Набута гемофілія: нові підходи до діагностики та лікування

Набута гемофілія є серйозною проблемою для системи охорони здоров’я, з якою може стикнутися лікар будь-якою спеціалізації. Відомо, що одним із факторів, які асоціюються з ризиком розвитку аутоантитіл до власних факторів згортання, є вагітність. У статті розглянуто декілька цікавих клінічних випадків розвитку набутої гемофілії під час вагітності й в післяпологовому періоді. Аналіз цих клінічних ситуацій дозволить краще зрозуміти етіопатогенетичні механізми формування набутої гемофілії, проаналізувати діагностичні методи та можливості лікування цього стану.

Ключові слова: набута гемофілія А, VIII фактор згортання крові, інгібітор VIII фактора згортання крові, активований частковий тромбопластиновий час, шунтуючі препарати, активований протромбіновий комплекс, aPCC.

Вагітність є особливим періодом у житті жінки, що супроводжується комплексними змінами у всьому організмі, у тому числі змінами гематологічних показників. Під час вагітності порушення в системі гемостазу можуть становити серйозну небезпеку для матері та плода, оскільки часто супроводжуються розвитком тяжких, життєвозагрозливих кровотеч. Більшість розладів згортання крові є спадковими, проте існують випадки розвитку набутих порушень гемо­стазу, які можуть розвинутися у будь-який термін вагітності. Найбільш частими причинами таких розладів під час вагітності та в післяпологовому періоді є дефіцит факторів згортання крові, зменшення рівня тромбоцитів, акушерські ускладнення. Далі представлено огляд чотирьох клінічних випадків розвитку порушення гемостазу у вагітних.

Клінічний випадок №1 (опис)

Пацієнтка, 35 років, яка звернулася на 5-й день після появи симптомів стискання у грудній клітці та болю в правій нозі, була госпіталізована до відділення невідкладної допомоги. При вивченні анамнезу з’ясувалося, що жінка народила (перша вагітність) за 48 днів до появи зазначених симптомів. При фізикальному обстеженні в нижній частині правої легені відмічено притуплення при перкусії, а також припухлість, болісність і екхімози в ділянці внутрішньої поверхні правого стегна. При цьому окружність правого стегна становила 53,5 см, а лівого – 49 см. Комп’­ютерно-­томографічна ангіографія грудної аорти показала наявність великої кількості плеврального випоту у правій плевральній порожнині та частковий колапс правої легені. У подальшому під контролем ультразвукового дослідження у В-режимі було виконано торакоцентез і дреновано кров’яний плевральний випіт.

За результатами загального аналізу крові кількість лейкоцитів становила 17,9×109/л, із них нейтрофілів – 75,8%; рівень гемоглобіну – 70 г/л, тромбоцитів – 238×109/л. Коагулограма відображала наступні показники: протромбіновий час (ПЧ) – 15,20 с, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) – 68,40 с. За допомогою методу змішування плазми, або мікс-тесту (суть дослідження полягає у змішуванні еталонної плазми із плазмою крові пацієнта та подальшому повторному оцінюванні АЧТЧ), встановлено, що АЧТЧ становив 70,12; 30,45 і 60,40 с на 0-, 1- і 2-й годині відповідно. При детальному вивченні факторів згортання крові діагностовано, що їхня активність становила: FIX –107,8%, FXI – 66,9%, FVIII – 12,6%. Тест Бетезда (Bethesda) показав, що титр антитіл до FVIII становив 7,4 одиниць Бетезда (BU) [1].

Клінічний випадок №2 (опис)

У пацієнтки, 24 років, на 9-му тижні вагітності третьою дитиною протягом 12 тиж спостерігалася клінічна картина появи легких синців і подовжений АЧТЧ до 47,4 с при проведенні коагулограми. Дана вагітність настала через 10 тиж після народження другої дитини. Попередня вагітність пройшла без ускладнень: народилася доношена дитина шляхом природних пологів із післяпологовою кровотечою 700 мл. Немовля не мало жодних симптомів кровотечі.

При біохімічному дослідженні було підтверджено розвиток НГА з низьким рівнем FVIII і позитивним тестом на наявність інгібітора FVIII під час третьої вагітності [2].

