Синдром гиперстимуляции яичников: роль иммунных факторов

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является ятрогенной патологией, и его появление связано с применением методик стимуляции яичников. Первые описания СГЯ как syndrome d’hyperluteinisation massive des ovaries появились в 1943 г. сразу после начала клинического применения гонадотропинов. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что внедрение в клиническую практику вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) кардинально изменило наши возможности в преодолении факторов бесплодного брака. Впервые метод стимуляции яичников в Украине в качестве лечения бесплодия с помощью ВРТ применили Ф. Дахно (1998) и В. Грищенко (2000). Однако проведение контролируемой стимуляции яичников как важнейшего этапа цикла ВРТ может осложниться развитием СГЯ (Вовк И.Б., 2002 г.).

Как сообщают О.В. Булавенко, А.В. Каминский, Е.В. Грижимальский [1], по данным отделения планирования семьи и отделения ВРТ Украинского государственного института репродуктологии НМАПО им. П.Л. Шупика за период 2001-2012 гг., частота возникновения СГЯ зависит от протоколов суперовуляции и cоставляет от 2 до 4% случаев. Согласно литературным источникам, смертность при данной патологии составляет 1/450 000-500 000 пациентов. Основными причинами смертности являются: респираторный ди­стресс-синдром взрослых, инфаркт мозга, печеночно-почечная недостаточность [1].

Важнейшим пусковым фактором развития СГЯ является введение хорионического гонадотропина (ХГ). Однако имеются сообщения о возникновении этого синдрома после стимуляции овуляции без использования ХГ. Частота развития СГЯ колеблется в широких пределах.

Еще в 1978 г. J. Schenker и D. Weinstein [2], обобщив данные различных исследователей, определили частоту различных клинических форм СГЯ. У пациенток, проходивших лечение с применением индукторов овуляции, частота легких форм этого синдрома составила от 8 до 23%, средней тяжести – от 0,005 до 7% и тяжелых – от 0,008 до 10%. По данным V.A. Delvigne et al. (2002), доля лиц со среднетяжелой степенью СГЯ составляет от 0,005 до 33%, с тяжелой – от 0,008 до 10% [3]. Такие различия в оценке можно объяснить неоднородностью подбора групп пациенток, качеством профилактических мероприятий, применением различных схем терапии и разных подходов авторов к оценке степени тяжести клинических проявлений СГЯ. Множеством проведенных исследований до настоящего времени не раскрыты этиология и патогенез данного состояния, а полученные результаты носят противоречивый характер.

Согласно литературным источникам, важнейшими проявлениями этого синдрома являются значительное увеличение яичников, патологическое повышение проницаемости сосудистой стенки, нарушение водно-электролитного баланса и функции печени, а также некоторых других органов. Нередко этим явлениям сопутствуют гиповолемия и гиперкоагуляция, что в тяжелых случаях может привести к развитию тромбоэмболических осложнений.

СГЯ характеризуется наличием множества фолликулярных и текалютеиновых кист, отеком стромы. Кисты заполнены прозрачным или геморрагическим содержимым. При развитии критической формы СГЯ в связи с повышенной сосудистой проницаемостью возникает риск развития респираторного дистресс-синдрома. Этому также способствует наличие гидроперикардита и/или снижение экскурсии легких из-за высокого состояния диафрагмы при асците.

В этиологии СГЯ важную роль отводят специфической мутации гена рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что обусловливает у некоторых женщин повышенную чувствительность к ХГ. По мнению L. Montanelli et. al. [4], в результате этого изменяется способность ФСГ взаимодействовать с рецептором, происходит чрезмерная стимуляция ХГ-рецепторов гранулезных клеток, что и приводит к интенсивному росту и развитию фолликулов. В исследованиях А. Delbaere et. al. [5] была доказана роль мутации гена рецептора ФСГ, ответственного за развитие спонтанного СГЯ. Таким образом, впервые была представлена молекулярная основа патофизиологии развития спонтанного СГЯ. В работе И.Е. Корнеевой [6] на основании результатов вышеупомянутых исследований [5] подчеркнуты различия в патогенезе спонтанного и ятрогенного СГЯ и представлена их хронологическая модель развития.

При ятрогенном СГЯ процессы роста и развития фолликулов инициируются в программах стимуляции суперовуляции с помощью экзогенного ФСГ, в то время как при спонтанном развитии синдрома активация роста фолликулов в яичниках происходит позднее, под действием продуцируемого на фоне беременности ХГ, стимулирующего рецепторы ФСГ. J. Gerris et. al. [7] считают, что массивная лютеинизация и интенсивный выброс провоспалительных медиаторов приводят к развитию клинической картины СГЯ в обоих его вариантах.

На протяжении последнего десятилетия прошлого столетия и в начале 21-го века появилось множество данных, свидетельствующих о важной роли ангиогенеза в норме и при различных заболеваниях. Так, O. Abulafia, D. Sherer [8] указывают на значение ангиогенных факторов роста в патогенезе некоторых заболеваний репродуктивной системы у пациенток, и этой проблеме посвящен ряд обзоров.

