных желез – у двух пациенток на втором месяце лечения и прошло самостоятельно.
Динамика уровня ЛГ при применении андрокура-10 была более медленной, достоверное снижение уровня ЛГ в плазме крови произошло только через 7 мес, а к 11-му месяцу уровень снизился до референтных величин.
Результаты наших исследований сходны с работами Е.Л. Соболева, В.В. Потина [21].
Следовательно, терапия, произведенная диане-35, является высокоэффективной при гирсутизме легкой степени и acne vulgaris. ЦПА, входящий в состав диане-35, обладает механизмом действия, заключающимся в его конкуренции с эндогенными активными андрогенами за место связывания со специфическими рецепторами, блокада которых препятствует действию андрогенов на клеточном уровне.
При достижении желаемого контроля роста волос, дозу ЦПА снижают в качестве поддерживающей терапии с продолжением лечения препаратом диане-35.
При гирсутизме среднетяжелой и тяжелой степени лучше применять диане-35 в сочетании с андрокуром.
Bryan et al. [37] сообщают, что при андрогенпродуцирующих опухолях яичников (лютеоме, текоме), клинические симптомы этой патологии возникают внезапно и быстро прогрессируют; уровень андрогенов высокий (более 200 мкг/дл).
После УЗИ или МРТ проводится оперативное лечение. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников встречаются менее чем у 1% пациенток с гирсутизмом.
Лучшим методом диагностики андрогенпродуцирующих опухолей надпочечников является определение высокого уровня ДГЭА-С в плазме крови (свыше 800 мкг/дл) и проведение КТ и МРТ. Крайне редко – при сложности визуализации опухоли – проводят катетеризацию надпочечниковой и яичниковой вен.
L. Falsetti et al. [38] отмечают, что эта патология встречается менее чем у 1% пациенток с гирсутизмом. Лечение – хирургическое.
Заканчивая обзор и обсуждение полученных нами результатов, следует подчеркнуть, что в последние годы многими исследователями [10, 14] получены благоприятные результаты от применения КОК с антиандрогенной активностью при розличных андрогензависимых нарушениях: акне, себорее, гирсутизме, алопеции.
Однако в то же время, по мнению Г.Е. Чернухи [40 ], несмотря на высокую эффективность антиандрогенной терапии, положительный результат лечения часто оказывается временным. Это, вероятно, связано с тем, что в основе большинства нарушений лежат генетически детерминированные ферментопатии.
Таким образом, совокупность наших клинических наблюдений, результатов лечения и данные проведенного обзора литературы позволяют предложить назначение препарата диане-35 для коррекции нарушения менструальной функции и андрогензависимых патологических состояний. Это дает возможность проведения патогенетически обусловленной антиандрогенной терапии с учетом индивидуальных особенностей пациенток.

Литература
1. Judd H.L., Fourmet N. // Experimental Gerontology. – 1994. – № 29. – 285 р.
2. Speroff L., Class R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and infertility. – Boltimore Wilkins, 1994. – Р. 82-86.
3. Grazziotin A. // Maturitas. – 2000. – № 34, suppl 1. – Р. 9-16.
4. Artl W. // Growth Hormone & IGF Research. – 2003. – № 13 (suppl A.). – Р. 85-89.
5. Grazziotin A. // Maturitas. – 2000. – № 34; suppl 1. – Р. 9-16.
6. Серов В.Н. Гинекологическая ендокринологія / Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. – М., 2004.
7. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / Сметник В.П., Тумилович Л.Г. – М, 2005. – 236 с.
8. Hershlag A. Peterson C. // Novak’s Gynecology. – 1996. – Ed 12, № 5. – Р. 833-885.
9. Нобл У.К. Микробиология кожи человека: перевод с англ. / Нобл У.К. – М, 1986. – С. 69-75.
10. Прилепская В.Н. Контрацептивы с антиандрогенным эффектом, / Прилепская В.Н., Шулятьева Н.Н., Роговская С.И. // Акушерство и гинекология. – 2009. – № 1. – С. 21-23.
11. Barbieri R.I. // Clin. Trals J. – 1990. – Vol. 33. – N 3. – P. 640-654.
12. Mansour D. // Eur. J. Contracept. Reprod. Hith Core. – 2002. – Vol. 7, supp. 3 – P. 35-41.
13. Cherocmysal Ch., Thapisuttikul Y., Pinijaroen S. et al // Int J. Fertil. – 1989. –Vol. 41. – P. 423-429.
14. Рагимова Э.Э. Принципы терапии клинических проявлений у больных гиперандрогенией / Рагимова Э.Э., Джобава Э.М., Герасимович М.Ю., Доброхотова Ю.Э. // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2007. – № 6. – С. 16-19.
