Ведение женщин с кровотечениями, использующих гормональные контрацептивы

Предлагаем вашему вниманию руководство, разработанное специалистами отделения клинической эффективности факультета репродуктивного здоровья и планирования семьи Королевского колледжа акушеров и гинекологов (Великобритания, 2009). Ниже представлены основанные на доказательной базе (приложение) рекомендации по ведению женщин с внеплановыми кровотечениями, возникшими на фоне применения гормональных контрацептивов (ГК) – комбинированных оральных контрацептивов (КОК), трансдермального пластыря, прогестагенсодержащих таблеток (мини-пили), инъекционных контрацептивов, имплантатов или внутриматочных систем (ВМС).

Применяющийся в данном руководстве термин «внеплановое кровотечение» включает кровотечение прорыва, кровомазание, длительные или часто возникающие кровотечения (табл. 1).

У многих женщин внеплановые кровотечения вызваны непосредственно приемом ГК, и их вид, длительность и вероятность развития зависят от вида используемых контрацептивов (табл. 2). Тактика ведения пациенток с внеплановым кровотечением, возникшим в первые месяцы (3-6 мес) после начала применения нового контрацептивного метода, отличается от таковой для женщины, у которой внеплановые кровотечения продолжаются длительный период времени, а также от тактики ведения пациенток с изменившимся характером кровотечений. Сбор анамнеза позволяет наиболее точно выявить причины кровотечения (табл. 3), определить тактику обследования и лечения. К счастью, рак эндометрия как причина кровотечений у лиц фертильного возраста, применяющих ГК и не имеющих факторов риска его развития (ожирение, синдром поликистоза яичников, применение тамоксифена или эстрогенной терапии), встречается очень редко. Также у данной категории женщин достаточно редко выявляется рак шейки матки, в особенности у тех, кто регулярно проходит скрининг на эту патологию.

Тактика ведения пациенток подбирается для каждой из них индивидуально. Представленная в руководстве схема ведения больных не является строгим стандартом, и поэтому следует учитывать индивидуальные особенности клинического течения, результаты исследований и мнение смежных специалистов.

Этиопатогенез

В течение нормального менструального цикла (МЦ) половые гормоны эстрадиол и прогестерон воздействуют на эндометрий, что выражается характерными гистологическими изменениями.Эстрадиол действует в течение фолликулярной фазы МЦ и отвечает за пролиферацию эндометрия, а прогестерон оказывает влияние в лютеиновую фазу и обусловливает его секреторную трансформацию. Если беременность не наступает, уровень эстрогенов (эстрадиола) и прогестерона снижается, и происходит менструальное кровотечение.

Половые гормоны, поступающие в организм при приеме ГК, оказывают выраженное влияние на гистологические изменения в эндометрии. Характер ответных изменений эндометрия будет зависеть от концентрации собственных циркулирующих половых стероидов и следующих параметров: вид, доза, способ введения, режим назначения, длительность применения ГК. Механизм возникновения внепланового кровотечения на фоне приема ГК до конца не ясен. Имеются данные, свидетельствующие о том, что в результате использования ГК в эндометрии происходит разрыв поверхностных кровеносных сосудов, а это представляет собой проблему, которой сложно избежать. Кроме того, в процессе возникновения внеплановых кровотечений также вероятнее всего играют роль местные изменения ответа эндометрия на половые гормоны, структурные особенности, кровоснабжение ткани и местные ангиогенные факторы. Сегодня способов, позволяющих длительно контролировать внеплановые кровотечения, не существует. Поэтому для понимания механизма их развития нужны дополнительные исследования.

Ожидаемые кровотечения при использовании ГК

Предварительное обсуждение с пациенткой вероятности развития внеплановых кровотечений может снизить опасения по поводу приема ГК и способствовать длительному и регулярному применению этого способа контрацепции. Если возникшее кровотечение не соответствует ожидаемому, которое свойственно для того или иного вида ГК (табл. 2), пациентку нужно обследовать и при необходимости назначить лечение.