Процессы ангиогенеза контролируются за счет действия некоторых активаторов и ингибиторов. К числу ведущих активаторов ангиогенеза относят факторы роста, принадлежащие к семейству сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), пептидные по структуре и обладающие схожими характеристиками и сродством к общим рецепторам. D. Charnock-Joties et. al. [9] к данному семейству относят четыре димерные формы СЭФР: А-D, фактор роста плаценты, а также три типа рецепторов СЭФРРI-3. Имеется пять изоформ СЭФР-А, различающихся по молекулярной массе: СЭФР-А206, СЭФР-А189, СЭФР-А145, СЭФР-А121 и СЭФР-А165. Они обладают способностью секретироваться, в связи с чем возможна их идентификация в биологических средах организма, в т.ч. в сыворотке крови, фолликулярной и перитонеальной жидкостях.

D. Shweiki et. al. [10] к числу основных функций СЭФР относят стимуляцию пролиферации эндотелиальных клеток и регуляцию проницаемости сосудов, с чем связано его устаревшее определение – «фактор сосудистой проницаемости». Доказано, что ведущим регулятором выработки СЭФР является локальная гипоксия. В то же время, как сообщают Г. Сухих и соавт. [6], факторы, играющие роль триггеров в генерализованном повреждении эндотелия и увеличения сосудистой проницаемости при СГЯ, до настоящего времени четко не определены, что затрудняет разработку патогенетических подходов к лечению (схема 1). Вместе с тем не изучены последствия этого ятрогенного состояния, его влияние на здоровье пациентки и на последующее течение беременности.

Еще в 1992 г. P. Bergh, D. Navot [11] представили данные о роли иммунной системы в патогенезе СГЯ. Так, в обзоре патофизиологии СГЯ они выдвинули гипотезу о том, что в развитии синдрома принимает участие яичниковая иммунная система. Предположения авторов базировались на полученных in vitro данных касательно участия цитокинов (интерлейкинов [IL] 1 и 6) в стероидогенезе, пролиферации и неоваскуляризации развивающихся фолликулов.

Представляют интерес исследования по изучению роли компонентов ренин-ангиотензиновой (РАС) и иммунной систем в развитии СГЯ, с вовлечением различных цитокинов, молекул адгезии, эндотелина-1, фактора Виллебранда (VWF). Обоснованием для изучения роли РАС в патогенезе развития СГЯ явились представления о способности ангиотензина II через систему ренина активировать вазоконстрикцию, усиливать биосинтез простагландинов и альдостерона, неоваскуляризацию и повышать проницаемость сосудов.

В некоторых исследованиях было отмечено высокое содержание ренина и проренина в асцитической жидкости, что, по мнению авторов, свидетельствует об активации яичниковой РАС при СГЯ не только в почках, но и в яичниках [5, 7]. Согласно современным представлениям, участие компонентов РАС в развитии СГЯ не вызывает сомнений, но в то же время до сегодняшнего дня нет четкого определения, является ли РАС ведущим фактором, запускающим механизм развития СГЯ, или вовлекается в процесс вторично [6] (схема 2).

Как известно, любое состояние, характеризующееся гиповолемией, вторично ведет к увеличению продукции альдостерона через ренин-ангиотензиновый каскад [12]. Однако ряд исследователей, в частности H. Ando et. al. [13], склонны считать активацию РАС одним из ведущих патологических звеньев развития СГЯ. Авторы продемонстрировали эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в профилактике развития данного синдрома. В их работах показано, что у женщин с высоким риском развития СГЯ в 90% случаев на фоне применения ингибитора данное патологическое состояние не развивается. Тем не менее использование этой группы препаратов в широкой клинической практике ограничено их возможным тератогенным эффектом на ранних сроках беременности. M. Manno, F. Tomei сообщают, что использование этих ингибиторов может усилить гипотензию, и, наконец, вследствие существования теорий и о вторичной роли РАС в развитии синдрома такой вид терапии представляется дискуссионным и не может считаться патогенетически обоснованным [14].

Продолжаются многочисленные исследования, в частности посвященные изучению роли цитокинов в патофизиологии СГЯ. В большинстве случаев результаты их противоречивы. В то же время эти работы объединяет постулат о том, что на ранних стадиях СГЯ происходит повышение уровня медиаторов ранней фазы воспаления – IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-18, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), СЭФР – и снижение уровня противовоспалительных (регуляторных) цитокинов IL-10. Одним из основных источников образования цитокинов являются макрофаги, которые вместе с моноцитами составляют от 5 до 15% клеточной популяции фолликулярной жидкости, полученной при пункции яичников у пациенток, участвующих в программе экстракорпорального оплодотворения [15] (схема 3).

Известно, что IL-1 существует в двух структурно связанных, но отличных друг от друга, формах (IL-1α, IL-1β). Последняя отличается высокой биологической активностью. N. Gerard et. al. [16] полагают, что в ткани яичника IL-1β принимает участие в стероидогенезе, биосинтезе простагландинов, регулирует клеточный метаболизм. Участие IL-1β в развитии СГЯ противоречивы. Так, в работах A. Pellicer et al. [17] отмечен высокий уровень IL-1β (7,6 ± 3,5 пг/мл) в фолликулярной жидкости у женщин с риском развития СГЯ. В то же время при отсутствии риска этой патологии содержание IL-1β составило 1,8 ± 0,2 пг/мл.

Совершенно противоположные результаты представлены в работах V. Abramov et al. [18]. Согласно их исследованию, при СГЯ происходит значительное снижение концентрации IL-1Β. Следовательно, единого мнения о роли IL-1β в патогенезе СГЯ не существует.

