Гендерные особенности диагностики, течения и лечения ишемической болезни сердца*

*Впервые опубликовано в журнале «Рациональная фармакотерапия», 2015, № 1 (34).

Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин часто недооценивается из-за бытующего мнения о гормональной «защищенности» их от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По данным одного из последних Национальных обзоров экспертизы здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Surveys, NHANES), за последние два десятилетия распространенность инфаркта миокарда (ИМ) у женщин в возрасте 35-54 лет повысилась, в то время как у мужчин того же возраста она снизилась [36]. Результаты Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что 40 % всех коронарных событий у женщин заканчиваются фатально, причем в 67 % случаев внезапной коронарной смерти не предшествует коронарный анамнез.

Эпидемиологические исследования Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) показали, что половина всех случаев смерти женщин обусловлена ИБС, что вдвое превышает средние показатели смертности от онкологических заболеваний. При этом отмечено, что развитие ССЗ у женщин существенно отличается от закономерностей их возникновения у мужчин.

Исходя из установленных гендерных различий, AHA на основании завершившихся на тот момент клинических исследований впервые были созданы и опубликованы рекомендации по профилактике ССЗ у женщин, которые впоследствии регулярно пересматриваются и обновляются [24-26].

И для Украины эта проблема остается важной, поскольку количество женщин в возрасте 50 лет уже превышает 8 млн, и эта цифра продолжает неуклонно расти. Согласно расчетным оценкам ВОЗ (2003), жители Украины, родившиеся в 2003 г., могут рассчитывать прожить в среднем 67,8 года (женщины – 73,6; мужчины – 62,3), тогда как из приведенных данных [2] следует, что средняя ожидаемая продолжительность жизни в Украине в 2009 г. составляла 69,1 года (64,3 у мужчин и 73,9 у женщин), а в 2013 г. соответственно 70,6 года (66,0 и 74,9). Различия были более выражены при сравнении сельских и городских жителей. Исходя из приведенных данных, ожидаемая продолжительность жизни для женщин в Украине примерно на 8,4 года меньше, чем в среднем в развитых европейских странах. Анализируя показатели смертности в Украине, авторы [2] отмечают ее рост в 2013 г. от острых и подострых форм ИБС. В большинстве случаев развитие ИМ или внезапная смерть являются первыми проявлениями ИБС, которые возникают на фоне относительного благополучия. Показатель смертности в Украине в 2013 г. составлял 660,5 на 100 тыс. человек (615,5 среди мужчин и 699,1 среди женщин). При этом выявлены гендерные особенности, и только у каждой восьмой женщины в возрасте 45-54 лет были клинические проявления ИБС, а после 65 лет – у 30 %. ИБС является основной причиной смерти среди женщин и в других странах (55 % женщин и 43 % мужчин).

Данные АНА свидетельствуют о том, что в США 32 млн женщин и 30 млн мужчин болеют ИБС. При этом установлено, что уровень смертности от ССЗ среди женщин остается высоким (выше на 0,5 млн, чем среди мужчин), и за последние 12 лет она увеличилась на 14 %, несмотря на достигнутые успехи по модификации основных факторов риска (ФР) ССЗ [29].

Выявленные тенденции носят глобальный характер. Поэтому члены рабочей группы АНА считают, что созданные ими рекомендации по профилактике и воздействию на основные ФР ССЗ должны учитывать пол пациента, возраст, гормональный профиль женщины, наличие и характер течения беременности, применение гормональных препаратов (гормональные контрацептивы, заместительная гормональная терапия).

При сравнении распространенности основных ФР развития ИБС установлены гендерные различия по частоте определения как модифицируемых, так и немодифицируемых ФР. Многие из модифицируемых ФР одинаковы как у мужчин, так и у женщин, однако распространенность и значимость их в разных возрастных группах популяций неодинакова [8, 30]. По данным Фремингемского исследования, сочетание трех и более ФР (артериальная гипертензия [АГ]), курение, ожирение, дислипидемия и сахарный диабет [СД] 2-го типа) определялось у женщин в 5,9 раза, а у мужчин в 2,9 раза чаще [10]. Установлено, что более чем у 80 % женщин среднего возраста выявляют один или более ФР, при этом у них значительно чаще, чем у мужчин, встречается сочетание двух и более ФР (82,0 против 56,1 %) [3, 9, 23].

Весьма важным моментом является наличие ФР развития ИБС, присущих только женщинам и зависящих от репродуктивного статуса (наличие синдрома поликистоза яичников, преэклампсия в анамнезе, возраст наступления менопаузы) [34]. Присоединение новых ФР после менопаузы в связи с потерей протективного эффекта эстрогенов дополнительно существенно повышает заболеваемость и смертность от коронарной патологии [12].

Результаты Фремингемского исследования показали постепенное повышение частоты ССЗ и смертности у женщин между 40 и 55 годами, а также значительное повышение этих показателей в постменопаузе независимо от возраста [13].

Наличие взаимосвязи между гормональным статусом и распространенностью ИБС позволило выдвинуть теорию защитного эффекта эстрогенов в патогенезе атеросклероза.

Кардиопротективный эффект эстрогенов реализуется через специфические эстрогенные рецепторы (ER), в частности ERa и ERb, которые находятся в кардиомиоцитах, фибробластах и коронарных артериях.