Медицинские критерии приемлемости использования контрацептивов (UK Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, UKMEC) содержат рекомендации по безопасному применению контрацепции. Данные относительно приема ГК женщинами, у которых возникают влагалищные кровотечения, указаны в таблице 4.

Тактика ведения пациенток с внеплановыми кровотечениями

К каждой женщине с внеплановым кровотечением, возникшим на фоне приема ГК, следует применять индивидуальный подход. Принятие решения об осмотре, исследовании и/или лечении зависит от клинической картины у каждой отдельно взятой пациентки (табл. 3). При наличии внепланового кровотечения у женщины, применяющей ГК, врач должен:
• выяснить клинический анамнез;
• исключить наличие ИППП;
• проверить данные цитологического скрининга шейки матки;
• оценить необходимость проведения тестов на беременность.

Сбор клинического анамнеза позволяет исключить некоторые возможные причины возникновения кровотечения. От него зависит потребность в проведении осмотра и последующего обследования пациентки. Особенно важно выяснить вид применяемого ГК.

Следует проводить обязательный скрининг на наличие ИППП среди всех женщин с внеплановыми кровотечениями, возникшими на фоне приема ГК. Так, в Великобритании наиболее частым возбудителем ИППП бактериальной природы является Chlamydia trachomatis. И хотя почти у 80% женщин с хламидиозом инфекция протекает бессимптомно, одним из проявлений этого заболевания может быть кровотечение. Факторами риска возникновения ИППП являются возраст до 25 лет, наличие нового полового партнера или нескольких партнеров на протяжении последнего года. Если женщина принадлежит к группе риска ИППП, у нее как минимум необходимо исключить хламидиоз. Если осмотр в зеркалах не может быть проведен, в качестве материала для исследования следует использовать влагалищный мазок, самостоятельно взятый пациенткой (если есть такая возможность), либо первую порцию мочи. Проведение обследования на наличие Neisseria gonorrhoeae зависит от вероятности заражения женщины, распространенности этой инфекции в данном регионе и от того, является ли двойное тестирование (на гонорею и хламидиоз) рутинным.

Тест на беременность следует проводить в том случае, если женщина допускала ошибки в применении ГК (пропустила прием таблеток, несвое­временно сделала инъекцию либо если произошла экспульсия ВМС), при возможном межлекарственном взаимодействии или наличии заболевания, которое могло повлиять на всасывание и эффективность оральных ГК. Нет доказательств того, что внеплановое кровотечение свидетельствует о высокой вероятности беременности у женщин, которые правильно применяли контрацептив.

Как правило, внеплановое кровотечение возникает в первые 3 мес после начала применения ГК. Некоторые женщины с такими кровотечениями могут продолжать применять ГК, однако они должны находиться под наблюдением врача.

Необходимые исследования

В некоторых случаях, даже если женщина применяет ГК правильно, возникает необходимость проведения осмотра шейки матки в зеркалах (схема 1), а именно:
• при продолжающихся кровотечениях, сохраняющихся по истечении первых 3 мес с момента начала применения ГК;
• при появлении новых симптомов или при изменении характера кровотечения после 3 мес приема ГК;
• если женщина не охвачена Национальной программой по цервикальному скринингу;
• по требованию пациентки;
• после неудачной попытки ограниченного медицинского вмешательства (схема 2);
• при наличии таких симптомов, как боль, диспареуния или посткоитальное кровотечение (при появлении вышеуказанных жалоб также необходимо проведение бимануального исследования).

При осмотре шейки матки в зеркалах можно выявить патологию, которая требует соответствующего лечения (например полипы и эктопия). Рак шейки матки в большинстве случаев определяют при проведении цервикального скрининга. Тем не менее при осмотре в зеркалах в редких случаях можно выявить рак, который проявляется патологическими влагалищными кровотечениями. При подозрении на рак следует выполнить кольпоскопию.

В руководстве NIНCE (2007) по ведению пациенток с тяжелыми менструальными кровотечениями рекомендованы осмотр в зеркалах и бимануальное исследование при наличии таких дополнительных симптомов, как межменструальные или посткоитальные кровотечения, тазовая боль или симптомы сдавления, свидетельствующие о структурной или гистологической патологии. Эти рекомендации могут применяться и относительно женщин с кровотечениями, возникшими на фоне использования ГК.

