Результати новітніх досліджень, які привернули увагу практикуючого лікаря

М.В. Майоров

Неосяжний масив сучасної наукової інформації містить сотні тисяч статей на різні теми медичної науки. Багато з них становлять суто пізнавальний і теоретичний ­інтерес; проте чимала кількість публікацій мають практичне значення для повсякденної лікарської практики. Представляємо вашій увазі приклади досить несподіваних і навіть, певною мірою, приголомшливих відкриттів останніх років у галузі акушерства й гінекології.

Ключові слова: відшарування плаценти, папіломавірусна інфекція, споживання ­кофеїну, грудне вигодовування, антенатальні глюкокортикостероїди, синдром полікістозних ­яєчників у підлітків.

Відшарування плаценти та майбутній ризик серцево-­судинних захворювань

Накопичені дані підтверджують гіпотезу про те, що плацентарна патологія є перед­вісником майбутніх серцево-­судинних захворювань у матері. У метааналізі 11 когортних досліджень [1], які включали понад 6 млн вагітностей, близько 70 тис. випадків відшарування плаценти та майже 50 тис. випадків серцево-­судинних захворювань (включаючи інсульт), ризик майбутньої захворюваності/смертності від серцево-­судинних захворювань був значно вищим серед пацієнтів із відшаруванням плаценти (17 проти 9 на тисячу розроджень) і позитивно корелював із кількістю відшарувань плаценти.

Виходячи із цих та інших висновків, пацієнти, які перенесли відшарування плаценти, можуть отримати користь від після­пологового консультування та втручань для зменшення ризику серцево-­судинних захворювань у майбутньому.

Папіломавірусна інфекція матері та несприятливі результати вагітності

Деякі нещодавні публікації стверджували про відсутність значущого впливу вірусу папіломи людини (ВПЛ) на можливість настання вагітності та її перебіг. Але останні експериментальні дослідження все ж таки свідчать про негативний вплив ВПЛ на перебіг вагітності. Однак ці спостереження не є остаточними.

Учені оцінювали зв’язок між наявністю ВПЛ і несприятливими результатами вагітності [2]. Було виявлено значущий стійкий зв’язок між наявністю ВПЛ і передчасними пологами та передчасним розривом плодових оболонок. Наявність ВПЛ також може асоціюватися із затримкою внутрішньоутробного розвитку, низькою масою плода та його загибеллю, проте отримані дані обмежені субоптимальною систематичною похибкою.

Вплив кофеїну на жіночу репродуктивну систему

Хоча немає якісних доказів того, що помірний рівень споживання кофеїну негативно впливає на фертильність або результат вагітності, проте досить поширеними є припущення щодо його взаємо­зв’язку з несприятливими репродуктивними наслідками. Тому споживання кофеїну часто сприймається як нездорова звичка. Вживання напоїв, що містять кофеїн, асоціюється із проблемами фертильності, натомість як споживання його під час вагітності пов’язане з підвищеним ризиком викидня, вродженими вадами розвитку, затримкою росту плода, мертвонародженням та віддаленими наслідками у зміні поведінки дітей. Біологічним обґрунтуванням цих асоціацій є здатність кофеїну накопичуватися у тканинах плода та проявляти різноманітні фармакологічні ефекти, які можуть перешкоджати росту та розвитку плода.

Висновки та рекомендації [3]

• Обмін кофеїну в організмі жінки значно сповільнюється під час вагітності. Кофеїн та його метаболіти легко проникають через плаценту й можуть у значній кількості накопичуватися в навколоплідних водах та крові плода. Вищий рівень кофеїну в материнській плазмі, ймовірно, пов’язаний із більшою тривалістю збудження плода, збільшенням варіабельності його серцевого ритму, нижчою базальною частотою серцевих скорочень і збільшенням дихальної активності плода, а також із непередбачуваним впливом на кровотік плода й плаценти.
• Узгодженість та якість наявних даних щодо впливу кофеїну на фертильність і результати вагітності, як правило, були низькими, а більшість досліджень мали методологічні недоліки.
• Споживання кофеїну у типових дозах (<300 мг на день з усіх джерел), ймовірно, не пов’язане зі зниженою фертильністю або несприятливими репродуктивними явищами, включаючи вроджені аномалії, мимовільний аборт, затримку росту плода й передчасні пологи.
• Помірне споживання кави опосередковано захищає від розвитку гестаційного цукрового діабету.
• Враховуючи обмеження та невідповідність наявних даних, автори пропонують жінкам, які намагаються завагітніти, вагітним і тим, які годують грудьми, обмежити споживання кофеїну дозою <200-300 мг на день (ступінь доказів – 2С).

Грудне вигодовування й дієта матері: міфи та факти

Жінки отримують значну кількість суперечливої інформації щодо дієти під час грудного вигодовування (ГВ), утім ці рекомендації можуть значно варію­вати залежно від культури та традицій, індивідуальних уподобань і фінансового становища. У деяких культурах певний продукт розглядається як корисний для матері під час ГВ, натомість як в інших жінку застерігають від його вживання у цей період. Anna Burbidge, проаналізувавши результати останніх досліджень, сформулювала певний список хибних тверджень та науково обґрунтованих рекомендацій стосовно дієти жінок у період лактації [4].

Найбільш поширені міфи щодо дієти жінки під час ГВ:

• слід бути вкрай обережною при виборі продуктів харчування, щоб не спровокувати здуття та кишкові кольки в дитини;
• варто уникати «алергенних» продуктів;
• слід частіше споживати певні продукти, щоб збільшити лактацію;
• матері, яка годує грудьми, потрібно пити молоко;
• якщо жінка дотримується незбалансованого харчування, якість її грудного молока буде низькою, тому варто переходити на штучне вигодовування;
• годуюча мати повинна «їсти за двох»;
• потрібно пити мінімум 2-3 л рідини на добу та «лактогенні чаї»;
• під час ГВ матері не можна вживати каву;
• ГВ і вживання алкоголю не сумісні.

Якоюж насправді має бути дієта жінки, яка годує грудьми?

Здорова дієта під час ГВ включає наступне:

• не менше 5 порцій різних фруктів та овочів на добу, включаючи свіжі, заморожені, консервовані й сушені овочі та фрукти, і не більше 150 мл пастеризованого соку без цукру;
• вуглеводи (цільнозерновий хліб, макаронні вироби, рис, картопля);
• клітковина (цільнозерновий хліб, макаронні вироби, бобові, фрукти та овочі);
• білки (м’ясо нежирних сортів, курятина, риба, яйця, горіхи, насіння, соєві та бобові продукти). Щотижня слід вживати 2 порції (1 порція = 140 г) риби, включаючи жирні сорти (свіжа макрель, сардини, форель, лосось). Варто обмежити вживання риби з високим вмістом ртуті (акула, риба-меч, марлін, тунець) — не більше 1 разу на тиждень;
• молочні продукти (молоко, сир, йогурт) та інші джерела кальцію (тофу, житній хліб, бобові, сухофрукти);
• достатньо рідини для тамування спраги (чай та кава, що не містять кофеїну, трав’яні чаї, 100% фруктовий сік без цукру [не більше 150 мл на добу] та мінеральна вода);
• вітамін D (10 мкг на добу), ^­особливо у період із кінця вересня по березень/квітень;
• згідно з рекомендацією для жінок, які годують грудьми, — продовжувати вживати свої пренатальні вітаміни.

Перегляд балансу між користю та шкодою антенатальних глюкокортикостероїдів

Переваги антенатальних глюкокортикостероїдів (ГКС) при їх розумному призначенні безперечні [5]. Застосування ГКС для боротьби з наслідками недоношеності міцно закріпилося як стандарт лікування. Однак, як зазначено Всесвітньою медичною асоціацією в Гельсінській декларації, «навіть найкращі перевірені втручання мають постійно оцінюватися шляхом досліджень щодо їх безпечності, ефективності, дієвості, доступності та якості». Ми не можемо ігнорувати той факт, що ГКС не є абсолютно добро­якісним лікуванням; ГКС мають ширший спектр метаболічних, ендокринних та імунних ефектів, ніж будь-який інший відомий біо­логічний ліганд.

Передбачуваною первинною мішенню ГКС можуть бути легені плода, але кортикостероїди чинять плейотропну дію й на інші системи органів. До них відноситься мозок плода, який містить кортикостероїдні рецептори у високій концентрації. Кортикостероїди необхідні для розвитку мозку плода й помітно впливають на нейро- й синаптогенез, а також на мієлінізацію. Однак важливою умовою того, щоб ці нормативні процеси у плода відбувалися, має бути забезпечене в кілька разів нижче за материнське гіпокортизольне середовище.

Потужні екзогенні кортикостероїди, такі як бетаметазон і дексаметазон, не метаболізуються значною мірою за допомогою 11β-гідроксистероїддегідрогенази 2-го типу (11β-­HSD-2) і при антенатальному введенні легко проникають через плаценту, утворюючи в мозку плода вищий за фізіологічно допустимий рівень корти­костероїдів. Несприятливі наслідки цього впливу включають затримку розвитку й психіатричні проблеми у віці від 7 до 8 років, тривогу й депресію у віці від 29 до 36 років та аномальні моделі електро­енцефалограми в ­дорослих.

Мозок плода є критично уразливим з 34-го по 36-й тиждень гестаційного віку. У цей період олігодендроцити, відповідальні за синтез мієліну, зазнають найшвидшого росту, при цьому відомо, що 50% об’єму кори головного мозку та 25% об’єму мозочка ще мають сформуватися. Існують повідомлення, що застосування ГКС у терміні вагітності від 34 до 36 тиж призводить до зниження рівня нейро­трофіну 3. Нейротрофіни – це сімейство факторів росту нейронів, критичних для розвитку мозку плода. Коли глибоко недоношені немовлята піддаються впливу ГКС, рівень нейротрофіну зростає, що, можливо, пояснює нижчу частоту внутрішньошлуночкових крововиливів і кращі наслідки для розвитку нервової системи. Однак, коли пізні недоношені немовлята піддаються дії ГКС, рівень нейротрофіну 3 знижується, що в результаті може негативно позначитися на розвитку сірої та/або білої речовини у цих дітей (зазначений механізм полягає в загибелі нейронів, спричиненій стероїдами). Через це занепокоєння ряд авторів закликали до обережності застосування ГКС після 34 тиж вагітності.

Крім несприятливих короткотермінових наслідків можуть також існувати довгострокові побічні ефекти, коли після перед­часного застосування ГКС настають термінові (своєчасні) пологи. В одному звіті описується зміна добової регуляції кортизолу у віці від 8 до 10 років, яка зберігається навіть після коригування коваріантів. Вважається, що це є наслідком перешкоджання нормальному розвитку гіпоталамо-­гіпофізарно-надниркової осі, що призводить до аномального, більш плаского, добового нахилу кривої рівнів кортизолу без піку при пробудженні. Подібні коливання рівнів кортизолу спостерігалися в дітей, які зазнали перинатальних ускладнень, і в недоношених дітей, які отримували постнатальні кортикостероїди.

Зміна регуляції кортизолу пов’язана із затримкою когнітивних функцій, проблемами психічного здоров’я й підвищеним ризиком метаболічних, серцевих та аутоімунних захворювань у подальшому житті. Було показано, що в доношених дітей, які зазнали впливу ГКС, значно підвищена реактивність кортизолу на гострий психосоціальний стрес, і це явище зберігається до 14-18 років (на відміну від дітей, які не зазнали такого впливу). Ці особи можуть бути більш уразливими до розладів, пов’язаних зі стресом, у подальшому житті, включаючи метаболічний синдром, депресію, аномальну поведінку й погіршення пам’яті.

Разовий 7-денний курс ГКС у матерів із ризиком передчасних пологів безумовно визнано як втручання, що рятує життя, і відповідає найкращій клінічній практиці. Згодом це навіть стало показником акушерської якості. Можливо, саме цей ­«захисний» аргумент все частіше призводить до надмірного й неоптимального використання ГКС. Попри те що >50% жінок, які отримували ГКС із приводу передбачуваних передчасних пологів, не мали передчасних пологів протягом оптимального вікна експозиції у 7 днів, ця практика закріпилася. Навіть незважаючи на той факт, що більшість реципієнтів народжують після 35 тиж вагітності, а від 44 до 50% – у належний термін.

Досі існують значні прогалини у знаннях, включаючи оптимальну дозу, форму, час введення та показання до застосування ГКС. Емпіричний режим високих доз, який використовували Liggins і Howie, заснований на доклінічних експериментах на плодах овець, залишався незмінним із 1972 року без будь-якої оптимізації для людської вагітності.

Забезпечення того, щоб ГКС вводилися в межах оптимального терапевтичного вікна у 7 днів до передчасних пологів, залишається недосяжним: у нас дуже мало надійних інструментів підтримки прийняття рішень для визначення часу призначення ГКС. Вимірювання довжини шийки матки та визначення різних біохімічних маркерів (фетальний фібронектин, цервікальний ацетат, білок 1, що зв’язує інсуліно­подібний фактор росту, плацентарний α-макроглобулін 1), взяті окремо, мають низьку позитивну прогностичну цінність, але й досі не існує валідованих методів правильного передбачення. Комбінація вибраних клінічних факторів і біологічних маркерів у моделях та інструментах прогнозування, які наразі не є загальновизнаними, може стати поштовхом до подальших досліджень.

Основна оцінка якості, запропонована Товариством медицини матері та плода (Society for Maternal-­Fetal Medicine), прагматично базується на питанні: «Як ви думаєте, ця дитина народиться протягом тижня?». Якщо відповідь ствердна, може знадобитися ГКС. Якщо ні – можливо, від ГКС слід утриматися за допомогою підходу «почекати і подивитися», який базується на ретельному клінічному моніторингу, частій повторній оцінці та індивідуалізації лікування. Незважаючи на те що клінічний контекст, як вважається, може змінитися через години або тижні, рішення призначити ГКС має бути продуманою та виваженою дією, а не ­невибірковим рефлексом.

Вкрай необхідна переоцінка поточної практики використання ГКС. Ми швидко досягаємо моменту, коли більшість плодів, які зазнали впливу ГКС, народжуються в термін і без потреби піддаються впливу потенційно шкідливого препарату з наслідками на все життя.

Враховуючи можливі ризики, ми вважаємо, що з точки зору етики й моралі зобов’язані переглянути наш підхід.

Синдром полікістозних яєчників у підлітків: міжнародна настанова

Діагностика синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ) у підлітковому віці — складне завдання, оскільки особливості нормального пубертатного розвитку збігаються з діагностичними критеріями в дорослих. Міжнародна настанова з менеджменту СПКЯ узгоджена з доказовими стандартами й спрямована на сприяння точній і своєчасній діагностиці, оптимізації послідовного ведення та поліпшення результатів лікування підлітків і жінок із СПКЯ [6].

Міжнародна асоціація медичних працівників, група з узагальнення фактичних даних інформували про пріоритетні завдання, розглянули опубліковані дані та узагальнили рекомендації. Для оцінки якості фактичних даних, застосування, прийнятності, якості та сили рекомендацій застосували систему класифікації й оцінки рекомендацій, у тому числі шкалу оцінки доказів GRADE.

