скрыть меню

Гиперандрогенные состояния

страницы: 5-10

В.Г. Науменко, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика

Naumenko_1(40)_2011.jpgХроническая ановуляция – одно из наиболее частых расстройств, встречающихся в гинекологической практике. Зачастую хроническая ановуляция наблюдается у женщин с расстройствами менструального цикла (МЦ) в виде вторичной аменореи, олигоменореи или нерегулярных кровотечений. Однако наиболее существенным расстройством при этом является нарушение репродуктивной функции.
Ановуляция может быть вызвана различными причинами. Одна из них – эстрогенная недостаточность. В ряде случаев причиной ее развития являются дисфункция гипоталамуса, гиперпролактинемический синдром, возникший в результате гипотиреоза, пролактиномы, нефункционирующей опухоли гипофиза, или преждевременное истощение яичников.
Другой причиной ановуляции может выступать избыточная продукция андрогенов. Причем среди патологических состояний, возникающих вследствие избыточной продукции андрогенов, наиболее частым является синдром поликистозных яичников (СПКЯ).
Особенностью ановуляции, возникшей на фоне нарушенной функции гипоталамуса, является дефицит эстрогенов, связанный с низким уровнем гонадотропинов. При этом не всегда удается выявить структурные поражения гипоталамуса. Нарушение чаще проявляется расстройством пульсаторного ритма секреции гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) и, следовательно, секреции гонадотропинов – лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. Нарушение ритма секреции ГнРГ зачастую выявляют при недостаточности питания, воздействии стрессовых факторов, в т.ч. при психогенных, депрессивных состояниях, чрезмерных физических нагрузках. Все это позволяет отнести ановуляцию гипоталамического происхождения к разряду функциональных расстройств.

Наиболее частые причины развития хронической ановуляции у женщин репродуктивного возраста
  • Ановуляция, связанная с дисфункцией гипоталамуса
  • Гиперпролактинемический синдром
  • Избыточная продукция андрогенов
  • Преждевременное истощение яичников
  • Хронические соматические заболевания (заболевания печени, почечная недостаточность, СПИД и др.)

СПКЯ – одна из наиболее частых форм хронической ановуляции, обусловленных избыточной продукцией андрогенов. Распространенность СПКЯ среди популяции женщин репродуктивного возраста составляет 5-10% [1-3]. Предполагают, что данное заболевание имеет наследственный характер и обусловлено полиморфизмом генов, регулирующих процессы стероидогенеза [4-6]. Риск возникновения СПКЯ существенно выше у женщин, матери которых и/или ближайшие родственницы страдали этим расстройством.
В норме продукция андрогенов у женщин происходит в трех изолированных местах: в яичниках, надпочечниках и периферических тканях. Периферическое образование андрогенов наблюдается во многих тканях, но в основном – в подкожно-жировой клетчатке. Синтез андрогенов из предшественников в жировой ткани происходит настолько активно, что это может оказывать влияние на их секрецию яичниками и надпочечниками [7]. Как известно, в организме женщины андрогены являются прогормонами и используются для синтеза женских половых стероидов. В норме продукция андрогенов колеблется в довольно широких пределах. Увеличение секреции андрогенов или нарушение соотношения между их фракциями служит причиной развития различных патологических состояний, клинически проявляющихся довольно широким спектром нарушений, в т.ч. и вирилизацией, выраженность которой, как правило, коррелирует со скоростью продукции тестостерона.
В яичниках вырабатываются прегненолон, прогестерон, 17-α-гидроксипрогестерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион, тестостерон, эстрон и эстрадиол. При этом основными стероидами, проду- цируемыми преовуляторным фолликулом, являются эстрон и эстрадиол. Прогестерон и 17-α-гидроксипрогестерон преимущественно вырабатываются желтым телом. Основной С19-стероид, продуцируемый яичниками, – андростендион – биологически неактивный и выступает в качестве предшественника для синтеза эстрона и тестостерона в периферических тканях (кожа, жировая ткань). Эстрон сам по себе обладает слабым эстрогенным эффектом и в периферических тканях с участием 17-α-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в более мощный эстроген – эстрадиол. Аналогично тестостерон с участием 5-α-редуктазы превращается в значительно более мощный (в 3 раза) андроген – дигидротестостерон. Подобные превращения происходят во многих тканях: в клетках головного мозга, молочной железы, предстательной железы, кожи области гениталий, где эти стероиды оказывают свое биологическое действие [8, 9].
В отличие от андрогенов, в состав молекулы которых включены 19 углеродных атомов, молекулы прогестинов содержат 21 атом углерода. Основными представителями этой группы стероидов являются прегненолон, прогестерон и 17-гидроксипрогестерон. Из перечисленных соединений прегненолон занимает особое место в цепи синтеза стероидных гормонов, поскольку является предшественником для всей группы стероидных гормонов, вырабатываемых в яичнике. В норме прогестерон преимущественно продуцируется клетками желтого тела и регулирует процесс дифференцировки и секреторную активность эндометрия, предварительно подготовленного эстрогенами. Прогестерон играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца и вынашивания беременности. Под влиянием этого гормона снижается сократительная функция матки и повышается вязкость шеечной слизи. Формирование альвеол молочной железы, повышение базальной температуры тела – процессы, регулируемые непосредственно прогестероном. Помимо прогестерона, желтым телом также вырабатывается 17-гидроксипрогестерон, однако последний практически не проявляет биологической активности [8].
ДГЭА, андростендион и тестостерон в основном продуцируются клетками текальной оболочки и в меньшей степени – клетками стромы яичника. Основным из перечисленных С19-стероидов, вырабатываемых яичниками, является андростендион. В результате конверсии из него образуются эстрогены или тестостерон. Последний с участием фермента 5-α-редуктазы превращается в дигидротестостерон. Конверсия андростендиона в эстрогены или тестостерон происходит как в яичниках, так и экстрагландулярно. Следует отметить, что только тестостерон и дигидротестостерон реально обладают андрогенной активностью, связываясь с рецепторами андрогенов, в то время как у андростендиона подобная активность отсутствует. В организме женщин репродуктивного возраста тестостерон образуется двумя путями. Непосредственно в яичниках вырабатывается около трети всего тестостерона. Оставшиеся 2/3 образуются экстрагонадально, путем конверсии андростендиона в жировой ткани и коже. Андростендион – прямой предшественник тестостерона – вырабатывается в яичниках и надпочечниках. Другие С19-стероиды – дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭАС) и ДГЭА надпочечникового и овариального происхождения – также могут превращаться в тестостерон, однако в этом случае конверсия происходит непрямым путем. Вначале ДГЭАС и ДГЭА превращаются в андростендион, а затем в тестостерон. ДГЭАС является биологически инертным соединением. В норме в сутки вырабатывается около 20 мг ДГЭАС, в то время как андростендион продуцируется в количестве 3 мг, а ДГЭА – 8 мг в сутки [9].
На скорость поступления стероидных гормонов из плазмы в клетки влияют специфические белки плазмы, с высоким сродством связывающие стероидные гормоны. В норме большая часть тестостерона связана с тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином (ТЭСГ), относящимся к фракции β-глобулинов, и только небольшое его количество остается в свободном, т.е. в активном состоянии. Эстрадиол также связывается с ТЭСГ, но в значительно меньшем количестве. Сродство ТЭСГ к дигидротестостерону в три раза превышает сродство к тестостерону, а к эстрадиолу в три раза ниже, чем к тестостерону. Всего лишь 38% эстрадиола плазмы связано с ТЭСГ, в то время как 60% – с альбумином. Только 2-3% эстрадиола находится в свободном состоянии [9].
СПКЯ как одно из расстройств, протекающих на фоне гиперандрогении, нередко манифестирует с момента начала менархе. Как правило, у таких подростков менструации нерегулярные, часто отмечается удлиненный МЦ. В дальнейшем в течение репродуктивного периода у женщин, страдающих СПКЯ, наблюдаются многочисленные расстройства детородной функции, среди которых наиболее значимыми являются нарушения МЦ, инфертильность, повышенный риск развития рака эндометрия.
Существующие теории патогенеза СПКЯ, по сути, отражают эволюцию взглядов на сущность данного состояния по мере того, как совершенствовались методы его диагностики. Первые представления о причинах развития СПКЯ базировались на том, что нарушения МЦ и бесплодие связывали с утолщением и склерозированием белочной оболочки яичника, которое препятствует выходу созревшей яйцеклетки, что обусловливает кистозное перерождение яичника. В дальнейшем в связи с активным изучением механизмов стероидогенеза «яичниковая» гипотеза СПКЯ претерпела существенные изменения. Основой развития этого заболевания считали избыточную продукцию андрогенов, возникшую в результате дефекта ферментных систем, обеспечивающих синтез половых гормонов, в частности ароматазы. Вместе с тем в ряде исследований доказано, что у женщин с СПКЯ активность ароматазы иногда превышает норму. Другими словами, для данного заболевания более характерно повышение синтеза эстрогенов, что объясняется высокой концентрацией исходных продуктов для их синтеза – андрогенов [10, 11].
По мере расширения представлений о центральных механизмах регуляции функции репродуктивной системы, среди причин развития СПКЯ на первое место была выдвинута гипотеза «центрального дефекта». Согласно этой гипотезе, патогенез СПКЯ объясняли дисфункцией гипоталамической области, нарушением ритма секреции ГнРГ и соответственно ЛГ и ФСГ.
Сложность патогенеза СПКЯ заключается в его многофакторности. Репродуктивные расстройства, возникающие у женщин, страдающих данным заболеванием, в большинстве случаев нельзя объяснить только нарушениями гормональной регуляции функции яичников. В результате многих клинических наблюдений было установлено, что яичниковая гиперандрогения, как правило, ассоциируется с резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией. Длительное время считалось, что нарушение секреции инсулина у пациенток с СПКЯ встречается преимущественно у лиц с отягощенным семейным анамнезом по сахарному диабету (СД). Однако дальнейшие исследования показали, что гиперинсулинемия свойственна большинству женщин, страдающих СПКЯ. На основе этих фактов было высказано предположение, что высокий уровень инсулина в циркулирующей крови может быть причиной повышенной продукции андрогенов яичниками [12, 13]. При анализе результатов этих исследований была сформулирована новая гипотеза патогенеза СПКЯ, в основу которой легла ассоциация между гиперинсулинемией и функциональной яичниковой гиперандрогенией. Такая взаимосвязь отмечена многими исследователями, и в настоящее время ассоциация между яичниковой гиперандрогенией и периферической резистентностью к инсулину является общепризнанной [14-17]. Как известно, классическими органами-мишенями инсулина являются мышечная, жировая ткани, а также печень. Способность инсулина стимулировать стероидогенез в яичниках, а также обнаружение рецепторов к инсулину на стромальных и фолликулярных клетках яичника позволили сделать вывод, что яичник также является важным органом-мишенью для инсулина [18, 19].
Доказано, что при наличии тканевой резистентности к инсулину развивается компенсаторная гиперинсулинемия. У женщин с СПКЯ, несмотря на снижение чувствительности к инсулину периферических тканей, чувствительность клеток яичников к инсулину сохранена [16]. При этом отмечается высокое сродство инсулина к рецепторам инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Полагают, что именно через них инсулин и/или ИФР-1 стимулируют синтез андрогенов в текальных клетках фолликула. Предполагается, что в этом случае инсулин выступает не только как синергист ЛГ и ФСГ, но он также способен непосредственно стимулировать активность 17-гидроксилазы в яичниках, а также ароматазы в яичниках и жировой ткани. Это подтверждается тем, что у женщин с наличием резистентности к инсулину, а также с СПКЯ внутривенная инфузия инсулина приводит к значительному повышению синтеза андростендиона, ДГЭА и тестостерона. С другой стороны, при повышении концентрации андрогенов в яичнике активируются процессы апоптоза в клетках гранулезы с последующей гиперплазией клеток теки, что в конечном счете ведет к атрезии фолликула. Установлено, что инсулин и/или ИФР-1 стимулируют активность цитохрома Р450с17α, обеспечивающего процессы стероидогенеза как в яичниках, так и в надпочечниках. В частности, J.E. Nestler и соавт. доказали, что инсулин стимулирует синтез андрогенов в клетках теки фолликула, связываясь с собственными рецепторами [20]. Аналогично в надпочечниках инсулин также повышает активность цитохрома Р450с17α, в результате чего повышается синтез андрогенов. P. Moghetti и соавт. отметили значительное повышение уровня 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестеро-на у женщин с клиническими проявлениями гипер-андрогении при стимуляции адренокортикотропным гормоном в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа [21]. Очевидно, этим можно объяснить частое сочетание гиперпродукции андрогенов яичникового и надпочечникового происхождения у пациенток с СПКЯ. Полагают, что гиперинсулинемия может быть как одной из причин развития СПКЯ, так и одним из его проявлений [22-24]. Фактором, ухудшающим чувствительность периферических тканей к инсулину, является ожирение.
Ожирение – один из определяющих признаков метаболического синдрома, возникает в результате экспрессии многих генов в жировой ткани. Гены, кодирующие синтез липопротеинлипазы, лептина, глюкокортикоидов, ингибитора активатора плазминогена 1, γ-рецепторов активатора пролиферации пероксисом (PPRγ), адипонектина, ангиотензиногена, 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы первого типа, не только играют важную роль в развитии ожирения, но и определяют фенотипические особенности распределения жировой клетчатки [25]. Ожирение выявляют более чем у 40% женщин с СПКЯ. Известно, что инсулинорезистентность как биологический феномен встречается в 25% случаев в общей популяции и выявляется у подавляющего большинства лиц с ожирением, на фоне которого резистентность к инсулину значительно возрастает. При этом отмечается зависимость степени выраженности резистентности к инсулину от особенностей распределения жировой ткани – наиболее высокая степень резистентности к инсулину отмечается у лиц с абдоминальным типом ожирения. Установлено, что даже при нормальном индексе массы тела пациентки с СПКЯ имеют более высокое соотношение окружности талия/бедра, а при ультразвуковом сканировании у них отмечается увеличение количества висцерального жира по сравнению со здоровыми женщинами тех же возраста и массы тела [26].
На фоне ожирения значительно усиливаются все метаболические нарушения, свойственные СПКЯ. Так, у больных СПКЯ, страдающих ожирением, уровень тестостерона существенно выше, а уровень ЛГ несколько ниже, чем у таких пациенток с нормальной массой тела [27]. Так же, как и у пациенток с проявлениями метаболического синдрома, у подавляющего большинства женщин с СПКЯ имеются нарушения липидного обмена. Причем нарушение хотя бы одного показателя липидного обмена выявляют у 70% женщин, страдающих ожирением и СПКЯ [28]. Сочетание резистентности к инсулину с повышенным уровнем андрогенов часто встречается у лиц с ожирением. При этом диспластическое ожирение (по андроидному типу) является более специфическим фактором риска развития СПКЯ. Однако следует отметить, что инсулинорезистентность и гиперандрогения нередко встречаются у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела.
Известно, что резистентность к инсулину лежит в основе патогенеза СД 2-го типа и метаболического синдрома. M.E. Silfen и соавт. доказали, что у 27% подростков с ожирением и СПКЯ наблюдается нарушение толерантности к глюкозе, что может свидетельствовать о сходности механизмов развития этих состояний [29]. Действительно, у женщин, страдающих СПКЯ, выявляются множественные метаболические и кардиоваскулярные расстройства, включенные в перечень признаков, определяющих клинику метаболического синдрома. У них значительно чаще обнаруживают повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), артериальную гипертензию. Все это создает особый метаболический статус, на фоне которого существенно повышается риск развития кардиоваскулярной патологии (табл.). Причем у женщин, страдающих СПКЯ, эти нарушения зачастую выявляются уже в подростковом возрасте. A.D. Coviello и соавт. установили, что признаки метаболического синдрома имеются у 37% подростков с СПКЯ. Риск развития метаболического синдрома у девочек-подростков с СПКЯ в 4,5 раза выше по сравнению с девочками аналогичного возраста и массой тела без признаков СПКЯ [30]. Очевидно, гиперандрогения в этом случае выступает своеобразным маркером, поскольку при уровне свободного тестостерона, превышающем 2 квартиля, риск возникновения метаболического синдрома повышается в 14 раз [30]. Чувствительность тканей к инсулину определяют многие факторы, в частности гормоны и цитокины, продуцируемые жировой тканью, такие как адипонектин, лептин, резистин, ретинолсвязывающий протеин 4 (РСП-4) и др. Так, резистин усиливает проявления инсулинорезистентности, в то время как адипонектин повышает чувствительность к инсулину. Доказано, что у женщин с СПКЯ уровень адипонектина в подкожной и висцеральной жировой клетчатке существенно снижен, в то время как уровень РСП-4 повышен [31]. Установлена отрицательная корреляция между уровнем ТЭСГ и РСП-4 и положительная – с индексом массы тела, соотношением окружности талия/бедра, уровнем 17-β-эстрадиола, тестостерона, андростендиона и ДГЭАС [32].
Инсулинорезистентность у лиц, страдающих СПКЯ, клинически может проявиться гестационным диабетом в период беременности. M. Mikola и соавт. доказали, что распространенность гестационного диабета среди женщин с СПКЯ достигает 40-46% [33]. Аналогично частота выявления СПКЯ у пациенток, анамнез которых отягощен гестационным диабетом, по разным данным составляет от 20 до 52% [34-36]. При развитии гиперинсулинемии у женщин с СПКЯ снижается синтез ТЭСГ, вследствие чего повышается уровень свободных андрогенов в крови. Доказано, что инсулин дозозависимо на 35-40% подавляет синтез ТЭСГ в клеточных линиях гепатомы [37].
Инсулин не только регулирует метаболические процессы в различных тканях, но и является центральным регулятором пищевого поведения, связываясь со своими рецепторами в области гипоталамуса, гиппокампа и коры головного мозга [38]. Экспериментально доказано, что избирательная делеция инсулиновых рецепторов в ЦНС приводит к гиперфагии, ожирению и развитию периферической резистентности к инсулину [39].
Все изложенное указывает на существование общих механизмов, учавствующих в развитии таких патологических состояний, как СПКЯ, СД, метаболический синдром. Поскольку общим метаболическим расстройством, объединяющим эти патологии, является резистентность к инсулину, в современные схемы лечения СПКЯ включают препараты, улучшающие тканевую чувствительность к нему.
Одна из основных задач лечения СПКЯ – восстановление фертильности. В современных схемах индукции овуляции широко применяют кломифена цитрат в чистом виде или в различных комбинациях с гонадотропинами, ингибиторами ароматазы, конъюгированными эстрогенами, дексаметазоном, бромокриптином. По некоторым данным, при назначении кломифена удается восстановить овуляцию у 80% женщин, при этом беременность наступает приблизительно у 40% из них [40].
Для подавления продукции андрогенов яичниками в большинстве случаев применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Значительно реже с этой целью используют агонисты рилизинг-фактора ЛГ в сочетании с эстрогенами. Прогестины, содержащиеся в КОК, по механизму обратной связи подавляют секрецию ЛГ. В результате этого уменьшается его стимулирующее влияние на клетки текальной оболочки фолликула и соответственно на синтез андрогенов. В то же время эстрогены повышают синтез ТЭСГ, в результате чего большая часть тестостерона находится в связанном, неактивном состоянии. Из препаратов КОК для лечения СПКЯ наиболее целесообразно применять те, которые содержат прогестины, обладающие антиандрогенным действием, такие как ципротерона ацетат, диеногест, дроспиренон, входящие в состав препаратов диане-35, жанин, ярина. Для подавления синтеза андрогенов надпочечниками используют глюкокортикоиды дексаметазон или преднизолон. Как правило, глюкокортикоиды применяют у женщин, имеющих дефекты ферментных систем, регулирующих процессы стероидогенеза в надпочечниках (врожденная гиперплазия коры надпочечников). Относительно редко для подавления секреции андрогенов надпочечниками назначают ингибиторы стероидогенеза – метирапон, аминоглутетимид (мамомит, ориметен, элиптен), митотан (хлодитан), кетоконазол. Их применение целесообразно только в случаях надпочечниковой гиперандрогении опухолевого генеза. Антиандрогены, в частности флутамид и финастерид (блокатор 5-α-редуктазы), также можно использовать в комплексном лечении гиперандрогении. Однако у некоторых пациенток с СПКЯ указанные схемы лечения не эффективны.

Таблица. Особенности гормонального профиля и клинические проявления СПКЯ
Гормональный профиль
Клинические проявления
Гиперандрогения
Расстройства репродуктивной функции
Метаболические нарушения
↑ соотношения ЛГ/ФСГ
Aкне
Нарушение МЦ
Ожирение
↑ уровня андрогенов
Гирсутизм
Ановуляция
Нарушение фибринолиза
Эстрогены (не изменено)
Себорея
Бесплодие
Дислипидемия
Пролактин (не изменено)
Алопеция
Невынашивание
Диабет
↓ уровня ТЭСГ
Черный акантоз
Гестационный диабет
Артериальная гипертензия
↓ уровня протеина-1, связывающего ИФР-1
Преэклампсия
Сердечно-сосудистые заболевания
Гиперинсулинемия


Выявление связи между гиперинсулинемией и яичниковой гиперандрогенией обусловило применение в схемах лечения СПКЯ препаратов, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину, так называемых инсулиновых сенситизаторов. Первоначально эти лекарственные средства предназначались для лечения СД, а применять их для терапии СПКЯ начали относительно недавно. Основанием для включения этих препаратов в схемы индукции овуляции послужили результаты многочисленных исследований. В ходе этих клинических испытаний было установлено, что снижение уровня циркулирующего инсулина приводит к снижению продукции тестостерона и в ряде случаев способствует наступлению овуляции даже без применения специфической стимулирующей терапии кломифеном или гонадотропинами.
На сегодняшний день самый большой опыт применения препаратов этой группы связан с использованием метформина. Этот препарат является производным бигуанидов, и его основное действие заключается в подавлении процессов глюконеогенеза в печени, а также в усилении утилизации глюкозы периферическими тканями. Назначение метформина пациенткам с СПКЯ способствует уменьшению продукции андрогенов в яичниках, снижению уровня инсулина в крови и восстановлению спонтанной и кломифен-индуцированной овуляции [41]. Помимо восстановления овуляции, метформин оказывает положительное действие и на другие проявления метаболического синдрома. На фоне терапии метформином у женщин с СПКЯ уменьшается масса тела, снижается уровень циркулирующего инсулина, а также улучшаются показатели липидного обмена (повышается уровень холестерина ЛПВП и снижается уровень холестерина ЛПНП). Результаты семи рандомизированных плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что при применении метформина у женщин с проявлениями метаболического синдрома масса тела уменьшается на 4%, а уровень циркулирующего инсулина снижается на 27%. Кроме того, у них на 21% снижается уровень андрогенов, а у 50% женщин нормализуется МЦ [42].
В последние 10-15 лет, кроме метформина, в схемах индукции овуляции применяется новый класс препаратов – производные тиазолидиндиона. Первоначально эти лекарственные средства, как и метформин, предназначались для лечения СД 2-го типа. Однако клинические наблюдения показали, что их применение у женщин, резистентных к кломифену, способствует восстановлению овуляторных циклов и наступлению беременности. Первый опыт клинического применения производных тиазолидиндиона связан с использованием троглитазона. Этот препарат назначали больным СД 2-го типа. Было установлено, что на фоне терапии троглитазоном значительно повышалась чувствительность тканей к инсулину и снижался его уровень в крови. Наряду с этим было отмечено положительное влияние препарата на показатели липидного обмена и артериальное давление. У пациенток с СПКЯ, не страдающих СД, на фоне троглитазона уменьшались проявления гирсутизма, снижался уровень андрогенов в крови и восстанавливалась спонтанная и кломифен-стимулируемая овуляция [43]. Частота наступления беременности у женщин с СПКЯ, резистентных к терапии кломифеном, достигала 40% [44]. Однако впоследствии в связи с высокой гепатотоксичностью препарат был изъят из клинической практики.
В настоящее время в клинике используются другие производные тиазолидиндиона – розиглитазон и пиоглитазон. Первый опыт применения этих препаратов показал, что они воспроизводят все эффекты троглитазона и не имеют гепатотоксических свойств. S.H. Belli и соавт. отметили, что при применении розиглитазона уровень андрогенов в крови снижается на 20% [45]. В некоторых исследованиях доказано, что на фоне розиглитазона удается восстановить овуляцию у 77% женщин, резистентных к стимуляции кломифеном. Аналогичное влияние на продукцию андрогенов и овуляцию оказывает и пиоглитазон [46]. Так же, как и метформин, розиглитазон и пиоглитазон повышают чувствительность к инсулину и увеличивают потребление глюкозы тканями. Вместе с тем при их приеме полностью исключается риск развития гипогликемии, что делает их безопасными в применении не только у больных СД, но и у лиц с признаками метаболического синдрома и у женщин, страдающих СПКЯ.

Литература

  1. Markle M. Polycystic ovary syndrome: Implications for the advanced practice nurse in primary care / M. Markle // Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. – 2001. – Vol. 73. – № 4. – P. 160-166.
  2. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population / R. Azziz, K.S. Woods, R. Reyna [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 2745-2749.
  3. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in an unselected Caucasian women from Spain / M. Asuncion, R.M. Calvo, J.L. San Millan [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 2434-2438.
  4. Heritability of dehydroepiandrosterone sulfate in women with polycystic ovary syndrome and their sisters / B.O. Yldiz, M.O. Goodarzi, X. Guo [et al.] // Fertil Steril. – 2006. – Vol. 86. – P. 1688-1693.
  5. Relationship of adolescent polycystic ovary syndrome to parental metabolic syndrome / N.I. Leibel, E.E. Baumann, M. Kocherginssky, R.L. Rosenfield // J Clin Endocrinol Metab. – 2006. – Vol. 91. – P. 1275-1283.
  6. Association between common variation in the aromatase gene promoter region and testosterone concentration in two young female populations / C.J. Petry, K.K. Ong, K.F. Michelmore [et al.] // Steroid Biochem Mol Biol. – 2006. – Vol. 98. – № 4-5. – P. 199-206.
  7. Goolsby M.J. AACE hyperandrogenism guidelines / M.J. Goolsby // Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. – 2001. – Vol. 13. – № 11. – Р. 492-496.
  8. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women / K.F. Michelmore, A.H. Balen, D.B. Dunger, M.P. Vessey // J Clin Endocrinol. – 1999. – Vol. 51. – P. 779-784.
  9. Goolsby M.J. AACE hyperandrogenism guidelines / M.J. Goolsby // Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. – Vol. 13. – № 11. – Р. 492-498.
  10. The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome / V.L. Nelson, K.N. Qin, R.L. Rosenfield [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2001. – Vol. 86. – Р. 5925–5933.
  11. Differential activity of the cytochrome P450 17 -hydroxylase and steroidogenic acute regulatory protein gene promoters in normal and polycystic ovary syndrome theca cells / J.K. Wickenheisser, P.G. Quinn, V.L. Nelson [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2000. – Vol. 85. – Р. 2304-2311.
  12. Tylor S.I., Dons R.F., Hernandez E., et al. Insulin resistance associated with androgen excess in woman with autoantibodies to the insulin receptor. Ann Intern Med 1982; 97: 851-855.
  13. Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistent states. Endocr Rev 1991; 12: 3-13.
  14. Relationship of the metabolic syndrome and obesity to polycystic ovary syndrome: a controlled, population-based study / S. Korhonen, M. Hippelainen, L. Niskanen [et al.] // Am J Obstet Gynecol. – 2001. – Vol. 184. – Р. 289-296.
  15. Kauffman R.P., Castracane V.D. Assessing insulin sensitivity / R.P. Kauffman, V.D. Castracane // Contemp Obstet Gynecol. – 2003. – Vol. 48. – Р. 30-48.
  16. Insulin sensitization early after menarche prevents progression from precocious pubarche to polycystic ovary syndrome / L. Ibanez, A. Ferrer, K. Ong [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 2004. – Vol. 144. – P. 23-29.
  17. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome / T. Apridonidze, P.A. Essah, M.J. Iuorno, J.E Nestler // J Clin Endocrinol Metab. – 2005. – Vol. 90. – Р. 1929-1935.
  18. Barbieri R.L., Makris A., Ryan K.J. Effects of insulin on steroidogenesis in cultured porcine ovarian theca. Fertil Steril 1983; 40: 237-241.
  19. Distribution and characterization of the insulin and IGF-1 receptors in normal human ovary / L. Poretsky, F. Grigorescu, M. Seibel [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1985. – Vol. 61. – Р. 728-734.
  20. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human the cal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system / J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz, A.F. Vargas [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1998. – Vol. 83. – Р. 2001-2005.
  21. Insulin infusion amplifies 17alphahydroxycorticosteroid intermediates response to adrenocorticotropin in hyperandrogenic women: apparent relative impairment of 17,20-lyase activity / P. Moghetti, R. Castello, C. Negri [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1996. – Vol. 81. – Р. 881-886.
  22. Lewy V., Danadian K., Witchel S., Arslanian S. Early metabolic abnormalities in adolescent girls with polycystic ovary syndrome / V. Lewy, K. Danadian, S. Witchel, S. Arslanian // The Journal of Pediatrics. – 2001. – Vol. 738. – № 1. – Р. 38-44.
  23. Sheehan M. Polycystic ovarian syndrome: Diagnosis and management / M. Sheehan // Clinical Medicine & Research. – 2004. – Vol. 2. – Р. 13-27.
  24. Livingstone C., Collison M. Sex steroids and insulin resistence / C. Livingstone, M. Collison // Clin Sci. – 2002. – Vol. 102. – P. 151-166.
  25. Nestel P. Metabolic Syndrome: multiple candidate genes, multiple tnvironmental factors – multiple syndromes? / P. Nestel // International Journal of Clinical Practice. – 2003. – Suppl. 134. – P. 3-9.
  26. Yildirim B., Sabir N., Kaleli B. Relation of intra-abdominal fat distribution to metabolic disorders in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 70: 1358-1364.
  27. Holte J., Bergh T., Gennarelli G., Wide L. The independent effects of polycystic ovary syndrome and obesity on serum concentration of gonadotrophins and sex steroids in premenopausal women. J Clin Endocrynol 1994; 41: 473-481.
  28. Lergo RS, Kunselman AR, Dunaif A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Med 2001; 111: 6007-613.
  29. Early endocrine, metabolic, and sonografic characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS): comparison between nonobese and obese adolescents / M.E. Silfen, M.R. Denburg, A.M. Manibo [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 4682-4688.
  30. Coviello A.D., Lergo R.S., Dunaif A. Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistence / A.D. Coviello, R.S. Lergo, A. Dunaif // J Clin Endocrinol Metab. – 2006. – Vol. 91. – P. 492-497.
  31. Subcutaneous and omental fat expression of adiponectin and leptin in women with polycystic ovary syndrome / E. Carmina, M.C. Chu, C. Moran [et al.] // Fertil Steril. – 2007. – Vol. 31. – P. 1575-1759.
  32. Raised serum, adipocyte, and adipose tissue retinol-binding protein 4 in overweight women with polycystic ovary syndrome / B.K. Tan, J. Chen, H. Lehnert [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2007. – Vol. 92. – P. 2764-2772.
  33. Obstetric outcome in women with polycystic ovarian syndrome / M. Mikola, V. Hiilesmaa, M. Halttunen [et al.] // Hum Reprod. – 2001. – Vol. 16. – Р. 226-229.
  34. Prevalence of gestational diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome (PCOS) patients pregnant after ovulation induction with gonadotrophins / B. Vollenhoven, S. Clark, G. Kovacs [et al.] // Aust NZ J Obstet Gynaecol. – 2000. – Vol. 40. – Р. 54-58.
  35. High prevalence of polycystic ovaries and associated clinical, endocrine, and metabolic features in women with previous gestational diabetes mellitus / J. Holte, G. Gennarelli, L.Wide [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1998. – Vol. 83. – Р. 1143-1150.
  36. Polycystic ovaries in women with gestational diabetes / L. Anttila, K. Karjala, R.A. Penttila [et al.] // Obstet Gynecol. – 1998. – Vol. 92. – Р. 13-16.
  37. Comparative studies on the regulation of insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) and sex hormon- binding globulin by insulin and insulin-like growth factors in human hepatoma cells / T. Kalme, H. Koistinen, M. Loukovaara, [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. – 2003. – Vol. 86. – P. 197-200.
  38. Hopkins D.F., Williams G. Insulin receptors are widely distributed in human brain and bind human and porcine insulin with equal affinity / D.F. Hopkins, G. Williams // Diabet Med. – 1997. – Vol. 14. – P. 1044-1050.
  39. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction / J.C. Bruning, D. Gautam, D.J. Burks [et al.] // Science. – 2000. – Vol. 289. – P. 2122-2125.
  40. Frank S. Assesment and management of anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32 : 639-651.
  41. Barbieri R.I., Gargiulo A.R. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. Minerva Ginecol 2004; 56 : 63-79.
  42. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998; 338 : 1876-1880.
  43. Mitwally M.F., Witchel S.F., Casper R.E. Troglitazone: a possible modulator of ovarian steroidogenesis. J Soc Gynecol Investig 2002; 9: 163-167.
  44. Nestler J.E., Stovall D., Akhter N., Iuorno M.J., Jakubowicz D.J. Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 209-215.
  45. Belli S.H., Graffigna M.N., Oneto A., Otero P., Schurman L., Levalle O.A. Effect of rosiglitazone on insulin resistance, growth factors, and reproductive disturbances in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 624-629.
  46. Romualdi D., Guido M., Ciampelli M. et al. Selective effects of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo and hyperinsulinemic obese patients with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2003; 18: 1210-1218.

Поделиться с друзьями: