сховати меню

Деякі особливості перебігу, діагностики та лікування ішемічної хвороби серця у жінок

сторінки: 49-56

Ю.М. Панчишин, к.мед.н., доцент кафедри внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Untitled Ю.М. Панчищин

Зазвичай ішемічну хворобу серця (ІХС) вважають «прерогативою» чоловіків, тому переважна більшість масштабних досліджень, що стосуються коронарної хвороби серця, проводиться саме за їхньої участі. Рекомендації щодо лікування цієї патології розроблені переважно для чоловіків, а інформації про ефективність такої терапії у жінок недостатньо. За даними літератури (поодинокі праці), тромболітична терапія та інтервенційні втручання сприяють зменшенню проявів коронарної хвороби в чоловіків і жінок; неостаточно доведений позитивний ефект від використання ацетилсаліцилової кислоти у жінок для профілактики кардіоваскулярних подій; чоловіки та жінки по-різному реагують на застосування статинів; β-адреноблокатори діють краще на жінок [80]. У них клінічні прояви коронарної хвороби можуть мати певні особливості (велике значення має зниження рівня естрогенів у період менопаузи). Жінки хворіють на ІХС на 10-15 років пізніше, ніж чоловіки [1]; як і в чоловіків, ІХС – одна з основних причин жіночої смертності.
За даними М.А. Гуревич та співавт. (2006), у 2005 р. відбулася конференція, присвячена серцево-судинним захворюванням у жінок [2]. Метою заходу було проведення аналізу вже наявних задокументованих даних для відповіді на запитання: чому за останні роки зареєстровано зниження смертності в чоловіків, але не у жінок? Для цього була розроблена програма вивчення «жіночого серця» – ініціювання досліджень в галузі серцево-судинної патології у жінок. Суть цієї програми полягала в обгрунтованості лікування чоловіків і жінок за єдиними принципами, поданими в міжнародних експертних рекомендаціях, що базуються на дослідженнях з переважним включенням чоловіків [4]. У фремінгемському дослідженні, яке розпочалося 1949 р., вперше виявили суттєву різницю в клінічних проявах, особливостях перебігу та наслідках коронарної хвороби серця у жінок і чоловіків [29].

 

Найбільш частою клінічною формою ІХС у жінок є стенокардія (у чоловіків – гострий інфаркт міокарда [ІМ] з підйомом сегмента ST) [28].

 

Дослідження за участю понад 500 жінок з гострим ІМ свідчить, що першими ознаками коронарної хвороби серця у них є втома (71%), порушення сну (48%) та задишка (42%) [50].

 

Жінки частіше мають нетипові для стенокардії скарги: біль у середній чи нижній третині спини, шиї, плечі; задишку з нічними нападами ядухи; диспепсичні явища (нудоту, блювоту, втрату апетиту), загальну слабкість; запаморочення. У них часто поява болю пов’язана з емоційним стресом, рідше з фізичними навантаженнями (Исаева А.С. та співавт., 2010).

 

За деякими даними, смертність від серцево-судинних захворювань у жінок сягає 55%, у чоловіків – 43%. Наслідки ІХС є тяжчими для жінок. Результати дослідження Myocardial Infarction Triage and Intervention Registry показують, що госпітальна смертність від ІМ становить 15% у жінок і 11% у чоловіків [41, 75]. Після перенесеного ІМ ризик раптової смерті в жінок є значно вищим, ніж у чоловіків [38, 47].
Результати багатьох досліджень свідчать, що відчуття болю у грудній клітці у жінок рідше, ніж у чоловіків, пов’язане з розвитком обструктивного коронарного стенозу [1].

 

У жінок з відсутністю доведеного ураження вінцевих артерій можлива клінічна картина так званої мікроваскулярної стенокардії або коронарного синдрому Х [1, 62].