У документі основна увага приділяється конкретним рекомендаціям настанови щодо СПКЯ серед підлітків.

Конкретні критерії для підвищення точності діагностики й запобігання гіпер­діагностиці включають:

1. Нерегулярні менструальні цикли, виявлені протягом декількох років після менархе; >90 днів для будь-якого одного циклу (>1 року після менархе), цикли <21 або >45 днів (>1 до <3 років після менархе); цикли <21 або >35 днів (>3 років після менархе) і первинна аменорея у віці 15 років або через >3 років після телархе. Нерегулярні менструальні цикли (<1 року після менархе) являють собою показники нормального пубертатного періоду.
2. Гіперандрогенія, що визначається як гірсутизм, виражене акне й/або біохімічна ­гіперандрогенія, підтверджена за допомогою валідованих високоякісних ­аналізів.
3. Ультразвукове дослідження органів малого таза не рекомендоване для діагностики СПКЯ протягом 8 років після менархе*.
4. Визначення рівня антимюллерового гормона не рекомендоване для діагностики СПКЯ.
5. Виключення інших порушень, що імітують СПКЯ.

* На нашу думку, ця рекомендація в наших реаліях не є оптимальною, враховуючи діагностичну цінність даного обстеження для загальної діагностики іншої гінекологічної патології у підлітків.

Підлітків, які мають ознаки СПКЯ, але не відповідають діагностичним критеріям, можна віднести до «групи ризику» з відповідним симптоматичним лікуванням і регулярним повторним обстеженням. Повторна оцінка менструального циклу може бути здійснена протягом 3 років після менархе, а якщо від початку мають місце лише порушення менструального циклу або гіпер­андрогенія, діагностика за допомогою ультразвукового дослідження може бути призначена через 8 років після менархе. Необхідне проведення скринінгу на тривожність і депресію, а також виявлення порушень харчової поведінки. Наявні дані підтверджують переваги заходів зі здорового способу життя для попередження надлишкової маси, і це необхідно рекомендувати. Для симптоматичного лікування може бути корисним застосування комбінованої оральної контрацепції та/або метформіну.

Література

1. Ananth C.V., Patrick H. S., Ananth S., Zhang Y., Kostis W.J., Schuster M. Maternal Cardiovascular and Cerebrovascular Health After Placental Abruption: A Systematic Review and Meta-­Analysis (CHAP-SR). Am J Epidemiol 2021 Dec 1;190(12):2718-2729. doi: 10.1093/aje/kwa

2. Niyibizi J., Zanré N., Mayrand M.-H., Trottier H. Association Between Maternal Human Papillomavirus Infection and Adverse Pregnancy Outcomes: Systematic Review and Meta-­Analysis. The Journal of Infectious Diseases, Volume 221, Issue 12, 15 June 2020, Pages 1925-1937. doi.org/10.1093/infdis/jiaa054

3. Nisenblat V., Norman R.J. Caffeine: Effects on reproductive outcomes in females. https://www.uptodate.com/contents/caffeine-­effects-on-reproductive-­outcomes-in-females.

4. Burbidge A. for La Leche League GB, March 2019. https://www.laleche.org.uk/breastfeeding-and-a-mothers-diet-myths-and-facts.

5. Vidaeff A.C., Belfort M.A., Kemp M.W., Saade G.R., Caughey A.B., Wapner R.J., Goldenber R.L., Jobe A.H. Updating the balance between benefits and harms of antenatal corticosteroids. American journal of obstetrics and gynecology. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.10.002

6. Peña A.S., Witchel S.F., Hoeger K.M., Oberfield S.E., Vogiatzi M.G., Misso M., Garad R., Dabadghao P., Teede H. Adolescent polycystic ovary syndrome according to the international evidence-­based guideline. BMC Medicine (2020) 18:72. https://doi.org/10.1186/s12916-020-01516-x