Есть данные о том, что с помощью традиционных ФР не всегда можно оценить риск развития ИБС у женщин. В связи с этим в США в 1996 г. на XXVII конференции, посвященной проблеме ССЗ, в качестве новых возможных ФР развития ИБС у женщин названы:

• гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) сердца;
• повышенный уровень в крови:
  • – гомоцистеина;
  • – липопротеина (а);
  • – триглицеридов (ТГ);
  • – фибриногена;
• окислительный стресс;
• психосоциальный фактор (депрессия, острое и хроническое эмоциональное напряжение);
• один из возможных предтестовых маркеров заболевания – уровень содержания лептина, который у женщин значительно выше, чем у мужчин.

Исходя из приведенных данных эпидемиологических исследований, можно заключить, что из модифицируемых ФР у женщин по сравнению с мужчинами более часто наблюдаются такие:

– АГ (41,1 против 39,2 %), частота выявления которой повышается с возрастом и в постменопаузальном периоде;

– дислипидемия – особенно после менопаузы отмечается повышение уровней атерогенного холестерина (ХС), ТГ, снижение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Следует отметить, что повышенный уровень ТГ в сочетании с низким уровнем содержания ХС ЛПВП является независимым ФР коронарной смерти для женщин;

– СД – при его наличии риск смерти от ССЗ у женщин в 3,3, а у мужчин в 1,7 раза выше, а риск развития ИБС возрастает в 3-7 раз у женщин и в 2-3 раза у мужчин;

– ожирение – чаще встречается у женщин после 45 лет, а у мужчин до 45 лет. Установлена взаимо­связь между индексом массы тела (ИМТ) и ИБС: с повышением ИМТ более 29 кг/м² коронарный риск возрастает в 3,6 раза по сравнению с женщинами с ИМТ менее чем 21 кг/м² [17];

– курение – по данным Фремингемского исследования, является одним из главных ФР развития ИБС в период постменопаузы; риск развития ИБС у курящих женщин в 4,2 раза выше, у прекративших курение – в 1,4 раза. Согласно результатам исследования NHANES I, у курящих риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) возрастает: на 45 % у мужчин и на 88 % у женщин, а риск развития ИМ также выше у женщин, чем у мужчин, и составляет 2,24 (относительный риск 1,43) [28];

– несбалансированное питание – у женщин в возрасте около 55 лет, которые потребляют дополнительно каждую неделю 100 г насыщенных жиров, риск смерти от ССЗ в последующие 16 лет возрастает на 38 %;

– потребление алкоголя – согласно результатам 54 метаанализов (66 118 случаев ИБС), наименьший риск развития ИБС у женщин отмечают при ежедневном потреблении 10 г алкоголя. У женщин в период постменопаузы с дислипидемией через 6 ч после приема красного вина отмечено повышение уровня ТГ на 35 % и инсулина на 54 %; употребление вина, по-видимому, не снижает у них риск развития атеросклероза [4];

– семейный анамнез – у женщин, родители которых страдали ИБС в возрасте 60 лет, риск летальной ИБС был в 5 раз выше, чем в целом в популяции.

В обновленном руководстве АНА (2011) для оценки риска ССЗ у женщин предложено использовать алгоритм стратификации риска, согласно которому каждая женщина может быть отнесена к группе высокого, повышенного или оптимального риска ССЗ [1, 5] (табл. 1).

Особенности клинических проявлений ИБС у женщин

вверх

Особенности клинического течения ИБС у женщин состоят в том, что у практикующего врача очень часто возникают трудности в интерпретации болевого синдрома. У них чаще, чем у мужчин, боль имеет нетипичный характер, наблюдается не только в грудной клетке, а может быть в шее, руке, плече, брюшной полости; возникает в покое, во время сна; не всегда можно установить связь между появившимися болевыми ощущениями и ФН. Частым проявлением ИБС у женщин в пожилом возрасте является одышка при ФН.

По данным J. C. McSweeny et al. [21], включивших в обследование более 500 женщин с острым ИМ, первыми симптомами ИБС у женщин были: усталость (71 %), нарушение сна (48 %), одышка (42 %).

Эксперты Общества кардиологов утверждают, что для правильной постановки диагноза ИБС достаточно детального, методического расспроса пациентов. Но этот основной механизм не всегда эффективен у женщин. Преобладание атипичного болевого синдрома у женщин связывают с более высокой частотой встречаемости у них вазоспастического компонента, микроваскулярной ишемии, пролапса митрального клапана. Одним из возможных механизмов может быть влияние женских половых гормонов на порог болевой чувствительности [16]. Даже когда у женщин есть типичные ангинозные приступы боли, являющиеся признаком стенозирующего коронаросклероза, то при проведении коронароангиографии изменения в венечных артериях (ВА) выявляли только у 35-65 % пациенток, а при атипичном течении заболевания – менее чем в 20 % случаев [15]. Группа пациенток с типичным болевым синдромом, но интактными ВА, заслуживает особого внимания. A. Lerman, C. Sopko [18] на основании результатов WISE рекомендуют при оценке болевого синдрома у женщин прежде всего обращать внимание на впервые появившиеся болевые ощущения и их связь с ФН, тогда как локализация боли, по их мнению, имеет меньшее значение [18].

