Інтенсивна терапія гемолітико-уремічного синдрому у вагітних

Тромботична мікроангіопатія (ТМА) – ураження судин мікроциркуляторного русла (переважно артеріол і капілярів) різних органів унаслідок ушкодження ендотелію та оклюзії просвіту судин тромбоцитарними тромбами. Існує декілька форм ТМА, серед яких окреме місце посідає гемолітико-уремічний синдром (ГУС), що характеризується мікроангіопатичною гемолітичною анемією, тромбоцитопе­нією та гострим пошкодженням нирок. Атиповий ГУС (аГУС) розвивається внаслідок патології альтернативного регуляторного шляху активації комплементу, що призводить до ушкодження клітин ендотелію та спричиняє мікросудинний тромбоз. На онлайн-практикумі «Секрети майстерності від авторитетів та їх учнів» завідувач кафедри анестезіо­логії та інтенсивної терапії Дніпровського державного медичного університету, д. мед. н., професор Юрій Юрійович Кобеляцький у доповіді «Інтенсивна терапія гемолітико-уремічного синдрому у вагітних» представив основні принципи ведення пацієнток із даною патологією відповідно до останніх міжнародних рекомендацій.

Доповідач зазначив, що ТМА відноситься до групи гетерогенних захворювань, об’єднаних спільною гістологічною картиною та клінічними проявами з різноманітними патогенетичними механізмами розвитку (таблиця).

Таблиця. Класифікація ТМА

Гістологічна картина ТМА характеризується наступними змінами судин:

• набряк ендотеліальних клітин із відшаруванням базальної мембрани;
• розширення субендотеліального простору з відкладанням у ньому детриту та фібриногену;
• потовщення стінок судин, проліферація клітин інтими;
• тромби у просвіті дрібних артерій, артеріол, капілярів аж до повної оклюзії.

Клінічні прояви ТМА включають:

• мікроангіопатичний гемоліз (негативна реакція Кумбса; гемолітична анемія з високим рівнем лактатдегідрогенази, низьким рівнем гаптоглобіну та шизоцитозом);
• тромбоцитопенію споживання;
• ураження нирок;
• ураження центральної нервової системи;
• лихоманку.

Диференціальна діагностика ТМА, зокрема ГУС, в акушерстві обов’язково має бути проведена з HELLP-синдромом, антифосфоліпідним синд­ромом, тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою (ТТП).

Акушерам-гінекологам частіше доводиться мати справу з аГУС, що являє собою хронічне системне захворювання генетичної природи, в основі якого лежить неконтрольована активація альтернативного шляху комплементу. Остання веде до генералізованого тромбоутворення в судинах мікроциркуляторного русла (комплемент-опосередкована тромботична мікроангіопатія).

У структурі тригерів розвитку аГУС вагітність становить 7% (SalmonJ. E., 2011), оскільки залежить від активності комплементу. Під час вагітності активність комплементу значно зростає, що зумовлено необхідністю підтримки нормального кровотоку у плаценті. Дефекти регуляції активності комплементу ведуть у цьому випадку до неконтрольованої його активації та посилення зворотного зв’язку між компонентами згортання крові, ушкодження ендотелію, активації тромбоцитів, виникнення запалення, що спричиняє розвиток аГУС та ураження органів-мішеней.

Мутації у генах регуляторних білків системи комплементу можуть також призводити до розвитку еклампсії. При аналізі результатів клінічних досліджень, зокрема генетичного, серед 40 пацієнток із прееклампсією у 7 (18%) жінок були наявні гетерозиготні мутації генів комплементу, причому у 5 випадках відзначалися мутації гена моноцитарного хемотаксичного білка (FakhouriF. et al., 2010).

Існує три основні шляхи активації комплементу: лектиновий, класичний та альтернативний. Альтернативний спосіб активації забезпечують протеїни плазми крові, до яких належать:

• фактор системи комплементу І (CFI);
• фактор системи комплементу Н (CFH);
• мембранний кофакторний протеїн (MCP);
• тромбомодулін (THBD).

CFH є основним регулятором альтернативного шляху активації комплементу, механізм дії якого полягає у блокуванні утворення С3-конвертази та прискорення її розщеплення. Також цей протеїн є кофактором CFI, який інактивує білок C3b. Наступним фактором комплементу, дисфункція якого призводить до надмірної активації комплементу, є CFI. Даний протеїн є сериновою протеазою, яка розщеплює С3b. МСР експресується на поверхні клітин, де зв’язує С3b, а також є кофактором CFI. Тромбомодулін являє собою ендо­теліальний глікопротеїн, який має антикоагулянтну, цитопротекторну, протизапальну дію, а також прискорює інактивацію С3b.

