Фосфоміцин –антибіотик вибору в лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів у жінок

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) часто виявляють у жінок усіх вікових груп, вони можуть суттєво відрізнятися у своїх проявах. Ці хвороби мають неоднакову клінічну картину – від безсимптомної бактеріальної колонізації сечового міхура до наявності виразних симптомів, що значно погіршують якість життя. Пропонуємо огляд статті Khawaja, Khan, Dar et al., у якій представлено результати мультицентрового дослідження ефективності фосфоміцину трометамолу у жінок при лікуванні ІСШ, а також у профілактиці ускладнень після ендоурологічних втручань.

ІСШ є поширеними хворобами, що супроводжуються гарячкою, ознобом і виразними больовими симптомами. Під бактеріурією розуміють наявність > 105 колоній одного збудника в 1 мл сечі. У вагітних захворюваність на ІСШ іноді досягає 8%. Під час вагітності вона може проявлятися як безсимптомною бактеріурією, так і симптомним гострим циститом і гострим пієлонефритом. Спонтанне зникнення бактеріурії у вагітних без лікування малоймовірне. У невагітних жінок безсимптомна бактеріурія зазвичай минає, тоді як у вагітних стає симптомною і надалі в 20-50% випадків призводить до гострого пієлонефриту. Escherichia coli є збудником інфекції у 80-90% випадках. Часто виділяють й інші грамнегативні палички, зокрема Proteus mirabilis і Klebsiella pneumoniae.

Матеріали та методи

Усього в дослідження було залучено 400 пацієнток: І групу становили 200 вагітних із безсимптомною бактеріурією, ІІ групу – 200 пацієнток із симптомами інфекцій нижніх сечовивідних шляхів (ІНСШ) або осіб, які підлягали інструментальному втручанню на сечівнику.

Під час першого візиту в обох групах для загального аналізу сечі та виділення бактеріальної культури і визначення її чутливості до антибіотиків збирали середню порцію сечі. Того ж дня пацієнтки отримували одноразову дозу фосфоміцину трометамолу (3 г), яку слід було приймати ввечері перед сном. Особи, яким було заплановано ендоурологічні втручання, отримували пероральну одноразову дозу за 4 год до втручання.

Під час другого візиту (на 4-й день) в обох групах провели посттерапевтичне мікроскопічне дослідження сечі та дослідження чутливості культури. Було оцінено динаміку симптомів у пацієнток з раніше діагностованими ІНСШ, зареєстровано всі випадки побічних ефектів.

Під час третього візиту (на 7-й день) у жінок ІІ групи були виконані гемограма, аналіз сечі та дослідження чутливості культури. Зареєстровано випадки клінічного покращання початкової симптоматики (в осіб з раніше діагностованими ІНСШ) та побічні ефекти.

Показники чутливості виділених бактерій до дії фосфоміцину наведено у таблиці.

Оцінювання клінічної та мікробіологічної ефективності і посттерапевтичного аналізу сечі, а також побічних ефектів проводили за такими критеріями:

А. Клінічна ефективність (в осіб з раніше діагностованими ІНСШ):

1) повне усунення симптомів; 2) неповне усунення симптомів

В. Мікробіологічна ефективність:

1) ерадикація патогенних бактерій; 2) персистенція бактерій; 3) реінфекція

С. Побічні ефекти:

1) незначний дискомфорт; 2) помірний дискомфорт; 3) серйозний дискомфорт

D. Посттерапевтичний аналіз сечі:

1) повне зникнення бактеріурії; 2) неповне зникнення бактеріурії

Результати

Більшість ізолятів сечі відносилися до родини Enterobacteriaceae (таблиця). В обох групах загальна кількість виділеної E. сoli становила 178 штамів, а БЛРС-продукуючі штами E. сoli – 25. Грампозитивні коки були виділені у 17 випадках, а полімікробна етіо­логія встановлена у 9. Зафіксовані побічні ефекти фосфоміцину були незначними і проявлялись головним чином у вигляді діареї та свербежу в ділянці статевих органів. Побічна дія була нетривалою і спостерігалась у окремих пацієнток.

Із 304 ізолятів сечі більшість була чутливою до фосфоміцину, а показники ерадикації бактерій, персистенції бактерій і бактеріальної реінфекції становили 96,3%; 3,9% і 3,9% відповідно (рисунок).

Рисунок. Загальна клінічна ефективність фосфоміцину трометамолу (n = 400)

 

Рисунок. Загальна клінічна ефективність фосфоміцину трометамолу (n = 400)

У ході дослідження було виділено 25 ізолятів E. сoli, що продукують БЛРС, для яких виявлено персистенцію бактерій у чотирьох випадках і бактерійну реінфекцію в одному випадку (таблиця). Із них 20 (80%) – переважна більшість – були чутливими до фосфоміцину.

Обговорення

Фосфоміцин відкрили в Іспанії 1969 р. Він є похідним фосфонової кислоти, що має надзвичайно низьку молекулярну масу і не зв’язується з білками. Фосфоміцину трометамол широко використовують у Європі протягом багатьох років. Управління з контролю за харчовими продуктами і медичними препаратами (FDA) США теж рекомендує використання перорального фосфоміцину при ІСШ. Фосфоміцин випускають у пероральній формі фосфоміцину трометамолу – це синтетична розчинна сіль з вищою ніж у фосфоміцину біодоступністю.

Фосфоміцин є бактерицидним антибіотиком, що діє як на грамнегативні, так і на грампозитивні бактерії. Його унікальний механізм дії може забезпечити синергічний ефект з іншими антибіотиками, а саме з β-лактамами, аміноглікозидами та фторхінолонами. Після одноразового прийому фосфоміцину трометамолу терапевтична концентрація препарату в сечі зберігається до 3 днів, а його максимальна концентрація в сечі досягає 1053-4415 мг/л. При цьому концентрація фосфоміцину в сечі на рівні >12 мг/л утримується протягом 24-48 год, що достатньо для повного пригнічення різних патогенних бактерій у сечовивідних шляхах. За даними порівняльних клінічних випробувань, одноразове застосування 3 г дози фосфоміцину трометамолу є настільки ж клінічно ефективним, як і 7-10-денні схеми лікування стандартними препаратами, зокрема нітрофурантоїном, норфлоксацином і триметоприм/сульфаметоксазолом, які використовують у лікуванні ІСШ.

У вагітних захворюваність на ІСШ іноді досягає 8%. Інфекція може проявлятись безсимптомною бактеріурією під час вагітності або симптомним гострим циститом і гострим пієлонефритом. Проте спонтанне (без лікування) зникнення бактеріурії у вагітних малоймовірне. У цьому проспективному дослідженні пацієнтки отримували фосфоміцину трометамол дозою 3 г одноразово при безсимптомній бактеріурії під час вагітності, а також при симптомних ІНСШ з документально підтвердженою бактеріурією і профілактично при ендоурологічних втручаннях. У ході дослідження у більшості жінок І групи з безсимптомною бактеріурією виділено E. coli, і цей результат зіставний з результатами попередніх досліджень (KutlayS. et al., 2003; TeppaR. J. et al., 2005; EnayatK. et al., 2008). Дослідники виявили такі показники загальної чутливості в обох групах: 94,95% – для E. coli, 84% – для БЛРС-продукуючих E. coli і 80% – для Klebsiella pneumoniae. Подібні результати були отримані Falagas et al. (2010).

Під час систематичного огляду 17 досліджень, у яких вивчали 5057 клінічних ізолятів родини Enterobacteriaceae, оцінили антимікробну активність фосфоміцину при інфекціях, викликаних мультирезистентними ентеробактеріями. Як контрольна точка використовувалася чутливість при мінімальній інгібуючій концентрації ≤ 64 мг/л. Більшість ізолятів E. сoli та Klebsiella pneumoniae, що виробляють БЛРС, були чутливими до фосфоміцину (96,8 та 81,3% відповідно).

У представленому дослідженні грампозитивні бактерії виділено лише у 17 випадках, з них у 6 – Staphylococcus aureus з чутливістю 83,8%, а в 11 – стрептококи групи B зі 100% чутливістю. Подібні результати були зареєстровані в інших дослідженнях (MarakiS. et al., 2009; LuC. L. et al., 2011). У цих дослідженнях також зроблено висновок, що фосфоміцин є високоефективним засобом проти мультирезистентних збудників, до яких належать метицилінрезистентні стафілококи (MRSA) і ванкоміцинрезистентні ентерококи.

У даному дослідженні учені також оцінили значення профілактичної одноразової дози препарату при ендоурологічних втручаннях в умовах денного стаціонару. До того, згідно з результатами аналізу літератури, не було виявлено жодної публікації щодо профілактичного застосування одноразової дози фосфоміцину при ендоурологічних вручаннях в умовах стаціонару. Пацієнткам (n = 72) ІІ групи було виконано ендоурологічні втручання і призначено одноразову пероральну дозу фосфоміцину 3 г, яку приймали за 4 год до втручання. Лише у 8 пацієнтів на 5-й день виявлено бактеріурію, що не супроводжувалась симптомами. Тому їм призначили додаткову дозу антибіотика, і таким чином на 7-й день бактеріурія була усунена.

Максимальна концентрація фосфоміцину у плазмі крові і сечі досягається дуже швидко, через 4 год після його прийому. Рівень фосфоміцину в сечі > 128 мг/л, що достатньо для повного пригнічення більшості патогенів, зберігається довго, протягом щонайменше 36-48 год. Про безпеку препарату свідчить те, що ниркова недостатність на початкових стадіях не впливає на концентрацію фосфоміцину в сечі. Суттєвими перевагами пер­орального застосування препарату є також відсутність болю від ін’єкцій, постін’єкційних ускладнень (абсцесів), а також необхідності залучення середнього медичного персоналу для виконання призначень препарату. Найчастішими побічними ефектами у представленому дослідженні були діарея і свербіж статевих органів, які тривали недовго і не потребували застосування медикаментів. Крім того, автори статті виступають за емпіричне призначення перорального фосфоміцину трометамолу, адже резистентність до нього набагато нижча, ніж до фторхінолонів і похідних пеніциліну.

Висновки

Фосфоміцину трометамол – бактерицидний антибіотик широкого спектра дії, ефективний як проти грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що підтверджує доцільність його емпіричного застосування при ІСШ. Його перевагами є зручне пероральне одноразове застосування, найвищі показники ерадикації бактерій через 48 год, найвища чутливість збудників, відсутність перехресної резистентності з іншими антибіотиками, відмінна переносимість і безпечність при застосуванні під час вагітності та у жінок інших вікових груп. Автори статті рекомендують застосовувати фосфоміцину трометамол як препарат першого вибору при ІСШ і як ефективне профілактичне доповнення при ендоурологічних втручаннях в умовах стаціонару.

Підготувала Анна Сакалош

За матеріалами: Khawaja AR, Khan FB, Dar TI, Bhat AH, Wani MS, Wazir BS. Fosfomycin tromethamine. Antibiotic of choice in the female patient: A multicenter study.

Cent European J Urol. 2015; 68: 371375.