Из результатов Фремингемского исследования следует, что у женщин наиболее частым первым проявлением ИБС все же является наличие болевого синдрома, а не ИМ (88 против 12 %), тогда как у мужчин частота таких первых проявлений ИБС составляет 61 против 39 %. В этом исследовании также показано, что 2/3 женщин, которые умерли внезапно от ИБС, не имели клинических симптомов заболевания. У женщин с установленным диагнозом ИБС чаще определяются такие ФР: АГ, СД, семейный анамнез. Так, вероятность поражения ВА у женщин старше 55 лет с атипичным болевым синдромом, без ФР, составляет ниже 10 %, тогда как при наличии СД, курения, АГ, отягощенного семейного анамнеза она повышается до 40 % [19].

Установлены гендерные особенности симптоматики острого коронарного синдрома (ОКС) и его течения. В мультицентровом исследовании пациентов с ОКС [37] обнаружили, что женщины были старше, чем мужчины, чаще страдали СД и АГ, у них реже имелся ИМ в анамнезе. Наиболее частыми жалобами были: тошнота, рвота, одышка и реже – боль за грудиной. ОКС у них чаще проявлялся без элевации сегмента ST. Отмечены различия и в течении ИМ. По данным ряда исследований, в т.ч. и Фремингемского, у женщин с ИМ чаще, чем у мужчин, отмечаются злокачественные нарушения ритма с высокой частотой внезапной коронарной смерти. Установлены возрастные различия в госпитальной смертности. У женщин молодого возраста она была более высокой, чем у мужчин того же возраста, тогда как в старших возрастных группах смертность среди мужчин была выше.

По мнению авторов [6, 7], у женщин чаще встречается ИМ без зубца Q – в 65 % случаев. Возможно, это связано с особенностями коронарного кровообращения и с более частым поражением мелких ветвей ВА.

Ангиографические исследования и анализ аутопсийного материала подтвердили гендерные различия и показали, что левая ВА (ЛВА) и ее передняя межжелудочковая ветвь (ПМЖВЛВА) у женщин имеют меньший диаметр независимо от размеров тела. Коллатеральная сеть также является менее развитой, а диаметр сосудов меньшим [14]. При проведении коронаровентрикулографии (КВГ) у них чаще диагностируют поражение одного или двух сосудов, тогда как у мужчин чаще наблюдается поражение ствола ЛВА или трех ВА.

Некоторые исследователи предполагают, что существуют гендерные различия в отношении состава бляшки – у женщин она более «молодая», менее плотная и менее кальцинированная, и при ее разрыве или эрозии риск полной окклюзии в сосуде с меньшим диаметром выше.

Особенности при оценке диагностических тестов на ИБС у женщин

вверх

Диагностика ИБС у женщин также представляет определенные трудности. Даже при типичном болевом синдроме (стенокардии) у значительной части из них при ангиографии находят неизмененные (или с гемодинамически незначимыми поражениями) ВА. Интерпретация диагностических проб, позволяющих надежно верифицировать ИБС, также иногда бывает затруднительной.

Неспецифические изменения данных электрокардиографии (ЭКГ) в покое зависят от гормонального статуса женщины. В связи с этим отмечается более низкая чувствительность и спе­цифичность результатов, особенно у лиц молодого возраста. Изменения зубцов R, Т, депрессия сегмента ST, нарушения проводимости зависели от возраста и того, получала ли пациентка заместительную гормональную терапию. В исследовании Ra­loxifene Use for The Heart (RUTH) показано, что у женщин в возрасте 30-39 лет изменения ЭКГ выявляли только в 4 %, а в возрасте 50 лет и старше – уже в 11 % случаев. При проведении заместительной гормональной терапии у пациенток этих возрастных групп ЭКГ-изменения регистрировались только в 1,1 и 6,6 % случаев соответственно.

При проведении тестов с дозированной ФН (ДФН), выполняемой на велоэргометре или беговой дорожке, их специфичность, по данным авторов [32], у женщин была ниже и составляла от 33 до 73 % против 74-89 % у мужчин. Частота ложноположительных результатов варьировала от 25 % при типичной стенокардии до 50 % при атипичном болевом синдроме.

С целью увеличения специфичности и повышения чувствительности проб с ДФН у женщин предложено пересмотреть критерии: считать депрессию сегмента ST не на 1,0, а на 2,0 мм; учитывать депрессию сегмента ST на 1,0 мм с дисперсией интервала QT более 70 мс. Однако изменения сегмента ST (горизонтальные или косонисходящие) не менее 2 мм, возникающие на низких степенях нагрузки или в восстановительном периоде, подтверждают высокий риск ИБС. Если при проведении пробы с ДФН возникают не только изменения данных ЭКГ, а и боль в груди, то чувствительность велоэргометрической пробы составляет 95 %, а специфичность – 48 %. В таблицах 2 и 3 приведены данные о вероятности развития ИБС в зависимости от характера болевого синдрома в покое и при ФН.

Однако надо подчеркнуть, что у части обследованных только некоторые эпизоды ишемии могут сопровождаться болевым синдромом, а у части пациентов отмечаются только безболевые эпизоды транзиторной ишемии миокарда.

Для выявления транзиторной ишемии миокарда рекомендовано использовать холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ). При ХМ ЭКГ критерием ишемии является депрессия сегмента ST на 1 мм и более при длительности депрессии сегмента ST не менее 1 мин/с и продолжительности между эпизодами не менее 1 мин (правило «1 × 1 × 1»). В целом чувствительность ХМ ЭКГ составляет 44-81 %, а специ­фичность – 61-85 %. Суточное мониторирование ЭКГ имеет меньшую информативность по сравнению с пробами с ДФН. Особую ценность этот метод представляет для выявления вазоспастической стенокардии, а также может быть использован как скрининговый у пациентов с ФР и семейным анамнезом.

Стресс-тесты с визуализацией миокарда (эхокардиография [ЭхоКГ], сцинтиграфия миокарда, магнитно-­резонансная томография) являются более надежными диагностическими методами в диагностике ИБС, особенно у женщин.

Стресс-ЭхоКГ с фармакологическими пробами (добутамин, дипиридамол, аденозин) имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.

В последние годы возрос интерес к мультиспиральной компьютерной томографии как методу визуализации сердца и сосудов. Она позволяет выявить атеросклеротическое поражение ВА при отсутствии ишемии, а асимптомных пациентов отнести к группе высокого риска и свое­временно начать проведение профилактических мероприятий.

В настоящее время производится количественный подсчет коронарного кальция. Методика основана на определении коэффициента ослабления рентгеновского излучения, который выражается в единицах Хаунсфилда. В зависимости от значения индекса кальцификации коронарных артерий (индекс Агатстона) пациенты могут быть разделены на группы:

• < 10 (минимальная кальцификация);
• 11-99 (умеренная кальцификация);
• 100-400 (повышенная кальцификация);
• > 400 (распространенная кальцификация).

Значение индекса < 100 ассоциируется с низкой (менее 3 %) вероятностью выявления значимого стенозирования ВА при КВГ.

Чувствительность определения коронарного кальция в отношении гемодинамически значимого атеросклероза очень высока (95-98 %), однако специфичность значительно ниже. Линейной зависимости между количеством определяемого коронарного кальция и степенью поражения ВА не установлено. У женщин старше 50 лет с промежуточным риском ИБС отсутствие кальцификации имеет очень высокую (99 %) отрицательную прогностическую ценность обструктивного атеросклеротического поражения ВА. С целью диагностики ИБС этот метод рекомендован у женщин, имеющих низкий кардиальный риск и предположительно ложноположительный результат нагрузочных проб.

Магнитно-резонансная ангиография (МР-ангио­графия) – получение изображения кровеносных сосудов, которое позволяет оценить как анатомические, так и функциональные особенности коронарного кровотока. С помощью МР-ангиографии лучше визуализируется микроваскулярная дисфункция ВА.

Для микроваскулярной стенокардии характерны типичные приступы стенокардии, которые отличаются большей продолжительностью, но при этом отсутствует четкая связь с ФН. Как правило, у этих пациентов результаты диагностических тестов (стресс-тестов) аномальны.

В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной ИБС (2013) предложен алгоритм обследования пациентов с подозрением на микроваскулярную стенокардию (табл. 4).

Коронароангиография была и остается золотым стандартом в диагностике ИБС. В рекомендациях (2013) при проведении КВГ рекомендуют определять не только локализацию, степень, особенности и число пораженных ВА, но и измерять фракционный резерв кровотока (fractional flow reserve). Многие исследователи указывают, что женщин реже направляют на КВГ для диагностики болевого синдрома в грудной клетке, при этом у них чаще выявляют неизмененные ВА [20]. В исследовании CASS (20 391 пациентов с болью в грудной клетке) показано, что при доказанной стенокардии изменения в ВА у мужчин выявили в 93 %, а у женщин – только в 72 % случаев. При вероятном диагнозе «стенокардия» стенотические поражения в ВА обнаруживали у 66 % мужчин и 36 % женщин, а при неопределенной боли в груди – в 14 и 6 % случаев соответственно.

Особенности терапевтических подходов при ИБС у женщин

вверх

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, применяемых при ИБС

В клинических руководствах, компендиуме, листках-вкладышах к лекарственным средствам недостаточно освещены или отсутствуют данные об адекватных и допустимых дозах лекарственных средств и их побочных эффектах у женщин. Поэтому целесообразно более детально остановиться на гендерных особенностях медикаментозного лечения больных ИБС. Уже доказано, что анатомические и физиологические особенности могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику и тем самым – на эффективность и безопасность лекарственных средств. Не вызывает сомнения, что у женщин отмечается высокий процент жировой ткани, которая может увеличивать выраженность действия липотропных препаратов. Кроме того, в организме женщины на протяжении разных периодов менструального цикла процентное содержание тканевой жидкости и половых гормонов колеблется. У женщин ниже гломерулярная фильтрация и клиренс креатинина. Также установлены различия в активности ферментов системы цитохрома Р₄₅₀.

Что касается сердечно-сосудистой системы, то следует отметить, что у женщин ЧСС в покое более высокая, тогда как продолжительность сердечного цикла соответственно больше у мужчин. У женщин она зависит от фазы менструального цикла и повышается во время менструации. Для женщин также характерны большая продолжительность корректированного интервала QT и меньшее время восстановления функции синусового узла [11]. Указанные выше особенности могут играть значительную роль в развитии побочных реакций на прием лекарственных средств.

Принципы курации больных ИБС должны быть направлены как на модификацию образа жизни, контроль ФР, так и на медикаментозную терапию.

Фармакотерапия ИБС со стабильным течением пре­следует две основные цели – уменьшить клинические проявления заболевания и предупредить кардиоваскулярные осложнения.

К препаратам первой линии относятся бета-адреноблокаторы (β-блокаторы) (КР I, УД A). Установлены гендерные различия в фармакокинетике кардиоселективных и неселективных β-блокаторов.

Так, селективный β-блокатор метопролол метаболизируется с помощью энзима СYР2D6. У мужчин наблюдается более высокая активность данного фермента и, соответственно, более быстрый его клиренс. У женщин, наоборот, отмечается значительно более низкий периферический объем распределения и, соответственно, более высокие уровни β-блокатора в плазме крови. В результате этого максимальные концентрации селективных β-блокаторов могут быть приблизительно на 80 %, а неселективных – примерно на 100 % выше, чем у мужчин. Следует помнить, что при приеме оральных контрацептивов экспозиция β-блокаторов возрастает. В связи с этим у женщин при приеме β-блокаторов отмечается более выраженное снижение ЧСС и систолического АД, а также меньший прирост ЧСС при проведении проб с ФН [22].

В экспериментальных исследованиях установлено наличие обратно пропорциональной зависимости между количеством β-адренорецепторов и уровнем эстрогенов, что теоретически может приводить к более высокой эффективности β-блокаторов у женщин. Таким образом, при назначении β-блокаторов женщинам рекомендуемые дозы, в принципе, могут быть ниже и необходимо чаще контролировать АД, ЧСС, данные ЭКГ при подборе адекватной дозы. При изучении влияния применения β-блокаторов (метопролола) с целью вторичной профилактики на прогноз у лиц, перенесших ИМ, в ис­сле­дованиях MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release/Extendedrelease Randomized Intervention Trialin Chronic Heart Failure) и COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) показано, что снижение показателей смертности у женщин было статистичес­ки незначимым. Но после специального анализа, выполненного в исследовании CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bicoprolol Study II), установлено прогностическое пре­имущество назначения β-блокаторов женщинам; у них результаты были даже лучше, чем у мужчин.

Результаты применения β-блокаторов при ХСН у женщин несколько противоречивы, возможно, из-за недостаточного количества лиц, включенных в исследования. Однако в исследовании SENIORS (Study of Effects Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure), в котором изучали эффект небиволола при ХСН, установлено, что у женщин по сравнению с мужчинами отмечены некоторые преимущества в плане снижения смертности и частоты госпитализации и что возможно это связано с разной частотой определения диастолической дисфункции.

Антагонисты кальция (АК). Установлены определенные гендерные различия по фармакокинетике некоторых блокаторов кальциевых каналов. АК метаболизируются через фермент CYP3A4, активность которого у женщин выше, поэтому клиренс АК выше, а концентрация в плазме, особенно нифедипина и верапамила (при внутривенном введении), ниже. Ряд авторов относят АК к препаратам, имеющим свойства эстрогенов, и наоборот, эстрогены в низких дозах проявляют эффекты АК. Несмотря на гендерные фармакокинетические различия, фармакодинамика АК у мужчин и женщин различается незначительно. У женщин в постменопаузальном периоде при пероральном приеме верапамила снижение АД более значимо, чем в предменопаузальном периоде. Это связывают с замедленным клиренсом препарата.

В исследовании АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) у женщин установлено более высокую антигипертензивную эффективность амлодипина и ее зависимость от приема гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Также и в исследовании Нypertension Optimal Treatment (НОТ), в котором изучали эффективность влияния на кардиоваскулярные события ацетилсалициловой кислоты (АСК) и фелодипина, отмечено более выраженное снижение диастолического АД и лучшие клинические результаты, чем у мужчин.

Для длительной терапии ИБС у женщин из производных дигидропиридинов рекомендовано использовать пролонгированные формы. Предполагают, что длительный прием нифедипина в средней дозе 60 мг в сутки приводит к снижению вероятности образования новых стенозов в ВА на 30 % (по данным исследования INTACT [International Nifedipine Trialon Antiatherosclerotic Therapy]).

Нитропрепараты. В рекомендациях Европейс­кого общества кардиологов (ESC, 2013) в разделе «Фармакотерапия пациентов со стабильной ИБС» в качестве антиангинальной (антиишемической) терапии рекомендовано применение нитратов короткого действия (КР I, УД C). В настоящее время нет данных о гендерных фармакокинетических и фармакодинамических различиях при лечении нитропрепаратами. Есть отдельные сообщения о том, что при использовании пролонгированных нитратов у женщин чаще регистрировали головную боль.

Антитромбоцитарная терапия. Система гемостаза у женщин отличается от таковой у мужчин. Эти отличия заключаются в следующем:

• активация эстрогенных рецепторов тромбоцитов и снижение продукции тромбоцитов;
• взаимодействие эстрогенов с рецепторами сосудистой стенки повышает уровень простациклина и снижает уровень тромбоксана;
• тромбоциты больше связывают фибриноген, формируя более крупный фибриновый сгусток;
• меньше IIb/IIIa-рецепторов, которые связываются фибриногеном, образуя соединения между тромбоцитами и приводя к формированию тромбоцитарного тромба;
• выше биодоступность АСК;
• оральные контрацептивы могут стимулировать метаболизм АСК.

Данные об эффективности и безопасности АСК в первичной и вторичной профилактике ССЗ базируется на результатах трех ключевых клинических исследований и двух метаанализов:

• WHS (Women’s Health Study, 2005);
• метаанализ рандомизированных клинических исследований АСК в первичной профилактике кардиоваскулярных событий у женщин и мужчин (2006);
• NHS (Nurses’ Health Study, 2009);
• WHIOS (Women’s Health Initiative Observational study, 2009);
• метаанализ Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration (2009).

По результатам проведенных метаанализов установлено, что АСК у мужчин и женщин снижает кардио­васкулярный риск событий по-разному: у женщин за счет снижения риска инсульта, а у мужчин – риска ИМ.

Сегодня уже известно, что фармакокинетика АСК у мужчин и женщин отличается. Биодоступность АСК более высокая у женщин, у них ниже клиренс АСК и более длительный период полувыведения. А у мужчин АСК более выражено влияет на агрегацию тромбоцитов. В настоящее время эффект применения АСК с целью вторичной профилактики ИБС у женщин и у мужчин является сопоставимым.

Что касается первичной профилактики, то результаты эффективности АСК оказались более скудными. Частота серьезных сердечно-сосудистых событий составила 0,51 % в год в группе АСК и 0,57 % в год в группе сравнения (снижение относительного риска на 12 %). Снижение пропорционального риска было примерно одинаковым у мужчин и женщин. Польза АСК была достигнута за счет снижения частоты ИМ на 23 % и основных коронарных событий на 18 %.

В исследовании WHS оценивали профилактическое воздействие АСК в невысоких дозах (100 мг). Через 10 лет наблюдения выявлено снижение риска первого нефатального инсульта на 17 %, ишемического инсульта на 24 % и не обнаружено влияния на риск фатального и нефатального ИМ или смерти от сердечно-сосудистых причин.

По некоторым данным, резистентность к АСК у женщин встречается в 4 раза чаще, механизм этого феномена пока не ясен.

В рекомендациях ESC (2013) с целью пре­дупреждения сердечно-сосудистых осложнений при непереносимости АСК рекомендуют клопидогрель (КР І, УД В). Что касается фармакокинетики клопидогреля и тиклопедина, то гендерных различий в плазменных концентрациях препаратов и их активных метаболитов не выявлено. В исследованиях CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirinin Patient at Risk of Ischaemic Events), CLASSICS (The Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study), а также в исследовании TIMI-28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction) показано, что протективный эффект клопидогреля сопоставим у мужчин и женщин, но частота кровотечений была выше у женщин (21 и 43 % соответственно). Относительно применения антитромбоцитарных препаратов и ингибиторов IIb/IIIa рецепторов после проведения коронарных вмешательств было отмечено, что частота геморрагических осложнений у женщин выше. Приведенные данные свидетельствуют о том, что использование стандартных доз требует внесения некоторых корректив. Следует применять ингибиторы IIb/IIIa рецепторов у женщин с ОКС только при высоком риске, избегая их при низком риске. Риск кровотечений у женщин может быть снижен, если назначать дозы препаратов с учетом поправки на массу тела.

Гиполипидемические средства. В настоящее время уделяется особое внимание статинам. Они являются неотъемлемой частью профилактики и лечения ИБС (КР І, УД А). Симвастатин и аторва­статин метаболизируются с участием фермента CYP3A4, флувастатин – CYP2C9, у розувастатина и правастатина метаболизм не связан с системой CYP. Установлены гендерные различия в активности CYP3A4 и CYP2C9; плазменные концентрации статинов у женщин выше, чем у мужчин. С учетом различий в концентрации статинов в плазме крови у мужчин и женщин риск развития побочных эффектов на лекарственные средства у женщин выше. Установлено, что снижение содержания в сыворотке общего ХС и ХС ЛПНП при использовании сопоставимых доз симвастатина было более выраженным у женщин [27].

Поскольку уже сообщалось о гендерспецифических особенностях АК, следует помнить, что при сочетании амлодипина или дилтиазема с аторвастатином происходит фармакологическое взаимодействие лекарственных средств. При такой комбинации препаратов у женщин наблюдается более существенное снижение общего ХС и чаще, чем у мужчин, может развиваться миопатия или рабдомиолиз. Так, при комбинации аторвастатина и амлодипина экспозиция статина возрастает в 1,6 раза. Роль статинов во вторичной профилактике не вызывает сомнений и подтверждена многочисленными исследованиями: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study); CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial); HPS (Heart Protection Study); UCSF-SCOR (University of California San Francisco – Specialised Center of Research); HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) и другими. В то же время роль статинов в первичной профилактике у женщин до конца не выяснена, хотя результаты исследования HPS подтверждают целесообразность назначения гиполипидемической терапии женщинам с целью первичной профилактики ИБС. Немало данных указывают на то, что эстрогены и статины имеют довольно сходные эффекты. Однако до настоящего времени ни в одном из руководств нет ни единой рекомендации по изменению доз препаратов в зависимости от пола и возраста или при их комбинации у женщин с целью вторичной профилактики ИБС. Теоретически можно предположить, что, возможно, у женщин будут эффективными более низкие дозы статинов.

