Стимуляция яичников при экстракорпоральном оплодотворении / интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов

Отказ от ответственности

Европейское общество по репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) разработало текущее руководство по клинической практике с целью предоставления клинических рекомендаций для улучшения качества оказания медицинской помощи в области репродукции и эмбриологии человека в европейских странах. Настоящее руководство отражает позицию ESHRE, которая была сформулирована после тщательного изучения научных данных, имеющихся на момент подготовки. В отсутствие научных данных по определенным аспектам был достигнут консенсус между соответствующими заинтересованными участниками ESHRE.

Целью настоящего руководства по клинической практике является предоставление помощи медицинским работникам в повседневных клинических решениях о надлежащем и эффективном ведении пациенток.

Однако соблюдение этих руководящих принципов клинической практики не гарантирует успешного или конкретного исхода. Они не являются стандартом медицинской помощи. Руководство по клинической практике не отменяет клинических суждений медицинского работника при диагностике и лечении отдельных пациенток. В конечном счете медицинские работники должны принимать собственные клинические решения в каждом конкретном случае, используя свои клинические суждения, знания и опыт, а также принимая во внимание при консультировании пациентки и/или ее опекуна, или попечителя состояние, обстоятельства и пожелания больной.

ESHRE не дает никаких гарантий, явных или под­разумеваемых, в отношении руководства по клинической практике и, в частности, исключает любые гарантии товарного состояния и пригодности для конкретного использования или цели. ESHRE не несет ответственности за прямые, косвенные, особые, случайные или последующие убытки, связанные с использованием информации, содержащейся в настоящем документе. Хотя ESHRE прилагает все усилия для сбора точной информации и обеспечения ее актуальности, тем не менее оно не может гарантировать правильность, полноту и точность руководства во всех отношениях. В любом случае настоящее руководство по клинической практике может не отразить точку зрения всех клиницистов, которые являются членами ESHRE.

Информация, представленная в настоящем документе, не является деловой, медицинской или иной профессиональной консультацией и может быть изменена.

Введение

ЭКО: цель и значение

Бесплодие – это заболевание с потенциально глубокими последствиями для качества жизни как мужчин, так и женщин. Размножение – один из ключевых элементов жизни. Неспособность к воспроизведению потомства может привести к пожизненному нарушению как психического, так и физического здоровья. Кроме того, пары, сталкивающиеся с бесплодием, часто подвергаются длительному, трудоемкому и мучительному лечению, нередко живя между надеждой, страхом и разочарованием (Brandes et al., 2009; Brandes et al., 2010; Gameiro, Finnigan, 2017). Разработка процедуры ЭКО как инструмента для лечения бесплодия в результате патологии со стороны маточных труб, серьезных факторов мужского бесплодия, ановуляции и даже, хотя и без убедительных доказательств, необъяснимого бесплодия способствовала расширению арсенала методов лечения бесплодия. Тем не менее из всех пар, посещающих центры лечения бесплодия, примерно 35-40% не достигнут желаемой цели, несмотря на длительные усилия, включая применение ЭКО, и останутся бездетными навсегда (Olivius et al., 2002; McLernon et al., 2016). Это указывает на то, что в настоящее время все еще низкий уровень знаний о ключевых факторах успеха, таких как качество гамет и эмбрионов, а также рецептивность эндометрия. Совершенствование технологии ЭКО вполне может зависеть от прогресса в этих областях исследований.

Стимуляция: насколько это важно?

Очень скоро после разработки технологии ЭКО выполнение этой процедуры в естественном менструальном цикле было заменено использованием стимуляции яичников для получения нескольких ооцитов. Это было направлено на решение двух проблем: одна из них – устранение риска отсутствия ооцитов вообще. Другой проблемой было повышение эффективности путем получения нескольких эмбрионов и переноса эмбрионов самого высокого качества для повышения вероятности наступления беременности. Таким образом, стимуляция яичников стала одним из краеугольных камней ЭКО, наряду с обработкой гамет и эмбрионов in vitro и процессом переноса эмбрионов. Относительный вклад в общий успех ЭКО фазы стимуляции яичников трудно оценить. Многие годы исследований были направлены на оптимизацию этой конкретной фазы. Были рассмотрены следующие варианты: использование препаратов ФСГ, полученных из мочи, или рекомбинантного ФСГ; прием высоких или низких доз ФСГ; конечное созревание ооцитов при применении рекомбинантного ХГЧ или ХГМ в низких или высоких дозах; добавление ЛГ или препарата с ЛГ-активностью к ФСГ в качестве основного препарата; ведение пациенток с высоким и низким уровнем ответа; применение дополнительных препаратов для улучшения доступности фолликулов и т.д. В то же время ведутся споры о таких убеждениях, как «чем больше (ооцитов), тем лучше», меньше (мягкая стимуляция) – лучше (качество), «нормальный уровень (8-17 ооцитов) – наилучший» и «нам нужны яйцеклетки, но не ВСЕ яйцеклетки». Похоже, что консенсуса об оптимальном подходе к стимуляции яичников, направленном на получение > 1 ооцита, как при нормальном менструальном цикле, еще далеко не достигнуто.

16. Поддержка лютеиновой фазы (ПЛФ)

Ключевой вопрос: какова эффективность и безопасность протокола поддержки лютеиновой фазы?

16.1 Прогестерон

Доказательная база

Кокрановский метаанализ показал, что более высокие показатели частоты живорождения/продолжающейся беременности встречаются при применении прогестерона по сравнению с плацебо/отсутствием лечения для ПЛФ (5 РКИ, ОШ 1,77; 95% ДИ: 1,09-2,86, 642 женщины) (van der Linden et al., 2015).

Дозирование

В Кокрановском метаанализе также исследовали дозировку вагинального прогестерона. В пяти исследованиях сравнивали низкую (≤ 100 мг) дозу с высокой (≥ 100 мг) и не нашли разницы в частоте живорождения/продолжающейся беременности (5 РКИ, ОШ 0,97; 95% ДИ: 0,84-1,11, 3720 женщин) (van der Linden et al., 2015). После публикации Кокрановского обзора было проведено небольшое пилотное исследование при участии 146 женщин, в котором изучали эффект повышения дозы прогестерона в середине лютеиновой фазы у пациенток с уровнями прогестерона < 15 нг/мл. Не было значительных различий в частоте живорождения при повышении дозы прогестерона по сравнению с первоначальной дозой (25% [9/36] против 17,1% [6/35]) (Aslih et al., 2017). Еще в одном небольшом РКИ при участии 111 женщин сравнивали вагинальный прогестерон 600 мг (в капсулах) с вагинальным прогестероном (в форме геля) 90 мг. Не были обнаружены различия в частоте живорождения (52,8% [28/53] против 42,6% [20/47]) (Michnova et al., 2017).

Временные рамки ПЛФ

Шесть РКИ изучали время начала ПЛФ (Baruffi et al., 2003; Fanchin et al., 2001; Gao et al., 2018; Mochtar et al., 2006; Sohn et al., 1999; Williams et al., 2001). В одном РКИ при участии 233 женщин сравнили использование прогестерона в день извлечения ооцитов с применением прогестерона в день после извлечения ооцитов в качестве начала ПЛФ и сообщили об отсутствии существенных различий в частоте живорождения (46,6% [48/103] против 45,7% [43/94]) (Gao et al., 2018). Три РКИ сравнивали применение прогестерона в вечер извлечения ооцита с использованием прогестерона в вечер переноса эмбриона в качестве начала ПЛФ у 103, 84 и 255 женщин соответственно. Не было обнаружено существенной разницы в частоте наступления клинической беременности (соответственно 27,4 против 28,8%; 42 против 29%; 28,1% [36/128] против 29,1% [37/127]) (Baruffi et al., 2003; Fanchin et al., 2001; Mochtar et al., 2006). Только в одном исследовании предоставили данные об частоте живорождения: не были выявлены существенные различия между группами (21,1% [27/128] против 20,5% [26/127]; ОР 0,97; 95% ДИ: 0,60-1,56) (Mochtar et al., 2006). Два РКИ (соответственно 314 циклов и 385 женщин) сравнивали применение прогестерона перед извлечением ооцитов (соответственно за 12 ч до извлечения ооцитов с использованием ХГЧ в качестве триггера вечером) с приемом прогестерона после извлечения ооцитов в качестве начала ПЛФ (Mochtar et al., 2006; Sohn et al., 1999). Mochtar et al. не сообщили о существенных различиях в частоте живорождения (20% [26/130] против 21,1% [27/128]; ОР 0,94; 95% ДИ: 0,58-1,52) или наступления клинической беременности (23,1% [30/130] против 28,1% [36/128]; ОР 0,82; 95% ДИ: 0,54-1,24) между группами (Mochtar et al., 2006). Однако Sohn et al. обнаружили значительно более низкую частоту наступления клинической беременности при применении ПЛФ перед извлечением ооцитов, чем после (12,9 против 24,6%) (Sohn et al., 1999). В одном небольшом РКИ при участии 126 женщин сравнивали прием прогестерона после извлечения ооцитов на 3-й день с применением его на 6-й день в качестве начала ПЛФ. Обнаружили значительно более низкую частоту наступления клинической беременности при начале применения данного препарата на 6-й, чем на 3-й день (44,8 против 61,0%) (Williams et al., 2001).