Професор Ю. Ю. Кобеляцький зазначив, що мутації у генах, які кодують регуляторні білки (CFH, CFI, MCP, THBD), призводять до порушення захисту ендотеліальних клітин від впливу активного комплементу, що є причиною розвитку мікроангіо­патії. Це проявляється пошкодженням субендотеліального матриксу, трансформацією атромботичного фенотипу у протромботичний. Вищезгадані ланки є ключовими механізмами тромбоутворення. Найбільш часто відзначаються мутації CFH-протеїну, що призводить до розвитку аГУС.

Розрізняють аГУС сімейний, що діагностується принаймні у двох членів сім’ї (10-20%), та спорадичний – за відсутності сімейного анамнезу (80-90%).

Перший етап діагностики ТМА у вагітної чи породіллі полягає у виявленні наступних ознак:

• зниження рівня гемоглобіну <100 г/л;
• зменшення кількості тромбоцитів на >25% від вихідного показника;
• ураження суміжних органів, зокрема нирок.

Доповідач зауважив, що про наявність ТМА свідчить шизоцитоз >1%, зниження рівня гаптоглобіну, підвищення рівня лактатдегідрогенази, негативна реакція Кумбса.

Комплекс лабораторних досліджень на ТМА має виконуватися відразу всім жінкам при госпіталізації до пологового будинку з попереднім ­діагнозом «прееклампсія».

Таким чином, діагностика ТМА, зокрема аГУС, базується на наявності тромбоцитопенії та мікроангіопатичного гемолізу в поєднанні з ознаками ураження нирок і/або екстраренального ураження. Встановлення факту тромбоцитопенії констатують за кількості тромбоцитів <150 000/мм3. Якщо це значення є вищим, то про факт наявності тромбоцитопенії споживання свідчить зменшення числа тромбоцитів >25% від базального рівня (якщо він відомий). У поодиноких випадках можливе встановлення мікроангіопатичного гемолізу без тромбо­цитопенії.

Про наявність мікроангіопатичної гемолітичної анемії свідчить діагностування у пацієнта з анемією шизоцитозу (кількість шизоцитів у мазку периферичної крові >0,1%) і/або підвищеного рівня лактатдегідрогенази, і/або зниженого рівня гаптоглобіну. При підозрі на ТМА необхідно провести дослідження всіх зазначених маркерів, оскільки за відсутності змін одного з них і невиконання досліджень двох інших діагноз ТМА встановити неможливо (хибнонегативний результат). Усім пацієнткам із ТМА необхідно також виконувати реакцію Кумбса з метою виключення імунної природи гемолізу. У випадку підтвердження ТМА діагноз аГУС можна верифікувати, виключивши синдром, пов’язаний із інфікуванням патогенами шлунково-­кишкового тракту (STEC-ГУС), а також ТТП. Діагноз STEC-ГУС може бути відхилений при встановленні факту відсутності шига-токсину у крові та випорожненнях хворих. З метою виключення діагнозу ТТП необхідне встановлення активності металопротеїнази ADAMTS-13, інтервал якої у нормі становить 80-110%. Зниження цього показника ≤5% свідчить на користь діагнозу ТТП. Усім пацієнтам із встановленою ТМА необхідно провести дослідження вмісту С3- та ­С4-компонентів комплементу. Особам із ознаками ТМА, не тільки в акушерській практиці, особливо дітям та підліткам, слід дослідити рівень аутоантитіл до фактора системи комплементу Н (анти-CFH-антитіл).

Клінічна картина аГУС включає специфічні та ­неспецифічні синдроми:

• астено-вегетативний синдром (слабкість, стомлюваність);
• артеріальна гіпертензія (внаслідок перевантаження об’ємом за наявності оліго-/анурії та/або гіперренінемії внаслідок ішемії тканини нирок, зумовленої ТМА);
• набряковий синдром (масивні периферичні набряки, включаючи анасарку та скупчення випоту в порожнинах – гідроторакс, гідроперикард, асцит);
• ураження центральної нервової системи (сонливість, роздратування, судоми, порушення зору, геміпарез та геміплегія, ступор, кома);
• розлади шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, абдомінальний больовий синдром, коліт, гастроентерит, розвиток гост­рого панкреатиту, панкреонекрозу, ішемічного некрозу печінки);
• шкірні прояви (зливні некротичні вогнища);
• ураження нирок (гостра ниркова недостатність за наявності оліго-/анурії або без неї);
• ТМА міокарда з наростанням гострої серцевої недостатності;
• легенева ТМА (геморагічний альвеоліт, гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих);
• поліорганна недостатність.