Что касается назначения ω₃-полиненасыщеных жирных кислот (ω₃-ПНЖК) с целью вторичной профилактики ССЗ, то в исследовании CeISSI-Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico), а также и в других исследованиях были получены данные о снижении риска смерти (на 20 % от всех причин, на 30 % – сердечно-­сосудистой смерти и на 45 % – внезапной смерти). Предположительно это обусловлено антиаритмогенным эффектом ω₃-ПНЖК. Однако убедительных данных о гендерных особенностях этого лекарственного средства пока нет. Есть сообщение о том, что при применении ω₃-ПНЖК в остром периоде ИМ прогноз был лучше у женщин.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Активность ИАПФ у женщин в пременопаузе ниже, чем в постменопаузе.

У больных ИБС при наличии СН или СД, или гипертонической болезни рекомендовано назначение ИАПФ (КР I, УД A).

В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) впервые установлены гендерные различия при назначении ИАПФ в их влиянии на отдаленный прогноз. Так, снижение смертности при СН с III-IV ФК по NYHA через 6 мес отмечалось лишь у 6 % женщин, но у 51 % мужчин. При этом выявлены гендерные различия по действию рамиприла и отсутствие таких различий по действию лизиноприла и каптоприла [35]. Также отмечено, что у женщин чаще возникают побочные эффекты, в частности кашель.

Как альтернатива ИАПФ может быть рекомендовано назначение блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). В исследовании ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) изучали влияние валсартана, а в исследовании CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality) – кандесартана на показатели смертности. При этом получены положительные результаты как для мужчин, так и для женщин; данные о гендерных особенностях фармакокинетики изучаемых БРА отсутствуют.

Хирургическое лечение ИБС у женщин

Несмотря на то, что Европейские и Американские рекомендации по лечению ИБС для мужчин и для женщин не различаются, Европейский реестр регистрирует менее частое назначение хирургического лечения ИБС у женщин.

По данным Национального института сердца, легких и крови (США), уровень осложнений и смертности после коронарной ангиопластики среди женщин был выше, чем среди мужчин (2,6 против 0,3 % соответственно). Рестенозы через 6 мес также чаще возникали у женщин (29,3 и 27,6 % соответственно). Приведенные данные пытаются объяснить более высоким средним возрастом в группе женщин, наличием сопутствующей патологии, более высокой частотой СД, а также анатомическими особенностями коронарного русла, меньшим диаметром коронарных артерий у женщин [33]. Также и после аортокоронарного шунтирования (АКШ) в исследовании The Coronary Artery Surgery Study показано, что смертность у женщин была выше и составляла 4,5 против 1,9 % у мужчин. У женщин выявляли высокий риск расслоения ВА [36]. В литературе имеются весьма противоречивые данные по результатам АКШ у женщин. Есть данные, что у женщин приживаемость шунтов хуже, в постоперационном периоде чаще развивается ИМ, а улучшение симптоматики ИБС наблюдается реже. У них чаще возникает СН и потребность в повторной АКШ через 5 лет наблюдения [31].

Таким образом, на основании результатов проведенных многоцентровых исследований признано, что результаты хирургического лечения ИБС у женщин несколько отличаются от таковых у мужчин, а выбор между инвазивной и консервативной стратегиями остается противоречивым.

Гормонозаместительная терапия

В настоящее время существует противоречивое мнение о ГЗТ. Такие исследования, как WISE (Women and Ischemia Syndrome Evaluation), HERS, WHI (Women’s Health Initiative) и другие, не подтвердили столь многообещающих эффектов такой терапии. Так, в исследованиях WISE и HERS наблюдали повышение риска осложнений ИБС – сразу же после начала терапии. Авторами сделан вывод, что ГЗТ имеет протективное значение только в раннем периоде менопаузы и в периоде пременопаузы. В исследовании HERS-II также не установлено влияния ГЗТ на частоту ИМ, общую и сердечно-сосудистую смертность, но отмечено повышение частоты тромбоэмболических осложнений в 2,8 раза, случаев желчнокаменной болезни на 38 %. Исследование WHI было прекращено досрочно в связи с полученными следующими данными: на 41 % увеличилось количество инсультов по сравнению с группой плацебо, на 29 % – сердечных приступов, вдвое – тромбоэмболий, на 22 % – общего показателя ССЗ, на 26 % – числа случаев рака груди. При этом на 37 % уменьшилось число случаев колоректального рака, на треть – переломов голени и на 24 % – общих переломов. Поэтому вопрос назначения ГЗТ для коррекции климактерических расстройств у женщин, страдающих ССЗ, остается дискуссионным.

Рекомендации ESC (2013) по первичной и вторичной профилактике ССЗ не претерпели изменений по сравнению с предыдущими; и гормональная терапия, и селективные модуляторы эстрогенных рецепторов в менопаузе признаны бесполезными/неэффективными (IIIA), так же как и антиоксидантные витаминные добавки (IIIA).

Гендерные особенности течения ИБС,качества жизни, прогноза

вверх

Анализируя особенности течения ИБС и отдаленного прогноза, следует отметить, что только в США ежегодно госпитализируется 2,5 млн женщин с ССЗ, из которых 500 тыс. умирают от ИМ и нарушений мозгового кровообращения. ССЗ занимают первое место среди всех причин смертности у женщин, что в структуре общей смертности составляет 46 %; 50 % из них приходится на долю ИБС.