Необходимость в дополнительных исследованиях

Биопсия эндометрия показана при подозрении на рак или при гиперплазии эндометрия. Однако следует отметить, что у женщин фертильного возраста, применяющих ГК, риск возникновения этих патологий весьма низок. У 10% пациенток, использующих ВМС, невозможно получить соответствующий образец эндометрия, необходимый для постановки диагноза. Применение некоторых видов контрацептивов (например инъекционных прогестинов, которые могут приводить к атрофии эндометрия) может стать причиной получения некачественных образцов.

Не существует клинических руководств, в которых говорилось бы о роли биопсии эндометрия у женщин с кровотечениями на фоне применения ГК. Согласно руководству NIHCE, пациенткам с обильными менструальными кровотечениями такая биопсия рекомендована при персистирующем межменструальном кровотечении, а также женщинам старше 45 лет при неэффективности медикаментозного лечения. Эти рекомендации можно применять и в отношении пациенток с кровотечениями на фоне приема контрацептивов.

Специалисты отделения клинической эффективности факультета репродуктивного здоровья и планирования семьи Королевского колледжа акушеров и гинекологов рекомендуют также выполнять биопсию эндометрия у женщин старше 45 лет, а также моложе 45 лет при наличии у них факторов риска возникновения рака эндометрия (пациенткам, принимающим тамоксифен или эстрогены, а также с ожирением, синдромом поликистоза яичников) в том случае, если кровотечение продолжается по истечении 3 мес от начала применения ГК или изменился его характер.

Вместе с тем не существует руководств, в которых имелась бы информация относительно необходимости проведения трансвагинального УЗИ и гистероскопии пациенткам с кровотечениями вследствие приема контрацептивов. Известно, что оценка толщины эндометрия у женщин в пременопаузе дает возможность выявить такие структурные аномалии, как полипы матки и фибромиому. В руководстве NIHCE проведение трансвагинального УЗИ или гистероскопии показано больным с тяжелыми менструальными кровотечениями при наличии симптомов, свидетельствующих о структурной патологии в полости матки (межменструальные или посткоитальные кровотечения, тазовая боль, опухоль в малом тазу). И хотя данных, свидетельствующих о том, что наличие полипов и фибромиом в полости матки может стать причиной возникновения кровотечений у женщин, применяющих ГК, недостаточно, следует помнить, что проведение таких исследований дает возможность выявить эту патологию.

Лечение

Несмотря на множество выполненных исследований, которые посвящены профилактике и лечению кровотечений, развившихся на фоне применения ГК, ни одно из них не было достаточно качественным. Поэтому все рекомендации относительно лечения этой патологии основаны на мнении экспертных групп (GPP).

Лечение пациенток, использующих КГК

Внеплановые кровотечения реже возникают при приеме КГК (содержащих эстрогены и прогестины), нежели при использовании ГК, которые содержат только гестаген. Так, кровотечение, развившееся на фоне использования КОК, со временем проходит, поэтому в течение первых 3 мес приема нецелесообразно менять один вид препарата на другой. Пациентке следует назначать КОК с минимальной дозой ЭЭ, с помощью которого достигается контроль цикла. При этом КОК з дозой ЭЭ 30-35 мкг обеспечивает лучший контроль цикла по сравнению с дозой ЭЭ 20 мкг. Достоверные данные в пользу необходимости повышения дозы ЭЭ у женщин, которые принимают КОК с содержанием 30 мкг ЭЭ, отсутствуют. Тем не менее у некоторых пациенток с кровотечением повышение дозы ЭЭ до 35 мкг может быть эффективным.

Во время проведения ряда исследований установлено, что при использовании КОК, содержащих определенные виды прогестинов, можно уменьшить кровотечение, однако систематические обзоры не подтверждают этих данных.