 

Дослідження Coronary Artery Surgery Study (CASS) та деякі інші показали, що жінки, середній вік яких становив 54 роки, з відчуттям болю у грудній клітці мали нижчу ймовірність виявлення обструктивної ІХС при коронарографії, ніж чоловіки. Дослідженням Women’s Ischemiа Syndrome Evaluation (WISE) теж доведено, що у більшості жінок (середній вік 59 ± 12 років) не було виявлено обструктивної ІХС при використанні інструментальних методів обстеження (39% пацієнток мали понад п’ятдесятивідсотковий стеноз більш ніж однієї коронарної артерії). Середній вік у жінок, яким проводять коронарографію, більший, ніж у чоловіків. Із факторів ризику ІХС в осіб жіночої статі частіше виявляються артеріальна гіпертензія, нестабільна стенокардія, цукровий діабет (ЦД), клінічні маніфестації серцевої недостатності (для чоловіків більш характерні ІМ, стабільна стенокардія, безсимптомна лівошлуночкова дисфункція).

 

Найчастіше причинами кардіалгій у жінок за умови коронарографічно незмінених судин є остеохондроз шийно-грудного відділу хребта, постклімактерична міокардіодистрофія, коронарний синдром Х, що необхідно враховувати при проведенні диференціальної діагностики при встановленні діагнозу.

 

 

Середній діаметр коронарних судин в осіб жіночої статі достовірно менший, ніж у чоловіків. За даними літератури [1], у жінок частіше діагностуються ураження однієї чи двох вінцевих артерій, у чоловіків – трьох судин і стовбура лівої коронарної артерії.

 

У багатьох працях наводяться гендерні особливості основних анатомічних і патофізіологічних механізмів атеросклерозу. Вважається, що менший діаметр епікардіальних судин у жінок негативно впливає на проведення хірургічного лікування. При виконанні черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики чи аорто-коронарного шунтування ступінь технічних труднощів підвищується у міру зменшення розміру артерій. Такі особливості підтверджені ангіографічним матеріалом та даними автопсій, в яких виявлено, що передня низхідна гілка лівої коронарної артерії є меншою за діаметром у жінок [63]. S.E. Sheifer et al. [63] при проведенні внутрішньосудинного сонографічного дослідження підтвердили вказані вище анатомічні особливості, що може навести на думку про більшу схильність до оклюзій вінцевих судин у жінок. Швидке прогресування коронарної хвороби в них може зумовлюватися меншими кількістю та діаметром колатеральних судин, що також підтверджено ангіографією [5, 35, 62].
При проведенні навантажувальних тестів виявлено вищий ступінь ішемії при більшому періоді часу до настання ішемічних змін у чоловіків, тоді як позитивні результати цих проб реєструвалися частіше у жінок [1].
Декілька досліджень демонструють, що стандартне навантажувальне тестування, яким оцінювали викликані ним ішемічні зміни на ЕКГ, визначення дефектів перфузії та місцевих порушень руху стінок шлуночків мають обмежену цінність у жінок [1]. За даними контрольних коронарограм, істиннопозитивні навантажувальні тести спостерігалися у 3 рази частіше у чоловіків, у той час як хибнопозитивні зміни на ЕКГ – у 7-8 разів частіше у жінок.

 

Позитивні результати стрес-тестів із реєстрацією ЕКГ мають невелике прогностичне значення в діагностиці атеросклерозу в жінок.

 