По расчетным оценкам экспертов ВОЗ (2003), в Украине уровень ожидаемой продолжительности жизни для женщин снизился на 2,7 года за период 1989-1995 гг. В 2003 г. ожидаемая продолжительность жизни для женщин была на 1,7 года меньше, чем в 1989 г. Опубликованные данные рандомизированных исследований и Кокрановского метаанализа представляют не­однозначные результаты инвазивной тактики у пациенток с ОКС без элевации сегмента ST. Результаты метаанализа не показывают преимуществ инвазивной терапии на протяжении 1 года наблюдения. При этом у женщин чаще развивался нефатальный ИМ и возрасла частота внезапных смертей. Также в исследовании FRISC-2 (Fragmin and Fast Revascularization during Instability in Coronary Artery Disease) показано, что в течение 5 лет наблюдения при ранней инвазивной стратегии только у мужчин наблюдалось снижение частоты случаев развития ИМ и внезапной смерти. На основании полученных результатов авторы заключают, что у женщин ранняя инвазивная стратегия имеет преимущества только при наличии высокого риска, при поражении нескольких ВА, при повышении уровня тропонина.

Если проводить оценку качества жизни больных ИБС с помощью опросника SF-36, то у мужчин оно характеризуется лучшими показателями, чем у женщин. Следует отметить, что универсального понятия качества жизни нет, оно субъективно, многофакторно, включает в себя социальные, эмоциональные и физические аспекты. Женские психосоциологические и поведенческие характеристики в настоящее время признаются как вероятные факторы риска развития ИБС. Женщины испытывают более высокий уровень депрессии и беспокойства после установления диагноза ИБС. И уже доказано, что депрессия в свою очередь способствует более выраженному прогрессированию атеросклероза. В таблице 5 приведены рекомендации ESC (2013) по профилактике ССЗ у женщин.

Таким образом, вышеприведенные данные позволяют считать, что ИБС у женщин имеет свои особенности клинического течения, связанные и с несколько иными патогенетическими механизмами, чем у мужчин. Поэтому изучение особенностей диагностики и течения ИБС у женщин разных возрастных групп, а также поиск оптимальной тактики лечения позволят улучшить как прогноз заболевания, так и качество жизни. Необходим дальнейший поиск оптимальной терапии ИБС с позиции установленных гендерных особенностей.

Хотелось бы, чтобы данная статья оказала практическую помощь и помогла практикующим врачам взвешенно подходить к оценке результатов методов диагностики ИБС у женщин, а также к оптимальной фармакотерапии этой категории больных с учетом гендерных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики назначаемых лекарственных средств.

Список использованной литературы

вверх1. Волков В. И., Строка В. И. В книге заболевания сердечно-сосудистой системы у женщин. Киев – 2011. – С. 479.

2. Коваленко В. М., Карнацький В. М. В книзі: хвороби системи кровообігу як медико-соціальна і суспільно-політична проблема. Київ – 2014. – С. 279.

3. Скибицкий В. В. Факторы риска и структура кардиоваскулярной патологии у женщин в климаксе различного генеза. // Проблема женского здоровья. – 2007. – № 3 (2). – С. 21-28.

4. Фадеенко Г. Д., Виноградова С. В. Влияние алкоголя на развитие сердечно-сосудистой патологии. Роль генетических факторов. // Український терапевтичний журнал. – 2006. – № 1. – С. 93-98.

5. Франкова Е. Профилактика сердечно-сосудистый заболеваний у женщин: пересмотр рекомендаций American Heart Association (2011) // Medicine Review. – 2011. – Vol. 2 (15). – P. 21-30.

6. Чазов Е. И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. // Тер. архив. – 2002. – № 9. – С. 5-8.

7. Aronow W. S. Prevalence of presenting symptoms of recognized acute myocardial infarction and unrecognized healed myocardial infarction in elderly patients. // Am. J. Cardiol. – 1987. – Vol. 60. – P. 1182.

8. Bello N., Mosca L. Epidemiology of сoronary heart disease in women. // Progr. Cardiovasc. Dis. – 2004. – Vol. 46. – P. 287-295.

9. Bermuder E. A., Rifai N., Buring J. et al. Interrelation-ships among circulating interleukin-6, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk factors in women. // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. – 2002. – Vol. 22 (10). – P. 1668-1673.

10. Bittner V. Women and coronary heart disease risk factors. // J. Cardiovasc. Risk. – 2002. – Vol. 9 (6). – P. 315-322.

11. Black N., Landham S., Petticrem M. Trends in the age and sex of patients undergoing coronary revascularization in the United Kingdom 1987. // Br. Heart J. – 1994. – Vol. 72. – P. 317-320.

12. Castanho V. S., Oliveria L. S., Pinheiro H. P. et al. Sex differences in risk factors for coronary heart disease: a study in a Brazilian population. // BMC Public Health. – 2001. – Vol. 1. – P. 3.

13. Castelli W. P., Anderson K., Wilson P. W. et al. Lipids and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. // Ann Epidemiol. – 1992. – Vol. 2. – P. 23-28.

14. Carcagni A., Milone F., Zavalloni D., et al. Absence of gender difference in immediate and long-term clinical outcomes after percutaneous transluminal coronary angioplasty in the stent era. // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 478.

15. Detry J. M. R., Kapita B. M., Cosyns J., et al. Diagnostic value of history and maximal exercise electrocardiography in men and women suspected of coronary heart disease. // Circulation. – 1977. – Vol. 56. – P. 756-761.

Список литературных источников16-37 находится в редакции