Применение КОК в пролонгированном режиме считается безопасным, хорошо переносится женщинами и сокращает продолжительность менструального кровотечения. Однако на сегодняшний день не существует доказательств того, что использование КОК в непрерывном режиме более эффективно в отношении уменьшения кровотечений по сравнению с циклическим.

В Кокрановском обзоре указывается на недостаток доказательств относительно целесообразности назначения двух- и трехфазных КОК при ведении женщин с внеплановыми кровотечениями.

Согласно данным рандомизированного сравнительного исследования (Audet M.C. et al., 2001), внеплановые кровотечения (кровотечение прорыва, кровомазание), возникающие при применении контрацептивного пластыря, сходны с теми, которые возникают при приеме трехфазных контрацептивов. В отличие от КОК при использовании пластыря кровотечения более характерны для первого и второго МЦ.

Лечение женщин, использующих чисто прогестиновые ГК

По данным Кокрановского обзора, не имеется доказательств того, что если кровотечение не возникло при приеме одного вида прогестинового ГК, то на фоне другого его также не будет.

Чисто прогестиновые ОК

Сегодня не существует достаточного количества данных, свидетельствующих об эффективном лечении кровотечений у женщин, принимающих мини-пили. Результаты плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о том, что применение пациентками эстрогенов или антипрогестинов оказывало лишь незначительный эффект. Не получено подтверждения того, что применение одного типа мини-пили является более предпочтительным относительно развития внеплановых кровотечений, чем прием другого препарата (в т.ч. дезогестрелсодержащих таблеток). Хотя кровотечения со временем могут прекратиться, неизвестно, когда именно следует ожидать улучшения состояния и прекращения кровотечений. Несмотря на отсутствие доказательств в пользу того, что двукратный прием в сутки мини-пили уменьшает кровотечение, такая тактика часто применяется в клинической практике.

ДМПА

В одном из испытаний (Said S., 1996) и в Кокрановском обзоре оценивали эффективность применения эстрогенов при кровотечениях на фоне инъекций ДМПА в ходе исследования. 278 женщин с нерегулярными кровотечениями, применяющих ДМПА, были рандомизированы на прием 50 мкг ЭЭ либо 2,5 мг эстрогена сульфата или плацебо в течение 14 дней. Несмотря на то, что цель исследования заключалась в выявлении как кратковременных, так и долгосрочных терапевтических эффектов, многие пациентки выбыли из него (около 40% в каждой группе), что повышает риск погрешности. В результате было выявлено, что только при приеме ЭЭ через 14 дней терапии кровотечение прекращалось (относительный риск [ОР] 0,26; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,11-0,60). Однако в течение последующих 3 мес какие-либо положительные эффекты от приема ЭЭ в дозе 50 мкг были минимальными.

P. Tantiwattanakul еt al. (2004) провели небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание по оценке влияния нестероидных противовоспалительных препаратов (мефенамовой кислоты) на кровотечение у женщин, применявших инъекции ДМПА. В исследование вошли пациентки, у которых кровотечение/кровомазание длилось как минимум 8 дней. Результаты показали, что прием мефенамовой кислоты в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней эффективно уменьшал длительность кровотечения. Обычный режим приема этого препарата составляет 3 раза в день, однако не существует исследований, подтверждающих эффективность данного режима в отношении уменьшения кровотечения. Так, приблизительно у 70% женщин кровотечение прекратилось в течение 7 дней после начала приема мефенамовой кислоты (по сравнению с 40% лиц в группе плацебо; р < 0,05). Достоверного увеличения интервалов между кровотечениями при длительном применении препарата (28 дней) не выявлено.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования (Jain J.K. et al., 2003) показали, что применение мифепристона в дозе 50 мг однократно на 14-й день МЦ и каждые 2 нед в течение 6 циклов существенно уменьшает кровотечения прорыва по сравнению с плацебо.

Не существует прямых доказательств в пользу применения низкодозированных КОК (< 50 мкг ЭЭ) для лечения внеплановых кровотечений у женщин, получающих инъекции прогестинов. Вместе с тем в Практических рекомендациях по использованию контрацептивов (The United Kingdom Selected Practice Recommendations [UKSPR], 2002) говорится о необходимости применения ЭЭ (в составе КОК) с целью кратковременного лечения пациенток с легкими или тяжелыми кровотечениями, возникшими на фоне применения инъекционных форм прогестинов. В UKSPR и Практических рекомендациях по использованию контрацептивов ВОЗ (2005) не имеется каких-либо указаний относительно применения нестероидных противовоспалительных препаратов. Опубликованные результаты последних исследований свидетельствуют, что мефенамовая кислота оказывает кратковременный положительный эффект в отношении уменьшения кровотечений.

Основываясь на небольшом количестве доказательств, специалисты отделения клинической эффективности Королевского колледжа акушеров и гинекологов рекомендуют пациенткам, применяющим инъекции прогестинов, в качестве первой линии терапии кровотечений использовать КОК (если нет противопоказаний к приему эстрогенов). Данные контрацептивы можно применять до 3 мес (в обычном циклическом режиме, т.е. с кровотечением отмены, или в непрерывном) и одновременно продолжать инъекции ДМПА. Исходя из результатов последних исследований, женщинам, которым противопоказаны КОК, с целью уменьшения кровотечений можно назначить мефенамовую кислоту (50 мг 2-3 раза в сутки в течение 5 дней), однако ее терапевтический эффект сохраняется недолго. В небольшом рандомизированном контролируемом испытании (Nathirojanakun P. et al., 2006) выявили, что ингибитор циклооксигеназы 2-го типа (вальдекоксиб) эффективен для лечения маточных кровотечений на фоне инъекций ДМПА, однако применение препаратов этой группы с данной целью в Великобритании официально не разрешено.

Имплантаты, содержащие только прогестин

Данных о ведении пациенток с кровотечениями, возникшими в результате применения этоногестрелсодержащего имплантата (импланона), недостаточно. Результаты исследований по использованию левоноргестрелсодержащего имплантата (норпланта) свидетельствуют о положительном влиянии мефенамовой кислоты или ЭЭ (как одного, так и в составе КОК) на процесс уменьшения кровотечения. На сегодняшний день отсутствуют сведения о том, можно ли экстраполировать эту информацию относительно применения этоногестрелсодержащих имплантатов.

Имеются сообщения о том, что эстрогены способствуют прекращению кровотечений у женщин, использующих норплант, а также способны уменьшить нерегулярные кровотечения в ходе лечения. Однако они часто вызывают такой побочный эффект, как тошноту, что вынуждает прекратить их прием. Вместе с тем комбинация 50 мкг ЭЭ с 250 мкг левоноргестрела (ЛНГ), принимаемая непрерывно в течение 20 дней пациентками, использующими норплант, уменьшает кровотечение во время лечения и в течение последующих 8 нед. Такое сочетание гормонов по сравнению с плацебо достоверно сокращает продолжительность нерегулярных кровотечений в ходе лечения (ОР 0,08; 95% ДИ: 0,03-0,24) и уменьшает кровотечения после него (ОР 0,02; 95% ДИ: 0,0-0,29). Ограниченные данные с­видетельствуют о том, что применение ЛНГ в дозе 0,03 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней, начиная с 8-го дня кровотечения, уменьшает количество дней кровотечения в течение следующего года применения норпланта (Diaz S. et al., 1990).

Существуют исследования, результаты которых свидетельствуют о том, что доксициклин и мифепристон также эффективны в отношении уменьшения внеплановых кровотечений, однако практически клинических данных, подтверждающих это, пока недостаточно.

В UKSPR женщинам с легкими или тяжелыми кровотечениями, возникшими при использовании прогестиновых имплантатов, рекомендовано назначать эстрогены в виде КОК или нестероидные противовоспалительные средства. Дозы и режимы их применения не уточняются.

ЛНГ-ВМС

Сегодня отсутствуют данные относительно лечения женщин с кровотечениями, развившимися в результате использования ЛНГ-ВМС.

С оригинальной версией руководства можно ознакомиться на сайте: http://www.ffprhc.org.uk/admin/uploads/UnscheduledBleedingMay09.pdf