Клінічний випадок №3 (опис)

Пацієнтка, 25 років, вагітна, звернулася на 10-му тижні гестації із приводу ретроперитонеальної кровотечі (у поперековій ділянці та по обидва боки матки), яка була виявлена при трансвагінальному й абдомінальному ультразвуковому дослідженні. Рівень АЧТЧ становив 94 с, FVIII – 1,33%, гемоглобіну – 5,2 г/дл, тромбоцитів – 170×103/л.

З анамнезу: системний червоний вовчак, антифосфоліпідний синдром (2010 р.) та набута гемофілія (2010 р.) [3].

Клінічний випадок №4 (опис)

Пацієнтка, 35 років, перенесла перші неускладнені природні пологи. У процесі розродження за показаннями було проведено епізіотомію, що призвело до надмірної кровотечі з наступним переливанням крові. Через 2 міс після пологів пацієнтка відзначала появу забою передпліччя з вираженим больовим синдромом.

Специфічні аналізи крові підтвердили діагноз набутої гемофілії; за результатами загальноклінічних досліджень відмічено подовження АЧТЧ до 75 с. Пацієнтці було призначено преднізолон у дозі 80 мг (1 мг/кг) щодня. Через 6 тиж клінічно відзначено появу спонтанних синців [2].

Дефіцит в організмі фактора згортання крові FVIII призводить до дисфункції внутрішнього механізму коагуляції, що значно знижує генерацію тромбіну і згортаючий потенціал крові, зумовлюючи розвиток гемофілії А. Спадковий дефіцит FVIII призводить до вродженої гемофілії А. У ряді випадків дефіцит FVIII може мати набутий характер, асоційований з аутоімунним процесом, у результаті якого відбувається утворення аутоантитіл до цього фактора. Такий стан має назву набутої гемофілії А (НГА). Поширеність цієї патології не залежить від статі, проте захворюваність серед жінок досягає піку в дітородному віці. Відомо, що період вагітності та пологів провокують розвиток набутої гемофілії. Так, за даними різних авторів, частота післяпологової НГА становить 7-25% від загальної кількості випадків захворювання. На сьогодні достовірно не відомо, що є провідним механізмом запуску патології. Тригерними станами є вагітність, аутоімунні захворювання, гематологічні пухлини, вірусні гепатити тощо. У 50% випадків НГА вважається ідіопатичною, коли у пацієнтів без супутньої патології діагностується інгібітор FVIII.

Причиною НГА є поява блокуючих аутоантитіл до FVIII – інгібіторів, які поділяють на два типи. Інгібітори 1-го типу призводять до швидкої дозозалежної повної інактивації FVIII, зустрічаються зазвичай при тяжкій формі вродженої гемофілії А. Інгібітори 2-го типу діагностуються при набутій гемофілії, а також при легких формах вродженої гемофілії А. Ці антитіла не повністю інактивують FVIII, при їх дії зберігається резидуальна активність FVIII. Поліклональні ауто­антитіла частіше відносяться до класу IgG4, рідше зустрічаються моноклональні антитіла класів А та М, які зазвичай пов’язані з перебігом злоякісного захворювання крові. Антитіла, що виробляються власним організмом, спрямовані проти епітопів, розташованих в А2-, А3-, рідше в С2-доменах молекули ФVIII [4]. Антитіла не фіксують комплемент, а отже, не призводять до анафілактичних реакцій [5].

Причина схильності до кровотеч однакова як при вродженій гемофілії, так і при набутій — зниження активності FVIII. Однак клінічні прояви цих станів не є ідентичними: для класичної вродженої гемофілії, як правило, характерні спонтанні кровотечі у суглоби, натомість при набутій гемофілії кровотечі представлені масивними підшкірними крововиливами та крововиливами у слизові оболонки. Фенотип кровотечі при НГA варіює від легкої до життєзагрозливої. Варто зауважити, що існує слабка кореляція між рівнем FVIII, титром його інгібітора та тяжкістю кровотечі, на відміну від фенотипу кровотечі при вродженій гемофілії, за якої тяжкість напряму залежить від кількості FVIII.