В метаанализе, охватывающем шесть РКИ, сравнили прекращение ПЛФ прогестероном в момент проведения теста на беременность с продолжением приема прогестерона до 6/7 нед. Не было обнаружено значительной разницы в частоте живорождения (ОР 0,95; 95% ДИ: 0,86-1,05, 369 женщин) или продолжающейся беременности (ОР 0,97; 95% ДИ: 0,90-1,05, 1066 женщин) (Liu et al., 2012).

Путь введения

В нескольких исследованиях сравнили эффективность различных путей введения прогестерона при ПЛФ. В метаанализе ИДП сравнивали подкожный и вагинальный пути введения (2 РКИ, 1435 женщин) (Doblinger et al., 2016). Частота живорождения составила 35,3% (252/714) для подкожного прогестерона против 37,6% (271/721) для вагинального прогестерона (разница рисков -0,02; 95% ДИ: -0,07-0,03). Не было различий в частоте возникновения СГЯ в обеих группах (27/714 против 26/721; ОШ 1,04; 95% ДИ: 0,60-1,81) (Doblinger et al., 2016). В Кокрановском метаанализе сравнили вагинальный/ректальный путь введения с пероральным и сообщили об отсутствии разницы в частоте живорождения/продолжающейся беременности между группами (4 РКИ, ОШ 1,19; 95% ДИ: 0,83-1,69, 857 женщин) (van der Linden et al. al., 2015). В Кокрановском метаанализе также сравнили вагинальный/ректальный путь введения с внутримышечным и не выявили разницы в частоте живорождения/продолжающейся беременности (7 РКИ, ОШ 1,37; 95% ДИ: 0,94-1,99, 2039 женщин) (van der Linden et al. al., 2015). В более раннем РКИ при участии 400 женщин также сравнили внутримышечное введение с вагинальным. Не было обнаружено разницы в частоте наступления клинической беременности (26,5% [53/200] против 26,5% [53/200]) (Zargar et al., 2016). D одном очень небольшом РКИ при участии 40 женщин сравнили внутримышечное введение с пероральным приемом. Не было выявлено разницы в частоте живорождения (ОШ 0,71; 95% ДИ: 0,14-3,66) (Iwase et al., 2008; van der Linden et al., 2015).

Рекомендации

Обоснование

Прогестерон рекомендуют для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО/ИКСИ.

Начало поддержки лютеиновой фазы должным образом не изучалось. Требуются дополнительные исследования для изучения необходимости поддержки лютеиновой фазы и правильного выбора времени для поддержания уровня эндогенного прогестерона. До тех пор, пока не будут проведены исследования, поддержка лютеиновой фазы должна начинаться в период «окна» между вечером извлечения ооцита и 3-м днем после извлечения ооцита.

На основании имеющихся данных не были найдены никакие существенные различия в эффективности при сравнении разных путей введения прогестерона и продолжительности ПЛФ прогестероном.

Долгосрочные исследования здоровья детей в настоящее время отсутствуют.

16.2 Дидрогестерон

Доказательная база

Дидрогестерон в дозе 30 мг ежедневно наиболее часто используется при ПЛФ.

В недавнем метаанализе, сравнивающем использование перорального дидрогестерона и вагинального прогестерона при ПЛФ, не выявили различий в частоте живорождения/продолжающейся беременности (8 РКИ, ОР 1,08; 95% ДИ: 0,92-1,26, 3386 женщин) (Barbosa et al., 2018). В РКИ, проводимом позже, чем метаанализ, при участии 1034 женщин сравнили дидрогестерон с вагинальным прогестероном в форме геля. Также не была выявлена существенная разница в частоте живорождения (34,4% [170/494] против 32,5% [159/489]) (Griesinger et al., 2018).

В небольшом РКИ при участии 105 женщин сравнили применение перорального дидрогестерона с плацебо при ПЛФ. Не были выявлены статистические различия в частоте наступления клинической беременности (29,6% [16/54] против 27,4% [14/51]) (Kupferminc et al., 1990).

Рекомендация

Обоснование

При применении перорального дидрогестерона наблюдается аналогичная частота продолжающейся беременности, как и при введении прогестерона. Однако в метаанализе результаты относительно циклов переноса замороженных эмбрионов и свежих эмбрионов были объединены.

Кроме того, в трех РКИ в мета-анализе сообщалось о неудовлетворенности пациенток, пер­оральный путь введения был предпочтительнее вагинального пути в 2/3 РКИ (у женщин в третьем РКИ не было различий в удовлетворенности). (Barbosa et al., 2018). В исследованиях Tournaye et al. и Griesinger et al. сообщили о сходной без­опасности и переносимости в обеих группах лечения (Griesinger et al., 2018; Tournaye et al., 2017).

Список сокращений

С полной версией руководства можно ознакомиться в PDF-ФАЙЛЕ