Доповідач наголосив на основних цілях лікування аГУС:

• запобігання/сповільнення процесу активації комплементу;
• купірування клініко-лабораторних проявів ТМА;
• збереження та покращення функції уражених органів, у т.ч. запобігання розвитку термінальної ниркової недостатності, необхідності проведення гемодіалізу й ураження інших органів;
• покращення якості життя пацієнтів.

Другий етап діагностики ТМА передбачає віддиференціювання її форм:

1. ТТП: рівень тромбоцитів <30 000/мкл, рівень креатиніну <200 мкмоль/л, активність ADAMTS-13 <10%;

2. STEC-ГУС: наявність гемоколіту та шига-­токсину;

3. HELLP-синдром: підвищення рівня АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, білірубіну, ознаки ушкодження плода, позитивна динаміка розродження (протягом 4-5 днів);

4. ТМА, асоційовані з антифосфоліпідним синд­ромом, ВІЛ-інфекцією, сепсисом, системним червоним вовчаком, онкологічними захворюваннями, потребують проведення специфічної діагностики та визначення відповідних маркерів захворювання.

Професор Ю. Ю. Кобеляцький зауважив, що аГУС є діагнозом виключення, при якому немає доказів підтвердження інших різновидів ТМА.

Лікування хворих із аГУС потребує госпіталізації у мультипрофільні стаціонари з належно оснащеним відділенням інтенсивної терапії, оскільки зазвичай при цій патології існує необхідність проведення гемодіалізу, пролонгованої венозної гемодіафільт­рації, штучної вентиляції легень та плазмотерапії. Плазмотерапія відноситься до основних методів лікування аГУС, у т.ч. у пацієнтів з уперше встановленим діагнозом або з рецидивом. Плазмотерапія також може проводитися в режимі інфузії свіжо­замороженої плазми або плазмообміну, якому необхідно віддавати перевагу.

Свіжозаморожена плазма є джерелом факторів комплементу, які запобігають його надмірній активації, а також багатьох інших функціональних білків. За допомогою плазмообміну здійснюється видалення із плазми мутантних білків, які активують комплемент. Плазмотерапія найбільш ефективна при мутаціях CFH-протеїну. Інфузії свіжозамороженої плазми необхідно проводити в об’ємі 30-40 мл/кг у перший день, 10-20 мл/кг – у наступні дні. На початку терапії слід провести п’ять сеансів плазмообміну щоденно з об’ємом ексфузії 40 мл/кг/с, за необхідності – 60-75 мл/кг/с із заміщенням відповідно свіжозамороженою плазмою (1-1,5 розрахункового об’єму плазми). Протягом наступних 2 тиж необхідно здійснити по п’ять сеансів плазмообміну в такому ж режимі. Надалі сеанси проводять через день (три сеанси на тиждень) протягом 2 тиж. Відкритим залишається питання тривалості лікування за допомогою свіжозамороженої плазми, рішення якого базується на ефективності терапії. Сеанси плазмообміну необхідно продовжувати до нормалізації кількості тромбоцитів, зупинення процесу гемолізу та покращення функції нирок. З огляду на це терапію за допомогою свіжозамороженої плазми слід контролювати щоденним визначенням кількості тромбоцитів та рівня лактат­дегідрогенази. Критеріями ефективності плазмо­терапії є відновлення кількості тромбоцитів та нормалізація рівня лактатдегідрогенази.

За відсутності вираженої тромбоцитопенії та кровоточивості у пацієнток із аГУС плазмотерапію слід поєднувати з гепаринотерапією. Під час гост­рого епізоду ТМА нефракціонований гепарин (НФГ) необхідно призначати внутрішньовенно крапельно з дозованою швидкістю введення (через інфузомат). При такому режимі введення доза НФГ становить 250-1000 МО/год. Можливо також введення низьких доз НФГ (2500-5000 МО) безпосередньо в ємкість із свіжозамороженою плазмою перед початком­ ­інфузії.