R. Orvieto et al. [19] выявили значительное повышение концентрации IL-2 в фолликулярной жидкости у пациенток с СГЯ по сравнению с контрольной группой. Зная о том, что IL-2 вызывает увеличение проницаемости сосудистой стенки, авторы сделали вывод о возможной роли IL-2 в патогенетическом механизме СГЯ, ответственном за повышение капиллярной проницаемости. В то же время другие исследователи не выявили достоверных различий в концентрациях цитокинов в сыворотке крови у женщин с СГЯ по сравнению с контрольной группой и утверждают, что измерение уровня цитокинов не может быть использовано в качестве прогностического критерия СГЯ.

IL-6 вырабатывается Т- и В-лимфоцитами, некоторыми опухолевыми клетками и совместно с ФНО-α и IL-1β оказывает системное влияние, проявляющееся лейкоцитозом, повышенной сосудистой проницаемостью, повышением уровня острофазовых белков. U. Elchalal, J. Sehenker [20] обнаружили IL-6 в высокой концентрации как в фолликулярной, так и в асцитической жидкости и в плазме крови у больных СГЯ. Другие ученые отмечали повышение уровня IL-6 в перитонеальной жидкости у пациенток с СГЯ до 3523 пг/мл, в то время как в контрольной группе этот показатель не превышал 30 пг/мл [21].

Хорошо известно, что IL-8 принимает активное участие в процессах овуляции, оплодотворения и имплантации эмбриона. Ряд авторов [18, 22] отметили низкую концентрацию IL-8 в плазме крови у женщин с СГЯ. Тем не менее другие исследователи [21] приводят данные о предельно высоком содержании этого цитокина в асцитической жидкости у всех пациенток с тяжелой формой СГЯ. По результатам некоторых работ, уровень IL-8 в перитонеальной жидкости у лиц с тяжелым СГЯ составил 1695 мг/мл, тогда как в контрольной группе он не превышал 900 пг/мл [21].

Согласно данным K. Manolopoulous et al. [23], IL-10 известен как регуляторный цитокин, продуцируемый T-хелперами (Th) 2, основной регулятор иммунного ответа, подавляющий выработку провоспалительных цитокинов. Г. Сухих, Л. Ванько [24] отмечают, что IL-10 регулирует выработку прогестерона, участвует в дифференцировке и функционировании желтого тела, подавляет активность СЭФР. Впервые K. Manolopoulous et al. [23] показали достоверное повышение концентрации IL-10 в перитонеальной жидкости у пациенток с СГЯ до 104 пг/мл. В контрольной группе этот показатель не превышал 12 пг/мл (р < 0,05). Ориентируясь на эти результаты, можно сделать предположение о регуляторной роли данного цитокина на локальном уровне. Это суждение основано на результатах работ, в которых отмечен высокий уровень IL-10 при неинфекционной форме синдрома системного воспалительного ответа, где он выступает в качестве противовоспалительного цитокина, ингибируя секрецию ФНО-α моноцитами [24].

Анализируя многочисленные патогенетические исследования иммунных аспектов СГЯ, необходимо отметить следующее. Впервые A. Enskog et al. [25], рассматривая патогенез СГЯ как неадекватный иммунный ответ с нарушением продукции регуляторных цитокинов, выявили статистически значимое снижение уровня IL-10 у пациенток с развившимся впоследствии СГЯ по сравнению с контрольной группой. Результаты этих исследований подтверждают роль активации Th1 (иммунного ответа) в манифестации СГЯ. В то же время, как указывают J. Whelan, N. Vlahos [26], на фоне уже развившегося синдрома повышение концентрации IL-10 расценивается в качестве компенсаторной реакции. При этом чем ниже продукция IL-10, тем более выражен системный воспалительный ответ.

В своих работах S. Lebel-Binay et al. [27] подчеркивают, что IL-18, влияя на функцию Th1 и Th2, активирует каскад провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-1β, IL-6). При этом IL-18 участвует в борьбе организма с внутриклеточными микробами и в то же время – в патогенезе развития некоторых аутоиммунных заболеваний.

V. Barak et al. обнаружили более высокий уровень IL-18 (620 ± 196 пг/мл) в плазме крови у пациенток с развившимся синдромом по сравнению с контрольной группой (345,0 ± 251,0 мг/мл). Кроме того, более высокая его концентрация выявлена в асцитической жидкости, что, возможно, указывает на продукцию этого цитокина яичниками. Снижение концентрации IL-18 происходило пропорционально регрессии клинической симптоматики заболевания [28].

По данным R. Mathur et al. [29], ФНО-α образуется активированными макрофагами, клетками гранулезы, оказывает острую дозозависимую вазодилатацию и участвует в процессах атрезии и лютеолиза в яичниках. Изучение гемодинамики у больных СГЯ показало, что тяжелая форма синдрома связана с выраженными микроциркуляторными нарушениями: периферической вазодилатацией, артериальной гипотензией, тахикардией, увеличением сердечного выброса, стимуляцией симпатоадреналовой систем и РАС. Как указывает ряд авторов [23, 30], такие гемодинамические изменения могут быть опосредованы ФНО-α. Согласно данным литературы [21], концентрация ФНО-α в перитонеальной жидкости у пациенток с тяжелой формой СГЯ в 3 раза превышает контрольные показатели. R. Mathur et al. [29] сообщают, что в проведенном динамическом исследовании выявлено снижение концентрации ФНО-α по мере регрессии клинических симптомов.

Как указывалось ранее, СЭФР – мультифункциональный цитокин, который в норме участвует в регуляции сосудистого ремоделирования в секреторном эндометрии, обладает выраженным влиянием на эндотелиальные клетки (схема 4). Основными продуцентами СЭФР в яичниках являются клетки гранулезы. M. Ludwing et al., впервые изучившие параллельные уровни общего и свободного СЭФР в плазме крови как в день назначения ХГ, так и в день переноса эмбриона, продемонстрировали, что уровень свободного СЭФР был значительно выше в случае последующего развития СГЯ [31]. Этот показатель может быть использован в качестве раннего прогностического критерия развития СГЯ в день назначения ХГ.

P. Artini et al. [32] показали, что введение ХГ усиливает экспрессию матричной РНК (мРНК) СЭФР лютеиновыми клетками гранулезы. Также экспрессия мРНК СЭФР возрастает под влиянием ангиотензина II, на основании чего были сделаны выводы об активном участии этих двух факторов в патогенезе СГЯ [7].

Y. Abramov et al. [18] на основании изучения содержания СЭФР в плазме крови у женщин с тяжелой формой СГЯ и выявления значительного повышения уровня этого фактора роста по сравнению с таковым в контрольной группе также выдвинули предположение об активной роли СЭФР в патогенезе СГЯ. Затем авторы обнаружили СЭФР в асцитической жидкости пациенток с тяжелой формой СГЯ, у которых его уровень более чем в 2 раза превышал аналогичный показатель в контрольной группе. Несколько позже СЭФР в фолликулярной жидкости выявили другие исследователи.

P. Artini et al. [32] обнаружили у пациенток с СГЯ наличие положительной корреляционной связи между концентрацией СЭФР в плазме крови и фолликулярной жидкости. Подобные взаимосвязи отсутствовали в контрольной группе, на основании чего авторы сделали вывод о возможности влияния эстрадиола на выработку СЭФР. Кроме того, согласно данным J. Neulen et al. [33], лютеинизирующий гормон (ЛГ) повышает экспрессию СЭФР, а ХГ, обладающий рядом иммунологических и биологических аналогий с ЛГ, также может привести к изменению уровня СЭФР.

A. Lee et al. [34], а также и другие авторы [33] продемонстрировали возможность повышения концентрации СЭФР как in vitro, так и in vivo. Однако M. Ludwig et al. [31] не выявили повышения концентрации данного фактора роста после введения ХГ. A. Pellicer et al. [35] установили значительное повышение величин СЭФР в плазме крови после введения ХГ у женщин с риском развития СГЯ. Также было отмечено, что под влиянием СЭФР увеличивается продукция VWF-маркера активации эндотелиальных клеток у беременных с преэклампсией и у пациенток с тромбоцитопенической пурпурой, т.е. при состояниях, характеризующихся нарушением функции эндотелиальных клеток [6]. В этой связи S. Ogawa et al. [36] предлагают использовать определение VWF в качестве прогностического маркера развития СГЯ. Высокая концентрация VWF в сыворотке крови в день переноса эмбриона, обнаруженная у тех же женщин, свидетельствует о том, что непосредственно яичники этот фактор не вырабатывают.

Имеются многочисленные работы в отношении участия молекул адгезии в патофизиологии СГЯ. Растворимые молекулы межклеточной адгезии эндотелиальных клеток (soluble intercellular adhesion molecule-1 [sICAM-1] и Vascular cell adhesion molecule [sVCAM-1]), принадлежащие к семейству иммуноглобулинов, являются основными медиаторами иммунного ответа, транссудации жидкости при воспалении и адгезии лейкоцитов. J. Gerris et al. [7] в своих исследованиях обнаружили высокие уровни sVCAM-1 и sICAM-1 в перитонеальной жидкости и в сыворотке крови у женщин с СГЯ. Авторы обратили внимание, что наряду с высокой концентрацией sICAM-1 в сыворотке крови и в асцитической жидкости уровень Е-селектина (еще одной молекулы адгезии) был низким. Таким образом, для полного понимания кинетики и роли молекул адгезии в развитии СГЯ необходимо продолжение исследования.

Особый интерес представляют результаты исследований Г.Т. Сухих и соавт. [24], которые свидетельствуют о том, что СГЯ характеризуется синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) и местным воспалительным процессом как при сепсисе, с вовлечением медиаторов воспаления в результате массивного повреждения сосудистого эндотелия, снижением периферической перфузии, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. При ССВО в результате массивной агрессии повреждающего фактора происходит активация провоспалительных агентов, которые запускают целый спектр реакций, влекущих за собой генерализованное повреждение тканей и развитие полиорганной недостаточности.

А. Макацария и соавт. [37] считают, что в результате неконтролируемой продукции провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-6, ФНО-α) происходит системная активация процессов коагуляции, что является неотъемлемой частью патогенеза ССВО. В исследованиях I. Levin et al. было показано значительное повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 19 мг/л у женщин с СГЯ, тогда как в группе контроля величина данного показателя составила всего 7 мг/л [38].

M. Pepys. G. Hirschfield [39] в своей работе акцентируют внимание на том, что СРБ является биомаркером системного воспаления, играет роль в активации эндотелиальных клеток, приводя к тромботическим нарушениям. В связи с этим, принимая во внимание концепцию развития ССВО как неспецифического ответа организма на любые повреждающие воздействия, можно предположить, что у пациенток с измененным преморбидным фоном, имеющих мутацию генов рецепторов ФСГ, на фоне введения экзогенных гонадотропинов происходит чрезмерная стимуляция ХГ-рецепторов гранулезных клеток, что приводит к интенсивному росту и развитию фолликулов [6, 24].

Клинические симптомы СГЯ обычно проявляются после введения овуляторной дозы препаратов ХГ во второй фазе менструального цикла. Согласно симптоматике, выделяют раннее и позднее развитие СГЯ. В тех случаях, когда имплантация не происходит, СГЯ исчезает спонтанно с наступлением менструации, редко достигая тяжелой формы. В случае наступления имплантации чаще всего наблюдается ухудшение состояния пациентки, которое продолжается до 12 нед беременности. Поздний СГЯ возникает как следствие повышения содержания ХГ в плазме крови и обычно ассоциируется с ранним сроком беременности.

При многоплодной беременности, даже несмотря на проводимое лечение, тяжесть состояния почти всегда усугубляется. У таких пациенток в сыворотке крови всегда определяется высокий уровень СА 125, маркера аденокарциномы яичника, который сохраняется до 15-23 нед на фоне проводимого лечения. Как отмечают И.Е. Корнеева и соавт., попытка классифицировать тяжесть синдрома по содержанию этого онкомаркера в плазме крови не увенчалась успехом [40].

Согласно научным данным, этапы созревания яйцеклетки, имплантация и развитие эмбриона являются цитокинзависимыми процессами и контролируются иммунной системой. Имплантация эмбриона при физиологической беременности ассоциирована со сдвигом цитокинового баланса в сторону доминирования иммуносупрессорных факторов. Продуцируемые Th2 интерлейкины (IL-4, IL-10) обладают выраженной иммуносупрессорной активностью, тормозят реакции клеточного иммунитета и индуцируют синтез антител.

В монографии В.М. Сидельниковой [41] показано, что при нормально развивающейся беременности, начиная с ранних сроков, в плазме крови преобладают регуляторные Th2-цитокины, которые предположительно блокируют реакции клеточного иммунитета, способствуют развитию и инвазии трофобласта, стимулируют стероидогенез (прогестерон, ХГ). В то же время осложненное течение беременности и высокий риск ее прерывания связаны с преобладанием в период имплантации провоспалительных Th1-хелперов (Raghupathu R. et al.) [42]. Как известно, экспрессия IL-10 повышается на ранних сроках нормально протекающей беременности. Согласно научным данным, ингибирование продукции IL-10 вызывает прерывание беременности, что подтверждено в клинической практике. Так, исследования J. Gerris et al. [7], Н. Тетруашвили [43] показали, что при неразвивающейся беременности IL-10 в плазме крови не определяется, а в эндометрии пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе его концентрация была предельно низкой. Таким образом, участие IL-10 в адекватном течении гестационного процесса несомненно.

При развитии СГЯ неблагоприятные условия для имплантации и дальнейшего развития эмбриона, высокий уровень биологически активных веществ, генерализованное повреждение эндотелия, электролитный дисбаланс могут привести к прерыванию беременности на ранних сроках [6].

Согласно исследованиям R. Mathur et al. [44], системная коагулопатия, сопровождающаяся СГЯ и ССВО, также может нарушить процесс имплантации и манифестировать развитие плацентарной недостаточности в дальнейшем. Доказана связь между СГЯ и самопроизвольным прерыванием беременности [45]. Авторы продемонстрировали повышенную частоту выкидышей, преждевременного разрыва плодных оболочек, рождения недоношенных и маловесных детей у пациенток с тяжелым течением СГЯ. Так, частота выкидышей составила 29,8%, из которых 25% произошли на 7-12-й неделе, 48% – на 13-20-й неделе. Установлен также факт несоответствия частоты биохимической беременности (41,5%) частоте клинически подтвержденной беременности (28,3% на цикл). По мнению E. Papanikolaou et al. [46], это связано с тем, что имплантация эмбриона в измененное на фоне СГЯ эндокринное и паракринное микроокружение сопровождается высоким риском преклинических потерь.

Клинические симптомы проявляются при различной степени тяжести СГЯ. При средней тяжести и тяжелой степени СГЯ, особенно при сохранении беременности, нужен точный мониторинг. СГЯ легкой степени характеризуется увеличением размеров яичников до 6 см в диаметре, множеством фолликулов и лютеиновых кист. Обычно общее состояние пациенток удовлетворительное; отмечаются чувство тяжести и умеренная боль в нижних отделах живота, легкое напряжение, вздутие. С таким абдоминальным дискомфортом специфической терапии пациенткам не назначают, применяют спазмолитические препараты, рекомендован покой и увеличение приема жидкости. Вместе с тем пациентки должны находиться в условиях стационара под наблюдением.

Среднетяжелая степень СГЯ клинически характеризуется увеличением размеров яичников до 6-12 см в диаметре. Женщин беспокоят боль, чувство тяжести внизу живота, тошнота, рвота и/или диарея. При УЗИ наблюдаются признаки асцита, уровень эстрадиола – от 4000 до 6000 нг/мл.

При тяжелой степени СГЯ яичники увеличены до > 12 см в диаметре; состояние тяжелое, присоединяются асцит, гидроторакс. Пациентки очень беспокойны, испытывают чувство страха, жалуются на сухость во рту, мелькание мушек перед глазами. У некоторых больных отмечается затрудненное дыхание, сухой кашель, олигоурия. При пальпации живота увеличенные яичники легко определяются через переднюю брюшную стенку. Асцит может сочетаться с выпотом в плевральную или перикардиальную полость, вплоть до развития анасарки. У таких пациенток наблюдается гемоконцентрация, гиповолемия, гипопротеинемия, нарушения электролитного баланса. Уровень гематокрита составляет > 45%, лейкоцитоз – 15-17 х 109/л. Отмечаются признаки дисфункции печени, повышение содержания трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, билирубина.

При лечении СГЯ средней тяжести показано введение глюкокортикоидов, антигистаминных, антипростагландиновых препаратов, адсорбентов (активированный уголь). Обычно у таких больных общее состояние улучшается, симптомы исчезают через 3-6 нед от начала появления; при наступлении беременности все симптомы длятся несколько дольше.

При тяжелой форме СГЯ лечение направлено на восстановление объема циркулирующей крови. Назначают инфузионную терапию коллоидно-кристаллоидными растворами, которая направлена на устранение гемоконцентрации, гипопротеинемии, улучшение реологических свойств крови, профилактику острой почечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, респираторного дистресс-синдрома взрослых.

Применение ВРТ позволило выявить факторы риска (табл.) развития СГЯ. В первую очередь к ним относятся возраст женщин моложе 35 лет, астеническое телосложение (низкий индекс массы тела). У таких пациенток отмечается сильно выраженная ответная реакция со стороны яичников на введение препаратов человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ), синдром поликистоза яичников (СПКЯ), высокий исходный уровень эстрадиола в плазме крови (> 4000 пмоль/л), наличие аллергических реакций. В анамнезе у таких больных имеются указания на симптомы развития СГЯ после введения гонадотропинов, изменение фолликулогенеза (увеличение фолликулов) по данным УЗИ, наступление беременности.

Кроме того, в группу риска развития СГЯ следует относить пациенток с высоким овариальным резервом. Оценку овариального резерва проводят на основании определения уровней антимюллерова гормона (> 2,5 нг/мл).

Нами за период с 1992 по 2000 г. были обследованы 277 женщин репродуктивного возраста, обратившихся по поводу бесплодия и страдающих поликистозом яичников. На сегодняшний день сложилось представление о об этом заболевании как о полигландулярной, полиэтиологической и полисимптомной патологии, патогенез которой может быть обусловлен изменениями как в центральном, так и в периферическом звеньях репродуктивной системы [47].

Выделяют три формы СПКЯ: яичниковую, надпочечниковую и центральную. Согласно литературным данным, различают первичные поликистозные яичники (склерокистозные яичники или синдром Штейна – Левенталя, болезнь поликистозных яичников) и вторичные – на фоне дисфункции коры надпочечников, гиперпролактинемии, нейрообменно-эндокринного синдрома [48]. Эти нарушения, указывающие на «заинтересованность» гипоталамических структур мозга, позволили назвать эту форму синдрома как СПКЯ центрального генеза или вторичными поликистозами яичников.

В настоящее время и в зарубежной, и в отечественной литературе этот синдром встречается как метаболический [49]. Специфическим признаком СПКЯ является гиперандрогения, которая может быть яичникового или надпочечникового генеза. Яичниковая гиперандрогения обусловлена нарушением синтеза стероидов в яичниках. Надпочечниковая гиперандрогения возникает вследствие дисфункции коры надпочечников – вирильная форма адреногенитального синдрома (АГС), врожденного генетического заболевания. Оно передается по аутосомно-рецессивному признаку и связано с недостаточностью в надпочечниках фермента 21-гидроксилазы. В классическом варианте препубертатные формы АГС достаточно четко диагностируются. Вместе с тем обычно встречающиеся в гинекологической практике постпубертатные, стертые или скрытые его формы трудны для диагностики.

В то же время диагностирование субклинических форм АГС имеет крайне важное значение для пациенток, страдающих бесплодным браком, так как наследственный характер данной патологии делает возможным накопление патологического гена у потомства.

В нашем исследовании из 277 женщин под наблюдением находилось 37 пациенток, которым согласно анамнезу и медицинской документации по поводу эндокринного бесплодия проводили лечение с использованием индукторов овуляции. СГЯ развился у 37 (13,3%) пациенток, которые составили основную 1-ю группу. Легкая форма наблюдалась у 22 лиц, средней тяжести – у 11, тяжелая форма – у 4.

У 67 (24,1%) из 277 пациенток цикл стимуляции протекал без явлений СГЯ. Возраст женщин колебался от 21 до 29 лет, индекс массы тела был низким. За нормативные биохимические показатели крови и функции почек брались таковые у здоровых пациенток репродуктивного возраста, не страдающих бесплодием. Биохимическое исследование проведено всем лицам 1-й группы и 27 (40,2%) из 67 пациенток без явлений СГЯ 2-й группы.

У 117 (42,2%) женщин стимуляцию овуляции проводили с целью лечения ановуляторных форм бесплодия. У всех этих пациенток имелся СПКЯ, у 19 (16,2%) из 117 – выявлена гипогонадотропная форма аменореи. Длительность бесплодия составила в среднем 7 ± 3 года (1-я группа) и 9 ± 1 год (2-я группа). У всех больных в дополнение к общепринятому клинико-лабораторному обследованию (определение уровня ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, эстрадиола, коагулограммы) проводили ультразвуковой мониторинг стимулированного цикла.

В крови, взятой утром натощак, и в суточной моче определяли содержание мочевины, количество и процент реабсорбированной воды, а также концентрацию электролитов (калий, натрий, кальций, хлориды) в крови и моче. В день назначения ХГ проведенные исследования показали, что СГЯ наблюдался у 23 из 37 пациенток с яичниковой гиперандрогенией.

Необходимо подчеркнуть, что проведенные исследования свидетельствуют о том, что развитие СГЯ определяется исходными характеристиками женщин и использованием стандартных протоколов стимуляции с аГнРГ – «длинного» и «короткого». «Длинный» и «короткий» протоколы в равной степени могут привести к формированию данного синдрома у пациенток группы риска. Отсроченное на 48 ч и более от момента последнего введения гонадотропинов назначение заместительной гормональной терапии овуляции не оптимизирует результаты лечения.

На основании проведенного обзора литературы и собственных исследований можно сделать вывод, что патогенез СГЯ, к большому сожалению, на сегодняшний день изучен недостаточно. Большинство исследований указывает на СЭФР как на фактор, играющий существенную роль в формировании СГЯ и его клинических проявлений. Перспективным представляется также определение СЭФР в биологических средах организма, напрямую инициирующих повышение сосудистой проницаемости и развитие СГЯ.

Возможность и доступность определения этих веществ в широкой клинической практике откроет путь для разработки новых методов коррекции иммунных нарушений при СГЯ [6].

Литература

1. Булавенко А.В., Каминский А.В., Грижимальский Е.В. Синдром гиперстимуляции яичников // З турботою про жiнку. – 2012. – № 9 (39). – С. 21-24.
2. Schenker J.G., Weinstein D. Ovarian hyperstimulation syndrome: a current survey // Fertil. and Steril. – 1978. – Vol. 30. – P. 255-268.
3. Delvigne A., Rozenberg S. Systematic review of data concerning etiopathology of ovarian hyperstimulation syndrome // Int. J. Fertil. Womens Med. – 2002. – Vol. 8. – P. 211-226.
4. Montanelli L., Delbaere A., Di Carlo С. et al. A mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome // J. Clin. Endo­crinol. – 2004. – Vol. 89. – P. 1255-1258.
5. Delbaere A., Smits G., Olatunbosun O. et al. New insights into the pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome. What makes the difference between spontaneous and iatrogenic syndrome? // Hum. Reprod. – 2004. – Vol. 19. – P. 486-489.
6. Сухих Г.Т., Сароян Т.Т., Корнеева И.Е. Иммунные аспекты патофизиологии синдрома гиперстимуляции яичников // Акушерство и гинекология. – 2009. – № 3. – С. 3-7.
7. Gerris J., Delvigne A., Olivennes F. Ovarian Hyperstimulation Syndrome. – London, 2006.
8. Abulafia O., Sherer D. M. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – Vol. 182. – P. 240-246.
9. Charnock-Joties D., Sharkey A., Rajput-Williams J. et al. Identification and localization of alternately spliced mRNAs for vascular endothelial growth factor in human uterus and estrogen regulation in endometrial carcinoma cell lines // Biol. Reprod. – 1993. – Vol. 48. – P. 1120-1128.
10. Shweiki D., Itin A., Sorter D., Keshet E. // Nature. – 1992. – Vol. 359. – P. 843-845.
11. Bergh P.A., Navot D. Ovarian hyperstimulation syndrome: a review of pathophysiology // J. Assist. Reprod. Genet. – 1992. – Vol. 9. – P. 429-438.
12. Кулаков В.И., Калинина Е.А., Корнеева И.Е. Лечение женского и мужского бесплодия (вспомогательные репродуктивные технологии) / Под ред. В.И. Кулакова. – М., 2005. – С. 17-31.
13. Ando H., Furugori K., Shibata D. et al. Dual renin-angiotensin blockade therapy in patients at high risk of early ovarian hyperstimulation syndrome receiving IVF and elective embryo cryopreservation: a case series // Hum. Reprod. – 2003. – Vol. 18. – P. 1219-1222.
14. Manno M., Tomei F. Renin-angiotensin system activation during severe OHSS: cause or effect? // Fertil. And Steril. – 2008. – Vol. 89. – P. 488.
15. Adashi E.Y. // Endocr. Rev. – 1990. – Vol. 11. – P. 454-464.
16. Gerard N., Caillaud M., Martotiati A. et al. // J. Endocrinol. – 2004. – Vol. 180. – P. 203-212.
17. Pellicer A., Albert C., Mercader A. et al. The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: in vivo studies investigating the role of interleukin-1beta, interleukin-6, and vascular endothelial growth factor //Fertil. and Steril. – 1999. – Vol. 71. – P. 482-489.
18. Abramov Y., Barak V. et al. // Fertil. and Steril. – 1997. – Vol. 67. – P. 261-265.
19. Orvieto R., Voliovitch L., Fishman P. et al. // Hum. Reprod. – 1995. – Vol. 10. – № 1. – Р. 24-27.
20. Elchalal U., Sehenker J.G. // Hum. Reprod. – 1997. – Vol. 12. – P. 1129-1137.
21. Revel A., Barak V., Lavy Y. et al. Characterization of intraperitoneal cytokines and nitrites in women with severe ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. and Steril. – 1996. – Vol. 66. – P. 66-71.
22. Agrawal R., Tan S.L., Wild S. et al. Serum vascular endothelial growth factor concentrations in in vitro fertilization cycles predict the risk of ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil and Steril. – 1999. – Vol. 71. – P. 287-293.
23. Manolopoulos К., Lang U., Gips H. et al. Elevated interleukin-10 and sex steroid levels in peritoneal fluid of patients with ovarian hyperstimulation syndrome // Eur. J. Obstetr. Суnаесо1. Reprod. BioL. – 2001. – Vol. 99. – P. 226-231.
24. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. – М., 2003.
25. Enskog A., Nilsson L., Brаnnstrоm M. Low peripheral blood levels of the immunosuppressive cytokine interleukin 10 (IL-10) at the start of gonadotrophin stimulation indicates increased risk for development of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) // J. Reprod. Immunol. – 2001. – Vol. 49. – P. 71-85.
26. Whelan J.G., Vlahos N.F. The ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. and Steril. – 2000. – Vol. 73. – P. 883-896.
27. Lebel-Binay S., Berger A., Zinzindohoué F. Interleukin-18: biological properties and clinical implications // Eur Cytokine Netw. – 2000. – Vol.11. – P. 15-26.
28. Barak V., Elchalal U., Edebtein M. et al. // Fertil. and Steril. – 2004. – Vol. 82. – P. 415-420.
29. Mathur R.S., Jenkins J.M., Bansal A.S. The possible role of the immune system in the aetiopathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome // Hum Reprod. – 1997. – Vol. 12. – P. 2629-2634.
30. Rizk В., Aboulghar M., Smitz J. The role of vascular endothelial growth factor and interleukins in the pathogenesis of severe ovarian hyperstimulation syndrome //Hum. Reprod. Update. – 1997. – Vol. 3. – P. 255-266.
31. Ludwig M., Jelkmann W., Bauer O. et al. // Ibid. – 1999. – Vol. 14. – P. 2437-2441.
32. Artini P.G., Monti М., Fasciani A. et al. // Eur. J. Obstetr. Gynaесо1. Reprod. Biol. – 2002. – Vol. 101. – P. 169-174.
33. Neulen J., Yan Z., Rachek S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1995. – Vol. 80. – P. 1967-1971.
34. Lee A., Christenson L.K., Stouffer R.L. et al. Vascular endothelial growth factor production by human luteinized granulosa cells in vitro //Hum Reprod. – 1997. – Vol. 12. – P. 2756-2761.
35. Pellicer A., Albert C., Mercader A. et al. The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: in vivo studies investigating the role of interleukin-1beta, interleukin-6, and vascular endothelial growth factor //Fertil. and Steril. – 1999. – Vol. 71. – P. 482-489.
36. Ogawa S., Minakami H., Araki S. et al. A rise of the serum level of von Willebrand factor occurs before clinical manifestation of the severe form of ovarian hyperstimulation syndrome // J. Assist. Reprod. Genet. – 2001. – Vol. 18. – P. 114-119.
37. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. – М., 2006.
38. Levin I., Gamzu R., Pauzner D. et al. // Br. J. Obstetr. Gynaecol. – 2005.– Vol. 112. – P. 952-955.
39. Pepys M. В., Hirschfield G. M. // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 111. – P. 1806-1812.
40. Корнеева И.Е., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н. и др. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика диагностика, лечение // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 1. – С. 50-53.
41. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М., 2002.
42. Raghupathy R., Makhseed M., Azizieh F. et al. // Hum. Re­prod. – 2000. – Vol. 15. – P. 713-718.
43. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привыч­ным невынашиванием беременности: Дисс... канд. мед наук. – М., 2000.
44. Mathur R.S., Jenkins J.M. // Br. J. Obstetr. Gynaecol. – 2000. – Vol. 107. – P. 943-946.
45. Abramov Y., Elchalal U., Schenker J. G. // Fertil. and Steril. – 1998. – Vol. 70. – P. 1070-1076.
46. Papanikolaou E.G., Toumaye H., Verpoest W. et al. // Hum. Reprod. – 2005. – Vol. 20. – P. 636-641.
48. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. – М., 2005.
47. Joseph T. et al. // The Ovary Regulation, Dysfunction and Treatment / Eds M. Filicori, C. Flamigni. – New York, 1996. – P. 295-301.
49. Jiudice L. Polycystic. Ovary Syndrom / Ed. Hamburg R. – 2001. – P. 79-92.
50. Лихачев В.К. Практическая гинекология. – М.: МИА, 2007. – 664 с.
51. Кулаков В.И., Леонова Б.В., Кузьмичева Л.Н. Лечение женского и мужского бесплодия. – М.: МИА, 2005.