Бразильські вчені [3] вивчали роль стрес-ехокардіографії (ЕхоКГ) з дипіридамолом для визначення ішемії міокарда в жінок та можливість використання даного дослідження для попередження кардіоваскулярної смерті, ІМ, нестабільної стенокардії, хірургічних коронарних утручань. Всього було обстежено 147 пацієнток. Позитивний результат дипіридамолової стрес-ЕхоКГ відмічено у 14 (9,5%) з них. Коронарні події були зафіксовані у восьми жінок, з яких семеро – мали позитивний тест. В уні- та мультиваріантному аналізах ідентифікували показники дипіридамолової стрес-ЕхоКГ, ЕКГ, фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), дисліпідемії, а також наявність в анамнезі ІМ і коронарних утручань як вагомих прогностичних предикторів кардіоваскулярних подій у жінок. Зниження коронарного резерву в передній низхідній гілці лівої вінцевої артерії у жінок і чоловіків з грудним болем і нормальними результатами дипіридамолової стрес-ЕхоКГ асоціюється з помітним підвищенням ризику розвитку ІХС, у той час як збережений кровоток через вказану артерію є предиктором кращого виживання, особливо у жінок [14].
За даними Д.М. Аронова (2002), проба з фізичним навантаженням у жінок має певні особливості – дозволяє отримати значно більше корисної діагностичної інформації лише у групі пацієнток із типовою і вірогідною стенокардією в порівнянні з клінічними даними. Чутливість проби з субмаксимальним навантаження в діагностиці стенозуючого коронарного атеросклерозу в середньому становить 65-75%, специфічність – 50-90%. Неспецифічні зміни на ЕКГ у спокої в жінок підвищують вірогідність отримання хибнопозитивних результатів проби з навантаженням. Якщо проба з навантаженням у пацієнток не доведена до отримання субмаксимальної частоти серцевих скорочень (ЧСС) (85% від максимальної) або ЕКГ-критеріїв ішемії міокарда, то диференціювати хворих із незміненими та стенозованими коронарними артеріями практично неможливо. Зміни на ЕКГ при пробі з навантаженням у жінок, що не мають проявів стенокардії, не є доказом наявності у них безбольової ішемії міокарда. У пацієнток із кардіалгією наявність зниження сегмента ST при цій пробі є малоінформативним для визначення як коронарного атеросклерозу, так і вазоспастичної стенокардії або синдрому X. Найважливішою діагностичною ознакою наявності ІХС у жінок при пробі з навантаженням є ішемічне зниження сегмента ST на 1 мм і більше з одночасним виникненням нападу стенокардії при невеликих значеннях ЧСС та при низькій толерантності до фізичного навантаження.

 

Существуют данные, свидетельствующие о том, что на фоне Проба з фізичним навантаженням у жінок може вважатися позитивною лише за наявності об’єктивних ознак ішемії міокарда (зміни на ЕКГ, порушення локальної скоротливості міокарда в двох сегментах і більше, локальне зниження перфузії міокарда на 40% і більше від вихідних цифр), незалежно від розвитку або відсутності нападу стенокардії.

 

Застосування при функціональній пробі, крім ЕКГ і ЕхоКГ, сцинтіграфії міокарда, радіонуклідної вентрикулографії та інших сучасних методів оцінки скоротливості й метаболізму міокарда підвищує її діагностичне значення при обстеженні жінок з підозрою на ІХС. Проба з фізичним навантаженням є лише додатковим методом обстеження таких пацієнток (має певну діагностичну межу і не у всіх випадках дозволяє визначити наявність коронарної недостатності). Значний відсоток хибнопозитивних навантажувальних тестів зумовлений наявністю у жінок коронарного синдрому Х (типова стенокардія та позитивні стрес-ЕКГ-тести при ангіографічно нормальних коронарних судинах). Така патологія є більш поширеною у жінок, що пов’язують із впливом естрогенної недостатності і менопаузи.
В одному з досліджень проводилося вивчення ЕКГ-характеристик жінок у менопаузі з підвищеним ризиком коронарної хвороби серця. Аналіз клінічних випадків 10 101 пацієнтки у трайлі Raloxifene Use for The Heart (RUTH) показав кореляцію між вихідними змінами ЕКГ та клінічними ознаками коронарної хвороби. Достовірно більша частина жінок із ЦД та підвищеним ризиком розвитку ІХС мали порушення на ЕКГ. Відсоток змін на ЕКГ достовірно підвищувався з віком. Стенокардія та коронарне шунтування (але не черезшкірне коронарне втручання) були предикторами порушень на ЕКГ [76]. Слід враховувати, що коронарографія дозволяє візуалізувати лише просвіт коронарних артерій, а інтраваскулярна сонографія дає можливість оцінити стінку артерій. M. Doyle et al. розглядають змінений рівень міокардіальної перфузії, визначений за допомогою МРТ, у жінок з підозрою на ішемію міокарда та необструктивну коронарну хворобу як прогностичну ознаку ІХС [19].
Жінкам частіше призначають терапію блокаторами кальцієвих каналів, а чоловікам – β-адреноблокаторами, ацитилсаліциловою кислотою і нітратами. За даними дослідження Thrombolysis in Myocardial Infarction Trial (TIMI III), у жінок визначаються кращі віддалені результати лікування [68]. A. Carcagni et al. виявили, що смертність через 6 міс після ангіопластики і в жінок, і в чоловіків становить 0,8%, внаслідок ІМ – 1,29 та 0,52% відповідно; рестенози частіше виникають у жінок (29,3 і 27,6% відповідно) [8]. Ризик виникнення ускладнень під час і після процедури також вищий у хворих жіночої статі.