Пацієнткам із аГУС, які мають рівень гемо­глобіну <75 г/л, необхідно проводити корекцію анемії. З цією метою потрібно виконувати трансфузії еритроцитарної маси й/або препаратів еритропоетину.

Особам із аГУС без вираженої тромбоцитопенії, які не мають тяжких ускладнень (кровотечі), транс­фузії тромбоконцентрату протипоказані.

Хворим із аГУС у випадку неефективності плазмотерапії, розвитку плазмозалежності або небажаних наслідків у процесі плазмотерапії, рецидивуючого перебігу або сімейного характеру захворювання необхідно призначати екулізумаб. Цей препарат являє собою рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG до С5-компоненту комплементу. Екулізумаб блокує розщеплення білка С5 на фрагменти С5а та С5b, що запобігає утворенню мембраноатакуючого комплексу С5b-9 і блокує прозапальну, протромботичну та літичну дію комплементу, попереджаючи ушкодження ендотелію і процеси мікро­циркуляторного тромбоутворення. Описаний процес запобігає розвитку тромбозу та пошкодженню нирок. Оскільки дане антитіло блокує термінальний комплекс комплементу, це дозволяє зберегти інтактною проксимальну ланку каскаду комплементу, що вкрай важливо для збереження процесів опсонізації мікроорганізмів та кліренсу імунних комплексів. При блокуванні С5-компоненту комплементу екулізумабом спостерігається порушення імунної відповіді на деякі інкапсульовані бактерії. У дорослих, головним чином, це представники роду Neisseria – менінгококи. Враховуючи такі можливі ускладнення, лікування захворювань за допомогою екулізумабу може призвести до розвитку менінгококової інфекції, з метою профілактики якої пацієнтам із аГУС необхідно провести імунізацію до початку терапії. При аГУС у фазі індукції (початковий етап лікування) екулізумаб призначається в дозі 900 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом перших 4 тиж терапії (усього 4 інфузії). На 5-му тижні терапії внутрішньовенно призначається 1200 мг препарату (5-та інфузія). При проведенні підтримуючої терапії, яка розпочинається через 2 тиж після 5-ї інфузії екулізумабу, препарат призначається внутрішньовенно в дозі 1200 мг­­ ­­­однократно протягом наступних 2 тиж.

Критерії ефективності терапії екулізумабом:

• зупинення мікроангіопатичного гемолізу;
• нормалізація кількості тромбоцитів;
• покращення функції нирок.

Трансплантація нирок може бути проведена пацієнтам із аГУС, які мають хронічну хворобу нирок V ступеня, без клінічних екстраренальних проявів ТМА, не раніше ніж через 12 міс після початку ­замісної терапії.

Підходи до терапії ТМА в акушерській практиці включають наступні положення:

• початкове лікування свіжозамороженою плазмою у режимі плазмообміну або інфузій (патогенетична терапія при ТТП, підготовча – при аГУС, додаткова – при HELLP-синдромі);
• корекція анемії;
• усунення гіпергідратації;
• застосовування антикоагулянтів (за відсутності тромбоцитопенії та кровотечі);
• замісна ниркова терапія.

У випадку підтвердження діагнозу аГУС рекомендовано застосування екулізумабу. Доповідач наголосив, що при ТМА використання тромбоконцентрату протипоказано. Призначення гепаринів разом із свіжозамороженою плазмою посилює її антитромботичний ефект, що дозволяє запобігти розвитку тромбоцитопенії споживання.

Підсумовуючи свій виступ, професор Ю. Ю. Кобеляцький зазначив, що будь-яка акушерська ТМА може бути основною причиною розвитку гострої ниркової недостатності, синд­­рому поліорганної недостатності під час вагітності та після пологів із високим ризиком материнської та перинатальної смертності. Предикторами розвитку тяжкої прееклампсії є: HELLP-синдром, аГУС, ТТП, антифосфоліпідний синдром, які потребують проведення невідкладної диференціальної діагностики у зв’язку з різними підходами до лікування. В акушерстві аГУС характеризується високою частотою системного ураження і вкрай швидкою генералізацією ТМА. Ранній початок плазмотерапії у режимі плазмообміну або інфузій плазми значно покращує прогноз у вагітних із ТМА.

Підготувала Катерина Пашинська