Лабораторні показники пацієнтів із набутою гемо­філією, особливо за умови нез’ясованої кровотечі, демонструють ізольоване тривале подовження АЧТЧ за відсутності обтяженого щодо кровотеч медичного або сімейного анамнезу. У цьому випадку додаткове обстеження має включати вимірювання активності FVIII та тест на наявність його інгібітора. При цьому слід за­уважити, що у пацієнтів, які мають новий епізод кровотечі за відсутності в анамнезі порушень згортання крові, зазвичай відзначається тільки ізольоване збільшення АЧТЧ при нормальних показниках протромбінового часу і кількості тромбоцитів. Це вказує або на дефіцит FVIII, або на наявність інгібітора FVIII. Тому необхідно провести метод змішування плазми (мікс-тест), щоб визначити істинну причину подовження АЧТЧ. За дефіциту ФVIII результати покажуть корекцію показника. Якщо ж присутній інгібітор FVIII, АЧТЧ залишатиметься збільшеним і некоригованим або частково скоригованим [6].

При позитивному результаті мікс-тесту з метою остаточного підтвердження діагнозу НГА проводиться визначення титру інгібітора. Для цього використовують специфічний тест Бетезда або його модифікацію Неймегена, який вимірює активність інгібіторів, виявлених у плазмі крові, та виражається в BU.

Основними аспектами тактики лікування хворих на НГА є гемостаз, ерадикація інгібіторів, лікування супутніх захворювань і станів, які спричинили розвиток захворювання. Ряд дослідників наголошують на високому рівні смертності, що може сягати 41%, якщо пацієнти із HГA не отримують адекватну терапію. Протягом 1-го тижня після появи клінічної картини набутої гемофілії смерть настає через шлунково-­кишкову та легеневу кровотечу. Пізніше смертність зазвичай пов’язана із внутрішньочерепними та заочеревинними крововиливами [7]. Відомо, що у 10% хворих на набуту гемофілію активної кровотечі немає і патологія випадково виявляється при лабораторному дослідженні, тому перед проведенням інвазивних процедур ніколи не слід ігнорувати подовжений показник АЧТЧ.

За результатами дослідження V. Karakuş et al. [8], у 7-21% випадках набута гемофілія пов’язана з вагітністю. Дане клінічне явище носить назву післяпологової набутої гемофілії, за якої відбувається спонтанний розвиток аутоантитіл (інгібіторів) проти FVIII протягом перинатального періоду. У 10% випадків аутоантитіла до FVIII виникають наприкінці вагітності або у післяпологовому періоді. При цьому найвищий ризик розвитку патології мають жінки, які народжують вперше. Найбільш тяжкими проявами НГА у цьому випадку є масивні післяпологові кровотечі, відстрочені маткові кровотечі після народження дитини.

Частота задокументованої післяпологової гемофілії в реєстрі The European Acquired Hemophilia Registry (EACH2), що містить дані про 501 випадок набутої гемофілії зі 117 центрів гемофілії у 13 європейських країнах, склала 8,4% (42 клінічні випадки). Смертність внаслідок кровотечі при післяпологовій гемофілії коливається в діапазоні 12-22% [9].

НГА слід запідозрити у вагітних та пацієнток у післяпологовому періоді, які мають кровотечу без видимих причин і в анамнезі яких не було зафіксовано порушень згортання крові. У 80% випадків післяпологова гемофілія виникає після першої вагітності. Більшість діагностованих кровотеч відзначаються через 1-4 міс після пологів, але в поодиноких випадках встановлення набутої післяпологової гемофілії відбувається протягом року після пологів.

Зазвичай післяпологова гемофілія проявляється сильними екхімозами, гематомами м’яких тканин і значними крововиливами, які загрожують життю. Вагінальна кровотеча може бути єдиним і основним симптомом, якщо інгібітор FVIII з’являється на ранніх стадіях, що часто трактується лікарями акушерами-­гінекологами як маткові кровотечі при відшаруванні плаценти або загрозі викидня, особливо якщо кровотечі раніше не було. Внутрішньоплацентарна передача антитіл і внутрішньомозковий крововилив у новонароджених фіксуються в окремих клінічних випадках.

Основними підходами в лікуванні НГА є контроль кровотечі та зниження синтезу інгібітора ФVIII. Гемостатична терапія першої лінії включає наступні препарати: рекомбінантний активований VII фактор (rFVIIa) та концентрат активованого протромбінового комплексу (aPCC). За наявності у крові інгібіторів із низьким титром також можна використовувати концентрат людського фактора VIII (hFVIII). До методів контролю і пригнічення синтезу анти­­­тіл відноситься призначення кортикостероїдів, циклофосфаміду, ритуксимабу, внутрішньовенного імуноглобуліну, плазмаферезу/імуносорбції та індукції імунної толерантності. Схеми лікування мають бути спрямовані на баланс між необхідністю швидкої ерадикації інгібітора та зменшенням впливу і побічних ефектів імуносупресивної терапії [10].

НГА є рідкісним, але потенційно смертельним захворюванням, тому про нього не повідомляють досить широко в медичній літературі. На сьогодні немає порівняльних клінічних досліджень щодо набутої гемофілії, тож вибір тактики ведення пацієнтів із цією патологією часто ґрунтується на клінічному досвіді лікарів. Усі ці фактори призводять до неоптимальної діагностики та лікування НГА.

Детальна схема лікування НГА включає використання замісної терапії за наявності активної кровотечі разом з активним проведенням імуносупресії. Додатково слід розпочинати другу лінію лікування – купірування основного захворювання, наприклад аутоімунної патології або онкології. Подальші рекомендації мають включати уникнення інвазивних процедур, які можуть викликати кровотечу, включаючи взяття крові або введення внутрішньовенної канюлі [11].

До сучасних препаратів, показаних із метою купірування кровотеч у хворих із набутою гемофілією належать aPCC і rFVIIa [12]. Дані міжнародних досліджень свідчать, що aPCC має низку переваг, ключовою з яких є кратність уведення. Як правило, для досягнення ефективного контролю кровотечі при застосуванні rFVIIa необхідно вводити препарат кілька разів на день з інтервалом у 2-3 год. Натомість aPCC зазвичай рекомендовано вводити з інтервалом 8-12 год. Це не лише полегшує введення препарату, а й сприяє зручності для пацієнтів, зокрема для дітей або тих, хто має обмежені можливості, що добре позначається на якості життя хворих та їх прихильності до терапії.

Клінічний випадок №1 (лікування)

Схема лікування для даної пацієнтки включала наступні призначення:

• aPCC – 10 Од/кг в/в 3 рази на день;
• hFVIII – 20 МО/кг в/в 2 рази на день;
• преднізолон у дозі 1 мг/кг перорально 1 раз на день;
• плазма в об’ємі 400 мл в/в 1 раз на день.

Через 2 тижні екхімоз у ділянці внутрішньої поверхні правого стегна зменшився, а показники ПЧ і АЧТЧ становили 17,70 і 20,30 с відповідно. Активність FVIII зросла до 127,30%, титр антитіл до FVIII склав 0 BU. Після зниження дози преднізолону до 10 мг перорально 1 раз на день пацієнтку виписали під диспансерний нагляд. Під час контрольного огляду через 2 міс із проведенням комп’ютерної томографії легень було встановлено, що плевральний крововилив зменшився. У подальшому дозу преднізолону знижували на 20% кожні 2 тижні.

Отже, у даному клінічному випадку пацієнтка народила (перша вагітність) за 48 днів до встановлення діагнозу, при цьому у неї було діагностовано плевральний випіт як первинний і основний прояв захворювання, який рідко зустрічається у клінічній практиці. Тому клініцистам слід пам’ятати про ймовірну наявність вторинної гемофілії у жінок із порушенням функції згортання крові, що супроводжується плевральним випотом, і вагітністю в анамнезі [1].

Клінічний випадок №2 (лікування)

У якості терапії пацієнтка розпочала прийом преднізолону 0,5 мг/кг 1 раз на день, знижуючи дозу, щоб мінімізувати побічні ефекти.

При ретроспективному аналізі результатів ультра­звукового дослідження плода на 8-му тижні гестації виявлено невелику ретроплацентарну кровотечу. Повторне дослідження через 10 тиж показало напів­розрішення гематоми, тому показання до оперативного лікування були відсутні. Рівень FVIII нормалізувався через 4 тиж після початку лікування. Прийом преднізолону продовжувався до 20-го тижня вагітності з подальшим переходом до низьких доз протягом усього гестаційного періоду. Пологи пройшли без ускладнень і надмірної крововтрати. Дитина не мала геморагічних ускладнень і важила 2,81 кг. Жінка припинила прийом стероїдів через 35 тиж після встановлення діагнозу, при цьому у неї не спостерігалося жодних ознак кровотечі протягом 11 міс післяпологового періоду [2].

Клінічний випадок №3 (лікування)

Після отримання письмової згоди пацієнтки вагітність було перервано під захистом rFVII. Лікування основного стану складалося із застосування метил­преднізолону внутрішньовенно, преднізолону 1 мг/кг та циклоспорину в дозі до 250 мг/добу. Внутрішньовенне введення rFVII продовжували доти, поки показники коагуляції не повернулися в межі норми.

Лікування призвело до клінічно значущого покращення та нормалізації лабораторних аналізів. Ремісія була встановлена після відміни rFVII, і симптоми геморагічного діатезу не спостерігалися. Рівень АЧТЧ був у межах норми при контрольному лабораторному дослідженні, а антитіла до rFVIII до цього часу не були виявлені. Хлорохін 250 мг/день, цикло­спорин 200 мг/день та метилпреднізолон у підтримуючій дозі були збережені в терапії [3].

Клінічний випадок №4 (лікування)

Клініцистами була проведена заміна прийому стероїдів на ритуксимаб (375 мг/м2) щотижня протягом місяця. Після завершення курсу лікування ритуксимабом жінка відзначала біль у попереку та появу гематурії. У якості замісної терапії їй було призначено рекомбінантний фактор VIIa (rFVIIa) 90 мкг/кг. Унаслідок цього гематурія зникла, натомість рівень FVIII залишався стабільно низьким (0,02 МО/мл). Було прийнято рішення розпочати терапію мікофенолату мофетилом 500 мг двічі на день із подальшим підвищенням дози до 1 г двічі на день.

Через 17 днів синці зникли, при цьому концентрація FVIII підвищилася до 0,23 МО/мл. Рівень FVIII нормалізувався через 22 тиж після початку лікування. Пацієнтка припинила імуносупресивну терапію через 50 тиж після встановлення діагнозу і залишається у стані ремісії за відсутності позитивного тесту на інгібітор FVIII [2].

Препарат aPCC містить у своєму складі FII, FVII, FIX, FX, невелику кількість FVIIIa, а також природний антикоагулянт (протеїни С і S) у фізіологічному співвідношенні. Дози aPCC у діапазоні 50-100 Од/кг кожні 8-12 год уводять шляхом внутрішньовенної інфузії. Важливо не перевищувати загальну дозу 200 Од/кг протягом 24 год, оскільки виникає ризик венозного тромбоемболізму або ДВЗ-синдрому. Слід зазначити, що транексамову кислоту не слід застосовувати разом із цим препаратом [13].

Препарат rpFVII можна призначати у випадку НГА, оскільки людські аутоантитіла до FVIII мають низьку перехресну реактивність зі свинячим FVIII. Препарат можна застосовувати у хворих на НГА з тяжкою кровотечею, але його слід виключити, якщо пацієнт має титр інгібіторів FVIII >20 BU. Призначається в дозі 200 Од/кг із наступною її корекцією для підтримання мінімального рівня FVIII (>50%). Рекомендовано проводити ретельний моніторинг активності FVIII під час терапії, щоб уникнути ризику венозного тромбозу [14].

Ключові аспекти пригнічення синтезу інгібітора FVIII включають призначення імуносупресорів у формі кортикостероїдів як самостійних препаратів або в комплексі з ритуксимабом чи іншими цитостатиками. Аналізуючи наслідки терапії стероїдами, слід наголосити, що пероральний преднізолон має кращий профіль ефективності [15]. Якщо показник FVIII ≥1 МО/дл і титр його інгібітора ≤20 BU на початковому рівні, рекомендовано призначати лікування першої лінії у вигляді кортикостероїдів протягом 3-4 тижнів. Якщо концентрація FVIII <1 МО/дл або титр його інгібітора >20 BU, пропонується комбінувати кортикостероїди з ритуксимабом або цитостатиком у якості терапії першої лінії. Якщо немає відповіді на терапію першої лінії, пропонується терапія другої лінії ритуксимабом або цитотоксичним препаратом (циклофосфамід, мікофенолату мофетил).

Оскільки рецидив післяпологової НГА реєструється приблизно в однієї з п’яти пацієнток після припинення імуносупресивної терапії, клінічний стан вимагає спостереження за активністю FVIII та аналізом на його інгібітори в майбутньому для запобігання розвитку відстрочених кровотеч. Рекомендовано проводити моніторинг рівня FVIII щомісяця протягом перших 6 міс, кожні 2-3 міс упродовж року після встановлення діагнозу й кожні 6 міс протягом другого року та в подальшому за можливості.

На підставі аналізу чотирьох клінічних випадків можна констатувати, що набута гемофілія у вагітних жінок є тяжким станом, що асоціюється з високим ризиком розвитку численних ускладнень, включаючи необхідність переривання вагітності. Це доводить важливість вибору ефективної та безпечної схеми лікування.

Висновки

Частота НГА, пов’язаної з вагітністю, становить 7-11% від загальної кількості випадків даного захворювання й найчастіше виникає протягом 1-4 міc після пологів. У більшості випадків інгібітор FVIII виникає після вагітності. Активність аутоантитіл під час вагітності досить низька, тому загальний прогноз у вагітних жінок із НГА є задовільним при вчасній діагностиці та лікуванні патології. Однак важливо враховувати, що наступна вагітність може призвести до рецидиву набутої гемофілії. Захворювання проявляється переважно крововиливами у шкіру, слизові оболонки, м’язи, суглоби та шлунково-­кишковий тракт. Специфічна гемостатична терапія полягає в застосуванні шунтуючих препаратів, зокрема aPCC, та ерадикації інгібітора FVIII.

Література

1. Qian L., Ge H., Hu P. et al. (2019) Pregnancy-related acquired hemophilia A initially manifesting as pleural hemorrhage: A case report. Medicine (Baltimore). Jan;98(3):e14119. doi: 10.1097/MD.0000000000014119.

2. Ejaz A., O’Doherty C., Sharpley F.A. et al. (2023) Acquired haemophilia A diagnosed during pregnancy. Obstetric Medicine;16(1):56-58. doi:10.1177/1753495X211049987

3. Sebastian A., Misterska-Skóra M., Podolak-Dawidziak M. et al. (2015). Pregnancy exacerbates complications of acquired hemophilia in a patient with systemic lupus erythematosus. Advances in Dermatology and Allergology/Postepy Dermatologii i Alergologii, 32, p. 235-238.

4. Scandella D. et al. In hemophilia A and autoantibody inhibitor patients: the factor VIII A2 domain and light chain are most immunogenic. Thromb Res. 2001 Mar 1;101(5):377-85. doi:10.1016/s0049-3848(00)00418-7.

5. Giangrande P. Acquired Hemophilia. In: Schulman S ed. Treatment of Hemophilia (ed No. 38). Montreal, Quebec, Canada: World Federation of Hemophilia; 2005.

6. Huth-­Kühne A. et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A, Haematologica. 2009 Apr; 94(4):566-75. doi: 10.3324/haematol.2008.001743.

7. Sborov D.W., Rodgers G.M. Acquired hemophilia A: a current review of autoantibody disease. Clin Adv Hematol Oncol. 2012 Jan;10(1):19-27.

8. Karakuş V. et.al. Postpartum acquired hemophilia factor VIII inhibitors and response to therapy. Turk J Haematol. 2012 Jun; 29(2): 197-198.

9. Knoebl P. et.al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):622-31.doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04654.x.

10. Baudo F. et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry. Blood. 2012;120(1): 39-46.

11. Knöbl P. Prevention and management of bleeding episodes in patients with acquired hemophilia A. Drugs. 2018 Dec;78(18):1861-1872. doi: 10.1007/s40265-018-1027-y.

12. Sumner M.J. et al. Treatment of acquired haemophilia with recombinant activated FVII: a critical appraisal. Haemophilia. 2007 Sep;13(5):451-61.doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01474.x.

13. Sallah S. et al. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia. 2004 Mar;10(2):169-73.doi: 10.1046/j.1365-2516.2003.00856.x.

14. Türkantoz H. et al. Cross-reacting inhibitors against recombinant porcine factor VIII in acquired hemophilia A: Data from the GTH-AH 01/2010 Study. J Thromb Haemost. 2020 Jan;18(1):36-43.doi: 10.1111/jth.14618.

15. Pham T.V. et al. Acquired factor VIII deficiency presenting with compartment syndrome. Am J Emerg Med. 2014 Feb;32(2):195.e1-2. doi: 10.1016/j.ajem.2013.09.022. Epub 2013 Sep 30.

Підготувала Катерина Пашинська

За підтримки ТОВ «Такеда Україна»VV-MEDMAT-89022