15. Дедов И.И. Синдром гиперандрогении у женщин. Методическое пособие для врачей / Дедов И.И., Андреева Е.Н., Пашулин А.А. – М., 2006. –
С. 3-40.
16. Cibula D., Hill M., Fanta M. et al. Does obesity diminish the positive effect contraceptive treatment on hyperandrogenism in women with polycystic ovarian syndrome? // Hum Reprod. – 2001. – Vol. 16, № 5. – Р. 940-944.
17. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены / Роговская С.И. // Гинекология. – 2000. – Т. 2, № 2. – С. 47-51.
18. Манухин И.Б., Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников / Манухин И.Б., Геворкян М.А. // Проблемы репродукции. – 2002. – № 3. – С. 2-8.
19. Лихачев В.К. Практическая гинекология. – М., 2007.
20. Marianowski L., Cyganek A., Grzechocinska B. Wiad. Lek. – 1994. – Vol. 47, № 19-20. – P. 745-746.
21. Соболева У.Л. Антиандрогены в терапии гирсутизма / Соболева У.Л., Потин В.В. // Акушерство и гинекология. – 2000. – № 6. – С. 47-49.
22. Aydinlik S. et al. //Clin. Trials J. – 1990. – Vol. 27. – P. 392-402.
23. Neuman J. et al. //Concerogenesis. – 1994. – Vol. 13. – P. 373-378.
24. Серов В.Н. Гинекология / В.Н. Серов. – 2003. – Т. 5, № 5. – С. 217-221.
25. Coldsland I.F., Walton C., Felton C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1991. – Vol. 74. – P. 64-70.
26. Серов В.Н., Никитин С.В. // Контрацепция и здоровье женщины. – 2004. – № 1. – С. 25-30.
27. Rabe T. et al. // Gynecol. Endocrinol. – 1996. – Vol. 10. – P. 1-44.
28. Kuhl H. New gestagens – advantages and disadvantages // Ther Umsch 2001. – Vol. 58, № 9. – Р. 527-533.
29. Татарчук Т.Ф. Эндокринная гинекология / Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. – К., 2003.
30. Григорян О.Р. Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности их коррекции у женщин с избыточной массой тела / Григорян О.Р., Анциферов М.Б. // Проблемы репродукции. – 2000. – № 3. – С. 21-25.
31. Двуреченская О.В. Использование КОК для коррекции гиперандрогении у женщин фертильного возраста: автореф. дис. … канд. мед. наук / Двуреченская О.В. – Краснодар, 2003. – 22 с.
32. Овсянникова Т.В. Особенности лечения бесплодия при гиперандрогении / Овсянникова Т.В., Глазкова О.И. // Гинекология. – 2001. – Т. 3, № 2. – С. 54-57.
33. Foidart J.M. The contraceptive profile of a new oral contraceptive with antiminera-locorticoid and antiandrogenic effects / Foidart J.M. // Eur J. Contracept Reprod Health Care. – 2000. – № 5. – Р. 35-42.
34. Mc. Kenna J.T. The use of antiandrodens in the treatment of hisutism / Mc. Kenna J.T. // Clin. Endocr. – 1991. – № 35. – Р. 1-3.
35. Несяева У.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика / У.В. Несяева // Акушерство и гинекология. – 2005. –
№ 2. – С. 3-7.
36. Агаркова Л.Л. Морфологические критерии эффективности терапии плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией / Агаркова Л.Л., Логвинов С.В., Габитова Н.А. и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2009.– № 1. – С. 9-13.
37. Bryan D. Cowan, David B. Seifer. Clinical Reproductive Medicine Androgen excess disorders. – 1997. – Р. 95-101.
38. Falsetti L. Efficacy of combined ethinyloestradiol (0,035 mg) and cyproterone acetate (2 mg) in acne and hirsutism in women with polycystic ovary syndrome / Falsetti L., Ramazzotto F., Rosina B. // J. Obstet. Gynecjl. – 1997. – № 17(6). – Р. 565-568.
39. Lavin N. Manual of Endocrinology and Metabolism / N.Lavin. – 1994. – Р. 224-227.
40. Чернуха Г.Е. Применение метформина для лечения больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия / Чернуха Г.Е., Сметник В.П. // Проблемы репродукции. – 2001. –№ 1. – С. 36-40.

Поделиться с друзьями: