Анатомія синдрому гіперактивного сечового міхура у жінок

В.І. Горовий

У статті представлено сучасні анатомічні, неврологічні та нейрофізіологічні особливості сечового ­міхура, а також патофізіологічні основи синдрому гіперактивного сечового міхура у жінок. Висвітлено теорії ­виникнення ідіопатичного гіперактивного сечового міхура у жінок та можливі напрямки його лікування.

Ключові слова: синдром гіперактивного сечового міхура у жінок, нейроанатомія та патофізіологія сечового міхура, гіперактивність детрузора.

Згідно зі стандартизацією термінології дисфункцій нижніх сечових шляхів Міжнародного товариства з утримання сечі (ICS, 2002, 2017, 2018), під синдромом гіперактивного сечового міхура (ГАСМ) розуміють ургентність, яка поєднується з полакіурією та ноктурією з/без ургентного (імперативного) нетримання сечі за відсутності інфекції сечових шляхів та іншої явної (доведеної) патології [4, 19, 26, 34, 35, 39, 40, 46]. Синдром ГАСМ – клінічний синдром, який у третини хворих проявляється ургентним (імперативним) нетриманням сечі. Основним симптомом ГАСМ є ургентність – скарга пацієнтів на раптовий сильний позив до сечовипускання, який важко стримати (відкласти). Термінологія синд­рому ГАСМ у жінок представлена у попередніх публікаціях [3] та нашому посібнику [4]. Кожна п’ята-шоста жінка страждає на синдром ГАСМ, втрачає контроль над сечовипусканням, стає залежною від туалету, що спонукає її змінювати свою звичайну поведінку, пристосовуватись до різних ситуацій, щоб своєчасно спорожнити сечовий міхур (СМ).

ГАСМ зумовлений детрузорною гіперактивністю – уродинамічно підтвердженим станом, що характеризується наявністю мимовільних скорочень детрузора (спонтанних чи провокованих) у фазу наповнення СМ з підвищенням внутрішньоміхурового тиску більш ніж на 5 см вод. ст. (у нормі внутрішньоміхуровий тиск при наповненні залишається однаковим і не перевищує 10-12 см вод. ст.) [2, 16, 18, 20]. ICS (2002, 2017, 2018) [19, 26, 34] виділяє нейрогенну та ідіопатичну гіперактивність детрузора. При нейрогенній гіперактивності детрузора причиною синдрому ГАСМ є неврологічні захворювання – пухлини головного або спинного мозку, хвороби Паркінсона та Альцгеймера, гострі та хронічні порушення мозкового кровообігу, розсіяний склероз, травми та грижі спинного мозку, хірургічні втручання на органах таза та ін. Якщо причина гіперактивності детрузора не встановлена, то йдеться про ідіопатичну гіперактивність детрузора. Серед усіх хворих із ГАСМ у 2/3 випадків патологія зумовлена ідіопатичною гіперактивністю детрузора, у 1/3 – нейрогенною [3, 4, 31, 32, 45, 46]. У хворих із синдромом ГАСМ лише у половині випадків при уродинамічному дослідженні діагностують гіперактивність детрузора, тому синдром ГАСМ є клінічним діагнозом. Якщо у жінки мають місце симптоми ГАСМ, але при уродинамічному дослідженні не виявляють гіпер­активності детрузора, йдеться про ГАСМ без детрузорної гіпер­активності (до 2002 року такий стан визначали як сенсорну ургентність).

Сучасними дослідженнями встановлено, що СМ має складну макро- та мікроскопічну будову (рис. 1-3). Шари стінки СМ представлені уротелієм, підслизовою оболонкою, власною пластинкою, м’язовою та адвентиціальною оболонками. Уротелій СМ вкритий захисним глікозаміноглікановим шаром, складається із зонтикових, стовпчикових та базальних клітин. Вони утворюють апікальний, проміжний та базальний шари уротелію. У спорожненому стані виявляють 5-7 шарів уротелію СМ, у наповненому – 2-3. При наповненні СМ зонтикові клітини змінюють свою форму й збільшують поверхню, що забезпечує герметичність уротелію. Апікальні клітини уротелію гексагональної форми, мають війки та вкриті шаром протеїнів специфічного класу – уроплакінами [8, 30]. Характерними ознаками збудників інфекцій сечових шляхів є тропізм (від грецького trope – «схильність») до уротелію сечовивідних шляхів та адгезія (прилипання) за допомогою довгих війок до рецепторів на уротеліальних клітинах. Після адгезії мікроорганізмів нормальний потік сечі не в змозі змити бактерії з уротелію слизової СМ. Розмноження бактерій та їх колонізація спричиняють розвиток інфекцій сечових шляхів, порушення уродинаміки та мікроциркуляції. Адгеренція (зчеплення) мікроорганізмів із уротеліальними клітинами забезпечується складними біохімічними реакціями, які закінчуються трансформацією протеїнів та глікозаміногліканів. Адгеренція мікроорганізмів із уротеліальними клітинами є важливим фактором вірулентності та колонізації бактерій. Цитоплазматичні білки щільно зв’язують клітини уротелію між собою. В уротелії СМ виявлено велику кількість пуринергічних (Р2Х2, Р2Х3), нікотинчутливих (NK1, NK2), капсацинчутливих (TRPX1) та інших рецепторів (рис. 4-6). Механічні (розтягнення стінки СМ), хімічні, гормональні та інші (запалення) чинники призводять до утворення та виділення уротеліальними клітинами хімічних медіаторів (аденозин­трифосфат [ATP], оксид азоту [NO], фактор росту нервів [NGF], субстанція Р та ін.), які подразнюють аферентні нервові закінчення, що проявляється неконтрольованими скороченнями детрузора. Власна пластинка (підслизова оболонка) відділяє уротелій від м’язового шару й виконує роль позаклітинного матриксу з еластичними волокнами, капілярами, лімфатичними та імунними клітинами, аферентними та еферентними нервовими закінченнями, фібробластами (інтерстиціальними клітинами Кахаля). Фібробласти виконують функцію елементів оточуючого матриксу, з’єднують м’язові клітини з нервовими закінченнями, передають нервовий сигнал до м’язових клітин є водіями ритму, відіграють ключову роль в активації та координації скорочень детрузора, контролі за передачею збуджуючих та гальмівних нервових імпульсів), а також містять рецептори [33, 38, 47]. Вважають, що власна пластинка діє як «функціо­нальний центр» СМ. Ушкодження уротелію при інфекційних процесах у СМ спричиняє збільшення його проникності, потрапляння розчинів у власну пластинку, що призвод ить до виникнення симптомів циститу та гіперактивності детрузора. Особливості кровопостачання стінки СМ представлені на рис. 7. Перерозтягнення СМ, порушення його кровопостачання призводять до ішемії стінки, ушкодження інтрамуральних нейронів та виникнення гіперактивності детрузора (такий стан у жінок виникає після середньоуретральних слінгових операцій, виконаних із приводу стресового нетримання сечі, із гіперкорекцією натягу поліпропіленової стрічки та затримкою сечі) [4].

Рис. 1. Схематична макро- та мікроскопічна будова сечового міхура [4]

Рис. 2. Мікроскопічна будова сечового міхура в нормі [4]

Рис. 3. Мікроскопічна будова сечового міхура (схематичне зображення) із інтерстиціальними клітинами, аферентними та еферентними нервовими закінченнями [4]

Рис. 4. Будова стінки сечового міхура із рецепторами та медіаторами проведення нервового імпульсу [24] Уротеліальні та aферентні рецептори: PAC1 – рецептор поліпептиду 1-го типу, що активує аденілатциклазу гіпофіза; B – брадикініновий; ET – ендотеліновий; NK – тахікініновий; TrkА – рецептор тирозинкінази А; р75NTR – нейротропіновий рецептор p75; CGRP – кальцитонін-ген-споріднений пептид; VPAC – вазоактивний рецептор поліпептиду, що активує аденілатциклазу гіпофіза. Хімічні медіатори: ATP – аденозинтрифосфат; РG – простагландиновий (простаноїдний) рецептор; NO – оксид азоту; NP – натрійуретичний пептид; ACh – ацетилхолін; NGF – фактор росту нервів.

Рис. 5. Схематична модель взаємодії уротелію, інтерстиціальних клітин, аферентних та еферентних нервових закінчень [21] Розтягнення СМ та зміна осмолярності сечі призводять
до виділення аденозинтрифосфату (АТР), оксиду азоту (NO) зі стимуляцією відповідно P2X3-рецепторів, розчинної гуанілатциклази (sGC), ванілоїдних рецепторів (VR1), подразнення аферентних нервових закінчень, виділення еферентними нервовим закінченнями аденозинтрифосфату (АТР), ацетилхоліну (АСh), стимуляції мускаринових (М2, М3), пуринергічних (P2X1) рецепторів та скорочення детрузора.

Рис. 6. Модель, яка ілюструє можливі хімічні взаємодії між уротеліальними клітинами, аферентними та еферентними нервовими закінченнями, фібробластами (інтерстиціальними клітинами Кахаля) у сечовому міхурі [4, 29] Уротеліальні клітини, фібробласти та нервові закінчення містять рецептори (пуринергічні – Р2Х, Р2Y; капсацинові – TRPV1, TRPV2). Активація рецепторів та іонних каналів в уротеліальних клітинах відбувається через розтягнення СМ, хімічну стимуляцію із виділенням медіаторів (АТР – аденозинтрифосфат, NО – оксид азоту, NКА – нейрокінін А, AСh – ацетилхолін, NGF – фактор росту нервів). Медіатори взаємодіють із відповідними рецепторами нервових закінчень та фібробластів (nAChR – нікотинові ацетилхолінові рецептори, mAChR – мускаринові ацетилхолінові рецептори).

Рис. 7. Судини слизової оболонки та власної пластинки сечового міхура [22] SCP – субуротеліальне капсулярне сплетення; MP – слизове сплетення; AP – адвентиціальне сплетення;
P – перпендикулярна судина; * – аваскулярне поле.

Рецептори та нейромедіатори нижніх сечових шляхів, їх локалізація та функціональне значення представлені у табл. 1, 2. Мембрана клітин уротелію складається із ліпідів, білків та глікозаміногліканів. Біомолекулярний шар ліпідів є матриксом, у який занурені білкові молекули, що утворюють канали для води та іонів, формуючи іонні насоси. Глікозаміноглікани розташовані на поверхні мембрани й виконують рецептивні функції. Будова β3-адренорецептора та М-холінорецептора людини представлена на рис. 8.

Таблиця 1. Рецептори уротеліальних клітин сечового міхура та їх активатори (нейромедіатори) [4]

Таблиця 2. Рецептори та нейромедіатори нижніх сечових шляхів, їх локалізація та функціональне значення [4]

Рис. 8. Структура β3-адренорецептора (а) та М-холінорецептора (б) людини [1, 47] ПКА – цАМФ-залежна протеїнкіназа; β-АРК – β-адренергічна рецепторкіназа; АСh – ацетилхолін.

Внутрішньостінкові нервові структури СМ включають чутливі рецептори, нервові волокна та інтра­муральні (внутрішньостінкові) ганглії, які формують автономне (вегетативне) нервове сплетення СМ. Рецептори – спеціальні утворення, здатні реєструвати зміни (подразнення) в оточуючих тканинах та передавати їх у вигляді імпульсу. Чутливі рецептори є закінченнями аферентних (чутливих або доцентрових) нервових волокон. У СМ чутливі рецептори розташовані в адвентиціальній оболонці, м’язовому та підслизовому шарах, переважно в ділянці дна, а також у проксимальному відділі уретри (рис. 9). Вважають, що у СМ представлені два типи чутливих рецепторів: А-дельта – мієлінізовані волокна СМ, чутливі до розтягнення та скорочення, розташовані переважно у м’язо­­вому шарі; немієлінізовані С-волокна, чутливі до хімічного подразнення, зміни температури та болю, розташовані переважно у слизовому та м’язовому шарах СМ (рис. 10, 11). Волокна, які простягаються до рецепторів, є відростками нер­вових клітин спінальних гангліїв, і по цих же волокнах імпульси від чутливих рецепторів надходять у спинний мозок (у задні або дорзальні роги). Інтрамуральні ганглії є місцем перемикання еферентних імпульсів (відцентрових або моторних) і містять адренергічні, холінергічні та пуринергічні гангліонарні клітини. Нейромедіатори – біо­логічно активні хімічні речовини, за допомогою яких здійснюється передача електричного імпульсу з нервової клітини через синаптичну мембрану. Нейромедіатори характеризують здатність вступати у реакцію зі специ­фічними білковими рецепторами клітинної мембрани, ініціюючи ланцюг біохімічних реакцій, які викликають зміну трансмембранного струму іонів, що призводить до деполяризації мембрани та виникнення потенціалу дії. Основними властивостями нервової, а також м’язової тканини є збудливість та провідність. Збудливість – здатність розвивати збудження у відповідь на подразнення; провідність – здатність передавати збудження від одних клітин до інших. Передача збудження від одного нейрона до іншого, на м’яз чи інший периферичний орган здійснюється за допомогою синапса (від грец. synapsis – «стуляю», «з’єдную») [5, 6, 8, 9]. Нервові еферентні волокна (аксони) проходять у м’язовому шарі СМ паралельно осі м’язових пучків, і кінцева частина аксона ділиться на більш дрібні гілки, які закінчуються на м’язових клітинах синапсами. Синапс є місцем контакту між потовщенням на кінцевій гілці аксона та рецепторною ділянкою клітинної мембрани. Синапси забезпечують передачу збуджуючих або гальмівних імпульсів від одного нейрона до іншого чи від нейрона до еферентного органа, у даному випадку – до міоциту детрузора.

Рис. 9. Анатомічне (а) і схематичне (б) зображення локалізації аферентних нервових закінчень у стінці сечового міхура [34]

Рис. 10. Сенсорна (аферентна) інформація від сечового міхура до спинного мозку здійснюється через мієлінізовані волокна А-дельта (медіатор – глутамат) та немієлінізовані С-волокна (медіатори – глутамат, субстанція Р та кальцитонін-ген-споріднений пептид) [43] SP – субстанція Р; CGRP – кальцитонін-ген-споріднений пептид.

Рис. 11. Схематичне зображення сенсорної іннервації сечового міхура [4]

Структурними частинами синапса є пресинаптична мембрана, синаптична щілина, синаптичні міхурці та постсинаптична мембрана. За особливостями анатомічної будови синапси розділяють на електричні та хімічні. Згідно з нейрофізіологічними даними, нервовий імпульс призводить до звільнення нейротрансмітера (нейромедіатора) із пресинаптичної мембрани нервового закінчення у синаптичну щілину. Останній діє на рецептори постсинаптичної мембрани й призводить до подальшого поширення нервового імпульсу. Таким чином, термін «рецептори» визначає не лише чутливі закінчення аферентних нервових волокон, а й спеціальні утворення на синаптичних мембранах, які чутливі до дії нейромедіаторів.

У СМ більшість синаптичних рецепторів є холін­ергічними (реагують на ацетилхолін) та адренергічними (реагують на адреналін), хоча виявлені й пуринергічні, нейромедіаторами яких є гістамін, субстанція Р, субстанція Y, оксид азоту (NO), ендо­генні опіоїди та інші речовини. Холінергічні та адренергічні рецептори представлені різними підтипами й розташовані у СМ та уретрі нерівномірно: у тілі міхура переважають холінергічні мускаринові рецептори, які реагують на парасимпатичну (холінергічну) стимуляцію, що викликає скорочення міоцитів детрузора; у шийці СМ, крім холінергічних рецепторів, знаходяться також α-адренергічні рецептори, стимуляція яких викликає скорочення шийки СМ (рис. 12-14). Холінергічні рецептори розділяють на мускаринові та нікотинові. Холінергічні мускаринові рецептори широко представлені у стінці СМ, у ділянці сечоміхурового трикутника, в уретрі. Серед мускаринових рецепторів ідентифіковано не менше п’яти підтипів (М1-М5). У СМ виявлені лише М2- та М3-підтип у співвідношенні 3:1, вони сприяють скороченню детрузора. Холінергічні нікотинові рецептори ідентифіковані лише у посмугованій мускулатурі зовнішнього сфінктера уретри. Адренергічні рецептори концентруються в ділянці сечоміхурового трикутника, шийці СМ та в уретрі. У людини вони представлені α-адренорецепторами (α1, α2 та ін.) та β-адренорецепторами (β1, β2, β3 та ін.). Скоротлива відповідь СМ на ­α-­агоністи опосередкована переважно α1-адренорецепторами: за їх активації виникає скорочення шийки СМ. У тілі СМ та його шийці виявлена невелика кількість β3- та β2-адренорецепторів, подразнення яких викликає гальмівний ефект – розслаблення шийки міхура на початку сечовипускання та розслаблення детрузора у фазу накопичення сечі у СМ. Але в людини роль β2-адренорецепторів у накопиченні сечі мінімальна. Кінцевим результатом взаємодії м’язових, сполучнотканинних та нервових структур є здатність СМ до накопичення сечі та її виділення. Жіночі статеві гормони активно впливають на функціонування нижніх сечових шляхів, дiючи на α-адренорецептори (естро­­гени) або β-адренорецептори (прогестерон) [38, 44, 47].

Рис. 12. Розподіл синаптичних рецепторів сечового міхура [38]

Рис. 13. Локалізація М-холінорецепторів у сечовому міхурі (а); локалізація синаптичних рецепторів у сечовому міхурі та уретрі (б) [38]

Рис. 14. Локалізація холінергічних та адренергічних рецепторів у сечовому міхурі (а, б) [4]

СМ та уретра отримують різнобічну, але достатньо збалансовану й координовану іннервацію від парасимпатичної, симпатичної та соматичної нервових систем [7, 25, 36]. Симпатична нервова система (медіатор – норадреналін) гальмує скорочення детрузора й сприяє утриманню сечі у СМ, парасимпатична (медіатор – ацетилхолін) сприяє скороченню детрузора та виведенню сечі із СМ. Соматична нервова система за рахунок скорочення зовнішнього посмугованого сфінктера уретри (медіатор – ацетилхолін, рецептори – нікотинові) сприяє утриманню сечі у СМ. Скоординоване синергічне скорочення детрузора та розслаблення посмугованого сфінктера уретри характеризуютьнормальний акт сечовипускання. Розподілення ­синаптичних та інших рецепторів у нижніх сечових шляхах представлено у табл. 3.

Таблиця 3. Локалізація синаптичних та інших рецепторів у нижніх сечових шляхах [4, 38]

Симпатичні еферентні нерви виходять зі спинного мозку на рівні T10-L2 і вступають у синапси із паравертебральними гангліями, далі у складі підчеревного (гіпогастрального) нерва іннервують СМ та трикутник Льєто (рис. 15-17). У фазу наповнення міхура активуються саме симпатичні нерви, що призводить до підвищення тонусу гладеньких м’язових елементів уретри та трикутника Льєто (непосмугованих м’язів шийки СМ та проксимального відділу уретри) за рахунок стимуляції α-адренорецепторів та розслаблення детрузора при стимуляції β-адренорецепторів. Нейротрансмітером симпатичних нервів виступає норадреналін, який зв’язується із β-адренорецепторами СМ. Це активує аденілатциклазу, яка підвищує рівень циклічного аденозинмонофосфату, й останній призводить до розслаблення гладенької мускулатури СМ (рис. 18).

Рис. 15. Вплив симпатичної, парасимпатичної й соматичної нервових систем на функцію сечового міхура та уретри [4, 10]

Рис. 16. Іннервація нижніх сечових шляхів жінки [4]

Рис. 17. Іннервація нижніх сечовивідних шляхів [4, 10, 25] PEL – тазовий нерв, PP – тазове сплетення, HGN – підчеревний нерв, SHP – верхнє підчеревне сплетення, IMP – нижнє брижове сплетення, SN – сідничний нерв, ACh – ацетилхолін, NA – норадреналін.

Рис. 18. Рецептори та нейротрансмітери симпатичної й парасимпатичної нервових систем та їхній вплив на функцію нижніх сечовивідних шляхів [38] АМР – аденозинмонофосфат.

Парасимпатичні еферентні нерви починаються зі спинного мозку на рівні S2-S4, вступають у синапси з тазовим нервовим сплетенням й у складі тазового нерва іннервують СМ. Нейротрансмітером парасимпатичної системи виступає ацетилхолін. Парасимпатична система забезпечує акт сечовипускання за рахунок стимуляції мускаринових рецепторів. Із п’яти відомих підтипів мускаринових рецепторів у СМ переважають М2- та М3-підтип (М1-рецептори розташовані в головному мозку, гіпоталамусі, слинних залозах, симпатичних гангліях). М2-рецептори складають близько 80% мускаринових рецепторів СМ, їх активація призводить до інактивації аденілатциклази, зниження рівня циклічного аденозинмонофосфату та релаксації гладенької мускулатури СМ. М3-рецептори (складають близько 20% мускаринових рецепторів СМ) активують фосфоліпазу С, підвищують рівень інозитолу трифосфату й спричиняють скорочення детрузора.

Сенсорна іннервація забезпечується симпатичною та парасимпатичною автономними нервовими системами: пропріоцептивні нервові закінчення розташовані в сечівнику, сечоміхуровому трикутнику та дні СМ. Детрузорні пропріоцептивні нервові закінчення локалізовані в колагенових пучках, вони стимулюються при розтягуванні СМ і відповідають за фазу його наповнення. Больові та температурні нервові закінчення розташовані у слизовому та підслизовому шарах СМ.

А-дельта волокна чутливі до розтягнення та скорочення, С-волокна – до хімічного подразнення та болю. Ідентифіковано декілька рецепторів на С-сенсорних нервових волокнах, таких як ванілоїдні, тахікінінові, пуринергічні та простаноїдні (рис. 11).

Соматична іннервація здійснюється наступнм чином. Посмугований сфінктер уретри отримує іннер­вацію від мотонейронів ядра Онуфа сакрального відділу спинного мозку (ядро розташоване у передніх або вентральних рогах) у складі соромітного (статевого) нерва. Медіатором сома­тичної нервової системи є ацетилхолін, а рецеп­­тори – нікотинові.

Основними морфологічними компонентами стінки СМ, які забезпечують процеси утримання сечі та сечовипускання, є м’язові, сполучнотканинні та нервові структури. Гладенька (непосмугована) мускулатура СМ за своєю будовою нагадує непосмуговані м’язові клітини інших органів (скелетні м’язи), але має специфічні відмінності (рис. 19, 20; табл. 4). Основним елементом морфологічної структури детрузора є непосмугована м’язова клітина (міоцит). Міоцити щільно прикріплюються один до одного й утворюють м’язовий пучок величиною у 100 мікрон [21, 24]. Від 4 до 12 міоцитів об’єднуються у пучки, вкриті інтерстиціальною мікроперетинкою (мікросептою). Кожний міоцит детрузора містить одне ядро, яке розташоване по центру. Моторна іннервація міоцитів відбувається від постгангліонарних парасимпатичних нервових волокон (рис. 21, 22). Скоротливий механізм міоцитів пов’язаний із функціонуванням спеціалізованих субклітинних структур і насамперед визначається концентрацією внутрішньоклітинного іонізованого кальцію. Варикози (варикоцити) охоплюють міо­­цити детрузора та містять нейромедіатори, включаючи ацетилхолін та аденозинтрифосфат. Вміст іонів кальцію в міоциті залежить як від надходження його ззовні через спеціальні кальцієві канали (процес відкриття цих каналів контролюється або рецепторами, або поляризацією/деполяризацією мембрани), так і від внутрішньоклітинних резервів кальцію. Мобілізація останніх відбувається під дією нейромедіаторів (речовин, які виділяються у синаптичну щілину при надходженні нервового імпульсу). Нейромедіатори зв’язуються з відповідними рецепторами на поверхні міоцитів, що призводить до послідовної активації мембранних ферментів та звільнення іонів кальцію із саркоплазматичного ретикулуму [21, 24]. Звільнений кальцій взаємодіє з контрактильними протеїнами міоциту й викликає скорочення м’язової клітини. Механізм скорочення м’язових клітин детрузора передбачає наступне [24]: Са2+ зв’язується й активує кальмодулін, який стимулює кіназний ензим, що, у свою чергу, каталізує перехід фосфату від аденозинтрифосфату до міозину, сприяючи взаємодії останнього з актином тонкого волокна (рис. 23). Взаємодія (зчеплення) між актином та міозином детрузорної клітини модулюється протеїнами кальдесмоном та тропоміозином. Зчеплення головок міозину з актином залежить від надходження внутрішньоклітинного Са2+.

Таблиця 4. Порівняння особливостей посмугованих та непосмугованих м’язів [4, 10, 24]

Рис. 19. Будова та симпатична іннервація міоцитів сечового міхура [4]

Рис. 20. Еферентна іннервація міоцитів сечового міхура [24, 45]

Рис. 21. Механізм скорочення міоциту детрузора [4, 24]

Рис. 22. Будова та механізм скорочення міоциту детрузора [4]

Рис. 23. Анатомія та механізм скорочення непосмугованої м’язової клітини детрузора [24]

Розслаблення м’язів детрузора зумовлене внутрішньоклітинним зменшенням вмісту Са2+, а також виходом калію із клітини, що призводить до гіперполяризації мембрани клітини. Енергетичне забезпечення міоцитів потребує наявності достатньої кількості інтактних мітохондрій. Між міоцитами в м’язовому пучку є специфічні міжклітинні зв’язки, які забезпечують однорідність скорочення детрузора. Виділяють наступні види зв’язків: міжклітинні «містки», сформовані колагеновими міофібрилами; включення, що являють собою переходи з однієї клітини в іншу у вигляді «пальців рукавички»; десмосоми – щільні ділянки на двох мембранах, що прилягають одна до одної. Міжклітинні контакти дуже важливі для поширення хвилі збудження в детрузорі. У більшості клітин детрузора відсутні нейром’язові синапси, лише деяка час­тина гладеньких клітин отримують збуджувальні імпульси безпосередньо шляхом нейрональної стимуляції. Водночас між клітинними мембранами міоцитів, розташованих у м’язовому пучку, є ділянки щільного з’єднання з нижчим електричним опором (так звані нексуси), які забезпечують електричний зв’язок клітин, проводять потенціали дії від клітини до клітини й забезпечують адекватне скорочення детрузора за відсутності прямої іннервації кожної ефекторної м’язової клітини. У регуляції мембранного потенціалу клітини велику роль відіграють калієві канали (рис. 20). У збуджувальних нейронах протитік іонів калію формує потенціал дії, необхідний для скорочення детрузора.

Механізм скорочення детрузора повністю не вивчений. Скорочення м’язової оболонки СМ починається на рівні міоциту при надходженні нервового імпульсу. Мускаринові рецептори відповідають за скорочення детрузора у результаті виділення ацетилхоліну парасимпатичними нервовими закінченнями та надходження кальцію через кальцієві канали. Скорочення однієї із клітин призводить до деформації сусідніх, які у результаті цього також починають скорочуватись. Паралельно відбувається поширення нервового імпульсу шляхом міжклітинної передачі. Сумація контрактильних зусиль м’язових клітин призводить до скорочення м’язового пучка. Пучки, у свою чергу, об’єднуються в більші контрактильні субодиниці, між якими розташовані перетинки, або макросепти. Порівняно з мікросептою макросепта містить велику кількість еластичних волокон та фібробластів. Таким чином, за наявності міжклітинних контактів та активної участі опорно-­розмежувальних структур м’якого остова скорочення охоплює весь детрузор. Скорочення непосмугованих м’язів детрузора відрізняється повільністю, тривалістю (у 30 разів більшою за тривалість скорочення посмугованих м’язів) та значно меншою втомлюваністю [24]. Сполучнотканинні структури СМ відіграють значну роль у забезпеченні адекватного накопичення сечі та спорожненні міхура. Компоненти сполучної тканини детрузора включають колагенові й еластичні волокна, основну речовину та фібробласти (міофібробласти, або інтерстиціальні клітини Кахаля). Розтяжність детрузора визначається нормальним співвідношенням колагену та еластину, а також особливостями архітектоніки кожного з волокнистих елементів. Колаген – один із жорстких біоматеріалів, який формує сітчасту структуру, що обмежує можливість розтягнення СМ як у нормі, так і при захворюваннях, супроводжуваних сполучнотканинною інфільтрацією м’язової оболонки. Уміст колагену по відношенню до білкових структур у детрузорі досить сталий і знаходиться в межах 13-20% незалежно від статі та віку [8, 21, 44]. За допомогою моноклональних антитіл встановлено декілька типів колагену, які у різних співвідношеннях представлені у різних структурах СМ. Зменшення розтяжності міхура при деяких захворюваннях може бути пов’язано зі зміною співвідношення різних типів колагену у його стінці. З іншого боку, еластин є одним із найбільш розтяжних біоматеріалів. Фібробласти (інтер­стиціальні клітини Кахаля) виконують функцію елементів оточуючого матриксу. Кінцевим результатом взаємодії м’язових, сполучнотканинних та нервових структур є здатність СМ до накопичення сечі та її повного виділення (за нормальної функції СМ й за відсутності обструкції нижніх сечових шляхів кількість залишкової сечі не перевищує 50 мл).

Основу патогенезу ГАСМ становить розвиток у детрузорі підвищеної чутливості до медіатора парасимпатичної системи – ацетилхоліну. Однією із патогенетичних ланок синдрому ГАСМ є гіпо­ксія детрузора у результаті порушення мікроциркуляції у стінці СМ (цукровий діабет, тривала інтоксикація алкоголем, старший вік) із ішемією інтрамуральних гангліїв, що призводить до денервації детрузора. Денерваційний синдром проявляється постсинаптичною гіперчутливістю до ацетил­холіну та детрузорною гіперактивністю [4, 15, 17, 23, 36, 37]. Інфекційні та неінфекційні захворювання нижніх сечових шляхів супроводжуються активацією сенсорної чутливості стінки СМ та симптомами ГАСМ. Обструкція шийки СМ у жінок (стиснення уретри та шийки СМ при цистоцеле, пухлинах шийки матки, після слінгових операцій із приводу стресового нетримання сечі) призводить до стимуляції рецепторів розтягнення ділянки трикутника СМ та виникнення гіперактивності детрузора. Неврологічні захворювання (інсульт, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз, гідроцефалія, пухлини головного мозку та ін.) супроводжуються втратою інгібуючої активності та контролю центральної нервової системи над накопичувальною функцією СМ. Потрапляння сечі у проксимальний відділ уретри (при стресовому нетриманні сечі) викликає гіперактивність детрузора через уретро-­міхуровий рефлекс. Атрофічний кольпіт у результаті дефіциту естрогенів сприяє підвищенню місцевої сенсорної чутливості стінки СМ та розвитку гіпер­активності детрузора. Мікроскопічно (гістологічно) у хворих із ГАСМ виявляють гіпертрофію м’язових волокон детрузора, їх денервацію та заміщення сполучною тканиною (рис. 24) [4, 34, 35, 41]. На ультраструктурному рівні виявляють випинання з’єднань клітин та щільне прилягання міоцитів детрузора. Причини й патогенез ідіопатичного ГАСМ до кінця не встановлені, утім анатомічні зміни будь-якого шару стінки та порушення іннервації можуть спричиняти виникнення ГАСМ у жінок (рис. 25).

Рис. 24. Мікроскопія стінки сечового міхура у хворої із ГАСМ [4]

Рис. 25. Анатомічні зміни стінки сечового міхура, які зумовлюють порушення його накопичувальної функції із виникненням ГАСМ [4]

Виділяють наступні гіпотези (теорії) розвитку синдрому ГАСМ [2, 4, 12-15, 23, 34, 37, 44].

1. «Уротеліальна». Згідно з цією гіпотезою, уротелій (слизова) СМ створює сітку зв’язків із інтерстицієм міхура та детрузором (рис. 26). Під дією механічних (розтягнення міхура, зміни гідростатичного тиску), хімічних, гормональних та інших (запалення) подразників СМ уротелій виробляє хімічні медіатори (аденозинтрифосфат, оксид азоту, простагландини, субстанція Р, ацетилхолін, фактор росту нервів), які подразнюють аферентні нервові закінчення, що проявляється неконтрольованими скороченнями детрузора.
   
   

   Рис. 26. Патофізіологія виникнення симптомів ГАСМ [4, 43]
   
    
2. «Міогенна» (Brading, 1997). У гладенькій мускулатурі СМ виникають структурні зміни, змінюється збудливість та зв’язок міоцитів між собою та інтерстиціальними клітинами, що призводить спочатку до локального скорочення детрузора, а потім – до скорочення всього міхура (рис. 27).
   
   

   Рис. 27. Міогенна гіпотеза механізмів підвищення аферентної нервової активності [113]
   
    
3. «Нейрогенна» (deGroad, 1997). Зниження інгібуючої активності центральної або периферичної нервової системи призводить до активації рефлексу сечовипускання та скорочення СМ (рис. 28). Такий стан спостерігається при інсульті, деменції, хворобі Паркінсона, пухлинах та травмах головного мозку, розсіяному склерозі та ін. Більша схильність до розвитку ГАСМ у жінок порівняно з чоловіками зумовлена більш низьким рівнем серотоніну у центральній нервовій системі та порушенням серотонінової передачі, особливо у період менопаузи [27, 29]. Зменшення впливу центральної або периферичної нервової системи веде до активації місцевого автоматизму детрузора. Прямим наслідком цього є поява надмірної скорочувальної активності окремих м’язових волокон (рис. 29). Їх скорочення у такому детрузорі дуже легко провокується механічним подразненням чи нервовими (психічними) стимулами.

Рис. 28. Причини розвитку синдрому ГАСМ [4, 34]

Рис. 29. Окремі скорочення (micrimotion) стінки сечового міхура в нормі у фазу його наповнення без підвищення внутрішньоміхурового тиску (а); мультифокальні скорочення детрузора при синдромі ГАСМ із підвищенням внутрішньоміхурового тиску (б) [24]

Патофізіологічні фактори ідіопатичного ГАСМ за E. Meng et al. (2012) [37] представлені на рис. 30, етіопатогенетичні механізми виникнення нейрогенної гіперактивності детрузора – у табл. 5.

Рис. 30. Патофізіологічні фактори синдрому ГАСМ [37]

Таблиця 5. Етіопатогенетичні механізми виникнення нейрогенної гіперактивності детрузора [4, 45]

З огляду на не встановлені до кінця патофізіологічні фактори й механізми гіперактивності детрузора та синдрому ГАСМ група вчених із Європи та США на чолі із B. Peyronnet (2019) [42] провела аналіз 5197 наукових досліджень, статей та рефератів, які стосувалися патофізіології, діагностики й лікування ідіопатичного ГАСМ, а також випробувань на тваринах. Автори встановили, що ідіопатичний ГАСМ є комплексним і багатофакторним синдромом, який виникає у результаті численних патофізіологічних факторів та механізмів. Були запропоновані фенотипи ідіопатичного ГАСМ у відповідності до патофізіологічних факторів та результатів уродинамічних досліджень (демонстрація гіперактивності детрузора при уродинамічному дослідженні) (рис. 31). B. Peyronnet et al. (2019) рекомендують виявляти можливі фенотипи ідіопатичного ГАСМ через призму лікувально-­діагностичних тестів. Важливими з них є уродинамічні дослідження та діагностика маркерів ГАСМ (кортико­тропіну, серотоніну, фактора росту нервів, С-реактивного протеїну та ін.). Встановлення фенотипу ідіопатичного ГАСМ важливе для вибору цілеспрямованої терапії.

Рис. 31. Діагностична «призма» встановлення фенотипу ідіопатичного ГАСМ у жінок [115, 116]

Отже, фенотипи ідіопатичного ГАСМ зумовлені:

• патофізіологічними факторами: метаболічний синдром, афективні розлади психіки, дефіцит статевих гормонів, сечова мікробіота, функ­ціональні гастроентерологічні порушення, дисфункція автономної нервової системи;
• демонстрацією гіперактивності детрузора при уродинамічному дослідженні: міогенна, уротеліальна, уретрогенна, супраспінальна.

Запропоновані авторами можливі методи лікування ідіопатичного ГАСМ після виявлення його фенотипу представлені на рис. 32.

Рис. 32. Можливі методи лікування ідіопатичного ГАСМ після виявлення його фенотипу [115, 116]

Таким чином, етіопатогенетичні чинники синдрому ГАСМ у жінок до кінця не встановлені через складні анатомо-­фізіологічні особливості будови СМ із численними механізмами його нервової регуляції. Китайське прислів’я говорить: «Сечовий міхур – дзеркало душі». Щоб душа жінки була здоровою, мультидисциплінарній команді урологів, гінекологів, невропатологів, нейроурологів та лікарів інших спеціальностей необхідно докласти чималих зусиль для вивчення анатомічних та нейрогенних факторів захворювання, удосконалення діагностики та лікування такого складного синдрому, яким є ГАСМ.

Література

1. Бетмига (мирабегрон): монография. – Astellas, 2012. – 64 c.

2. Горовий В. І. Гіперактивний сечовий міхур у жінок // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2016. – № 1 (97). – С. 3-17.

3. Горовий В. І., Литвинець В. Є. Термінологія синдрому гіперактивного сечового міхура та нетримання сечі у жінок // Здоров’я України. – 2021. – № 3 (24). – С. 18-21.

4. Гіперактивний сечовий міхур у жінок / За ред. Горового В. І. та співавт. – Вінниця: ТОВ «ТВОРИ», 2022. – 368 с.

5. Джавад-­Заде М.Д., Державин А. М. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря. – М.: Медицина, 1989. – 384 с.

6. Клиническая нейроанатомия и неврология по Фицжеральду / Э. Мтуи и др.; пер. с англ. – М.: Изд-во Панфилова, 2018. – 400 с.

7. Ковалев Г. В., Шкарупа Д. Д., Зайцева А. О. и др. Особенности нервной регуляции нижних мочевыводящих путей как причина развития гиперактивного мочевого пузыря: современное состояние проблемы // Урология. – 2020. – № 4. – С. 10-14.

8. Крупин В. Н., Белова А. Н. Нейроурология: руководство для врачей. – М.: Антидор, 2005. – 464 с.

9. Маруненко І.М., Неведомська Є.О., Волковська Г.І. Анатомія, фізіологія, еволюція нервової системи: навчальний посібник. – К.: Центр учбової літератури, 2012. – 184 с.

10. Нетримання сечі у жінок: навчальний посібник / За ред. Горового В. І., Яцини О. І. – Вінниця: ТОВ «ТВОРИ», 2020. – 472 с.

11. Переверзев А.С. Диагностические и лечебные аспекты синдрома гиперактивного мочевого пузыря // Международный медицинский журнал. – 2007. – № 2. – С. 105-109.

12. Переверзев А.С., Козлюк В.А. Симптомы нижних мочевых путей. – Харьков: Факт, 2009. – 431 с.

13. Практична урогінекологія: курс лекцій / За ред. Горового В. І. – Вінниця: Вінницька обласна друкарня, 2015. – 728 с.

14. Практическая нейроурология (учебно-­методические рекомендации № 85) / Касян Г. Р. и др. – М., 2018. – 58 с.

15. Пушкарь Д. Д. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. – М.: МЕДпресс-­информ, 2003. – 160 с.

16. Пушкарь Д. Ю., Касян Г. Р. Функциональная урология и уродинамика. – М.: ГЭОТАР. – Медиа, 2013. – 376 с.

17. Синдром гиперактивного мочевого пузыря в клинической практике врача-­уролога (метод. рекомендации № 2) / Касян Г. Р. и др. – М., 2016. – 36 с.

18. Уродинамические исследования в клинической практике (метод. рекомендации № 1). – М., 2016. – 40 с.

19. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the standardization sub-committee of the International Continence Society // Neurourology and Urоdynamics. – 2002. – Vol. 21. – P. 167-178.

20. Аbrams P. Urodynamics. – 3^rd ed. – Springer – Verlag London Limited, 2006. – 340 p.

21. Andersson K.-E., Arner A. Urinary bladder contraction and relaxation: physiology and pathophysiology // Physiol. Rev. 2014. – Vol. 84. – P. 935-986.

22. Arms L., Vizzard M. A. Neuropeptides in lower urinary track (LUT) function // Handb. Exp. Pharmacol. – 2011. – Vol. 202. – P. 395-423.

23. Banakhar M. A., Al-­Shaiji T. F. Pathophysiology of overactive bladder // Int Urogynecol J. – 2012. – Vol. 23. – P. 975-982.

24. Campbell-­Walsh Urology / Wein A. J. et al. – 11^th ed. – Philadelphia: Elsevier, 2016. – 4904 p.

25. De Groat W., Graffiths D., Yoshimura N. Neural control of the Lower urinary tract // Compr. Physiol. – 2015. – Vol. 5. – P. 327-396.

26. Drake M. J. Fundamentals of terminology in lower urinary tract function // Neurology and Urodynamics. – 2018. – Vol. 37. – P. 13-19.

27. EAU Guidelines on neuro-­urology / Blok В., Panner J., Castro-­Diaz D. et al. – EAU, 2020. – 44 p.

28. Female urology, urogynecology, and voiding dysfunction / Vasavada S. P., Apell R. A., Sand P. K., Raz S. – New York: Marcell Dekker. – 2005. – 950 p.

29. Fowler C., Griffiths D., de Groat W. C. The neural control of micturition // Nat. Rev. Neurosci. – 2008. – Vol. 9. – P. 433-466.

30. Fry C. H., Vahabi B. The role of mucosa in normal and abnormal bladder function // Basic & Clinical Pharmacology and Toxicology. – 2016. – Vol. 119. – Р. 57-62.

31. Ginsberg D. The epidemiology and pathophуsiology of neurogenic bladder // Am. J. Manag. Care. – 2013. – Vol. 19. – P. 191-196.

32. Female urology / Raz S., Rodriguez L.V. – 3^rd  ed. – Elsevier Saunders, 2008. – 1038 p.

33. Hill W. G. Control of urinary drainage and voiding // Renal Physiology. – 2015. – Vol. 10. – P. 480-492.

34. Incontinence / Albrams P. et al. – 6^th ed. – ICS - ICUD, 2017. – 2336 p.

35. Kreder K., Dwochowski R. The overactive bladder. Evaluation and management. – Informa healthcare, 2007. – 422 p.

36. Neuroulogy. Manual for clinical practice / Rios L. A.S. et al. – San Paulo, 2019. – 184 p.

37. Meng E., Lin W.-Y., Lee W.-Ch., Chuang  Y.- Ch. Pathophysiology of overactive bladder // LUTS. – 2012. – Vol. 4. – P. 48-55.

38. Мerrill L., Gonzalez E. J., Girard B. M., Vizzard M. A. Receptors, channels, and signalling in the urothelial sensory system in the bladder // Nat. Rev. Urol. – 2016. – Vol. 13. – P. 193-204.

39. Overactive bladder syndrome and urinary incontinence // Hashim H., Abrams P. – Oxford University Press, 2012. – 84 p.

40. Overactive bladder. Practical management / Corcos J. et al. – Wiley Blackwell, 2015. – 262 p.

41. Panicker J. N., Kessler T. Lower urinary tract dysfunction in the neurological patients: clinical assessment and management // Lancet Neurol. – 2015. – Vol. 14. – P. 720-732.

42. Peyronnet B., Mironska E., Chaple C. et al. A comprehensive review of overactive bladder pathophysiology: on the way to tailored treatment // European Urology. – 2019. – 13 p.

43. Steers W. D. Pathophysiology of overactive bladder and urge urinary incontinence // Reviews in urology. – 2002. – Vol. 4. – P. 7-18.

44. Textbook of female urology and urogynaecology / Cardozo L., Staskin D. – 2^nd ed. – Informa Health­care. – 2006. – 1384 p.

45. Textbook of the neurogenic bladder // Corcos J. et al. – CRC Press, 2016. – 3^rd ed. – 800 p.

46. Wein A. J., Chapple C. Overactive bladder in clinical practice. – Springer-­Verlag London Limited, 2012. – 148 p.

47. Yoshimura N. Chancellor M. B. Neurophysiology of lower urinary tract function and dysfunction // Rev. Urol. – 2003. – Vol. 5. – P. 3-10.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

Анатомия синдрома гиперактивного мочевого пузыря у женщин

В.И. Горовой

В статье представлены современные анатомические, неврологические и нейрофизиологические особенности мочевого пузыря, а также патофизиологические основы синдрома гиперактивного мочевого пузыря у женщин. Освещены теории возникновения идиопатического гиперактивного мочевого пузыря у женщин и возможные направления его лечения.

Ключевые слова: синдром гиперактивного мочевого пузыря у женщин, нейроанатомия и патофизиология мочевого пузыря, гиперактивность детрузора.

Anatomy of overactive bladder in women

V.I. Gorovyi

The article presents modern anatomical, neurological and neurophysiological peculiarities of the urinary bladder, as well as the pathophysiological basis of the overactive bladder syndrome in women. Theories of idiopathic overactive bladder in women and possible directions of its treatment are highlighted.

Keywords: overactive bladder in women, neuroanatomy and pathophysiology of urinary bladder, ­detrusor hyperactivity.