 

У жінок порівняно з чоловіками спостерігається гірше приживання шунтів, нижчий ступінь покращання симптоматики в післяопераційному періоді та більш часті випадки розвитку ІМ [65]. У них частіше розвивається серцева недостатність та вірогідніша потреба у повторній операції протягом 5 років після аорто-коронарного шунтування [40, 73].

 

Незалежними предикторами підвищення показника післяопераційної смертності є жіноча стать, зниження ФВЛШ, похилий вік та ступінь стенозу лівої коронарної артерії [36].
У Німеччині проводилося дослідження з метою з’ясування взаємозв’язку між статтю, віком та ранньою смертністю після хірургічного втручання на коронарних судинах. Виявлено, що в групі жінок віком до 50 років летальність була в 2,4 разу вищою, ніж у чоловіків відповідного віку, а у пацієнтів обох статей віком 80 років вона виявилася приблизно однаковою. До факторів ризику передчасної смерті після аорто-коронарного шунтування у жінок належать ІМ в анамнезі та кількість уражених коронарних артерій [60]. Проспективне багатоцентрове дослідження ESMUCICA (Аргентина) включало 3209 хворих. Жінки були старші за віком, мали частіше ЦД, артеріальну гіпертензію, прогресуючу стенокардію, ураження однієї та двох коронарних судин на відміну від учасників чоловічої статі. Тривалість операції аорто-коронарного шунтування у жінок виявилася меншою [72].
Інше спостереження (1014 чоловіків та 547 жінок віком старше 40 років) показало, що жінки, яких направили на коронарографію, були незначно старшими, мали більшу надвагу, вищий рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та систолічного АТ і належали до афро-американської популяції [61]. У 2006-2007 рр. у 22 країнах Європи проводився огляд EUROASPIRE III [16], присвячений вивченню статевих відмінностей у проведенні превентивних заходів після гострих коронарних подій, в якому 25,3% становили жінки. В результаті цього було виявлено, що жінки були достовірно старшими за чоловіків і мали нижчий рівень освіти; у них переважали ожиріння, високий рівень АТ, вищий рівень ХС ЛПНЩ та ЦД; вони частіше використовували антигіпертензивні та антидіабетичні лікарські засоби.
Останнім часом досліджувалися фактори ризику розвитку коронарної хвороби серця у жінок та смертності від неї. Так, R.D. Keele і М. Driscoll [37] в 2010 р. виявили, що серед білих жінок базовими умовами для виникнення 10-річної смертності від коронарної хвороби серця були: вік 51-65 років, підвищений рівень АТ (125-151 мм рт. ст.) та неналежний контроль за станом власного здоров'я.
За наявності неоднозначних літературних даних стосовно впливу замісної гормонотерапії (ЗГТ) на ризик розвитку коронарних подій у жінок у період менопаузи важливим завданням для спеціалістів є вивчення цього питання. Вважаємо за необхідне зупинитися на деяких моментах, які розглядаються в літературних джерелах.
ЗГТ значно поліпшує якість життя жінки в менопаузальний період, оскільки проводиться для зменшення вираженості симптомів менопаузи, а в деяких країнах – ще й з метою попередження пов’язаного з нею остеопорозу. Терапія естрогенами має сприятливу дію на ліпідний профіль, функцію ендотелію, запобігає коронарному склерозу та артеріальному тромбозу. До складу препаратів ЗГТ входить естрогенний компонент у поєднанні чи без прогестинового (синтетичної форми прогестерону).

 

У клінічних випробуваннях із використанням в менопаузі монотерапії премарином (суміш кінських естрогенів) або в комбінації з медроксипрогестероном не виявлено зниження ризику серцево-судинних подій [10]. Результати досліджень Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), Estrogen Replacement and Atherosclerosis, праці V. Nguyen et al. [55] та інші свідчать про те, що зниження рівня ліпідів не супроводжувалося зменшенням числа випадків гострого коронарного синдрому в жінок.

 

У літературі описана як позитивна, так і негативна дія естрогенів на судини. Вони знижують рівень ХС ЛПНЩ і підвищують – холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), мають вазодилатуючу дію та запобігають атеросклеротичному ураженню судин. Але в той же час естрогени сприяють підвищенню вмісту тригліцеридів (ТГ) та С-реактивного протеїну, підвищують рівень протромбіну та знижують концентрацію антитромбіну ІІІ. Ефекти естрогенів зумовлені наявністю естрогенних рецепторів. Цікавим є факт зниженої експресії вказаних рецепторів в атеросклеротично змінених артеріях. Отже, рецепторзалежні механізми дії естрогенів на судини поєднуються з потенційно атерогенними, що сприяє зниженню чи нівелюванню ефектів в уражених судинах. Наведемо приклад: естрогени регулюють активність специфічних частинок матриксних металопротеїназ та погіршують позаклітинну матрицю артеріальної стінки. В неуражених артеріях викликане естрогенами збільшення кількості таких частинок не призводить до пошкодження стінки судин, а при наявності атеросклеротичної бляшки це збільшення пов’язане з підвищеним ризиком її розриву. У жінок, які до початку досліджень мали серцево-судинну патологію чи субклінічну форму атеросклерозу, що проявлялася збільшенням товщини intima media сонних артерій, використання ЗГТ не впливало на прогресування хвороби [81].
Проведені великі дослідження не дають відповіді на питання: в якому віці слід призначати ЗГТ, як змінюються прояви атеросклерозу після даного лікування, якою має бути доза та форма препарату, чи існують генетичні аспекти, пов’язані з такою терапією?
Прогестини здатні пригнічувати естрогенні рецептори та знижувати безпосередньо чи опосередковано (через прогестинові рецептори) дію естрогенів. У клінічних дослідженнях у жінок в постклімактеричному періоді (The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions [PEPI] Trial) призначений медроксипрогестерону ацетат послаблював пов’язане з дією естрогенів підвищення рівня ХС ЛПВЩ значно більше, ніж мікронізований прогестерон.
Багатьма нерандомізованими дослідженнями доведено більш низьку частоту розвитку ІХС у пацієнток, які приймали естрогени в постменопаузі. Особливо це було помітно при вторинній профілактиці коронарної хвороби. Так, у жінок, які застосовували гормональну терапію, на 35-80% зменшилася кількість ускладнень ІХС.

 

У дослідженнях «Ініціативи в ім’я здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative, WHI) і HERS не виявлено ніякої позитивної дії ЗГТ у вторинній профілактиці ІХС [22, 24, 32].

 

На початку серпня 2003 р. були опубліковані остаточні результати вивчення зв'язку між застосуванням ЗГТ і розвитком ІХС у практично здорових жінок у постменопаузі [46]. У цьому аналізі враховані події, що відбулися протягом всього періоду спостереження (в середньому 5,6 року). Було обстежено 16 608 жінок віком 50-79 років, яких розподілили на дві групи. Одна група пацієнток отримувала кон'юговані естрогени (0,625 мг/доб) та медроксипрогестерону ацетат (2,5 мг/доб), інша – плацебо. Ефективність лікування оцінювали за розвитком гострих коронарних подій (ІМ або смерть від ІХС). Відношення шансів (ВШ) виникнення ІХС при комбінованій гормональній терапії – 1,24. Підвищення ризику було більш вираженим через один рік застосування ЗГТ (ВШ 1,81). Вищий початковий рівень ХС ЛПНЩ асоціювався зі значно підвищеним ризиком ІХС серед жінок, які одержували гормональну терапію. Вищий рівень С-реактивного білка та інших маркерів запалення, а також клінічні характеристики пацієнток достовірно не впливали на підвищення ризику ІХС, пов'язаного із застосуванням ЗГТ. Очевидно, що комбіновану ЗГТ не слід застосовувати з метою попередження серцево-судинних подій. Варто відмітити, що в групі жінок, яким призначали гормональну терапію, достовірно більш вираженим виявилося зниження рівня ХС ЛПНЩ, підвищення ХС ЛПВЩ і зниження вмісту інсуліну в плазмі крові.

 

На основі проведеного дослідження автори зробили висновок, що зниження ризику кардіоваскулярних подій відсутнє при ЗГТ із використанням комбінації естрогенів з прогестином у перші два роки, включаючи жінок, які розпочали терапію через 10 років після менопаузи [69]. Можливий кардіопротективний ефект у пацієнток, які ініціювали гормональну терапію ближче до менопаузи, проявляється тільки після шести років прийому [69].

 

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні WELL-HEART брали участь три групи жінок, які знаходились у постклімактеричному періоді зі стенозом принаймні однієї коронарної артерії (226 осіб, середній вік 63,5 року). У першій групі учасниці приймали естрогени, в другій – комбіновані естроген-прогестинові препарати, в третій – плацебо [27]. Усі жінки отримували гіполіпідемічні препарати; вміст ХС ЛПНЩ в крові у них підтримувався на рівні не вище 130 мг/дл. Ангіографію зробили повторно через 3,3 року (медіана). У всіх групах в середньому відбулося підвищення ступеня стенозу (на 1,89, 2,18 і 1,24% відповідно), різниця між ними була недостовірною. Кількість хворих із прогресуванням стенозів становила: у групі контролю 41% (плацебо), у першій групі 58% (естрогенні препарати), у другій – 52% (естроген-прогестинові препарати) пацієнток. Таким чином, ЗГТ з використанням естрогенних препаратів як ізольовано, так і в комбінації з прогестиновим компонентом ніяк не вплинула на перебіг атеросклерозу коронарних артерій у немолодих жінок з тривалою попередньою менопаузою [27].
Несподіваними виявилися результати дослідження HERS, в якому не було виявлено позитивної дії ЗГТ щодо зниження ризику кардіоваскулярних подій у жінок у більш пізньому періоді з часу настання менопаузи та навіть мало місце збільшення випадків коронарної хвороби у більш ранньому віці [54].

 

Аналіз показав, що ефективність гормонотерапії є вищою на початку лікування в ранній менопаузі. У жінок старшого віку такий ефект для первинної та вторинної профілактики кардіоваскулярних випадків відсутній, крім того, виявляється тенденція до виникнення побічних ефектів від використання цієї терапії [25, 56].

 

M.R. Vickers et al. акцентують увагу на тому, що ЗГТ підвищує кардіоваскулярний та тромбоемболічний ризик, якщо її призначають в середньому через 15 років після менопаузи [74]. J. Hsia еt al. зазначають, що кон’юговані естрогени не мають протективного ефекту щодо запобігання виникненню ІМ чи кардіоваскулярних подій у загальній популяції жінок у постменопаузі протягом семи років їх використання. Можливо, їхній позитивний вплив проявляється у жінок віком 50-59 років [31].
За даними дослідження T.B. Clarkson еt al., вивчення на мавпах ролі ЗГТ для розуміння контроверсійних та диференційних особливостей постменопаузальної гормонотерапії показало низький ефект (або його відсутність) лікування естрогенами, а також те, що застосування комбінованих естроген-прогестинових препаратів часто підвищує ризик розвитку раку молочної залози (МЗ) [13].
Ще одні результати дослідження WHI стосувалися зв’язку ЗГТ з розвитком інсультів. Абсолютна частота інсультів, переважно ішемічних, виявилася невисокою – 1,8 і 1,3% відповідно в групах ЗГТ і плацебо. Показник ВШ щодо виникнення ішемічного інсульту при ЗГТ становив 1,44, тобто істотне підвищення ризику цього типу інсульту виявилося достовірним. Частота інсультів була вищою у рандомізованих до ЗГТ вікових групах; у всіх категоріях початкового ризику; за наявності чи відсутності гіпертонії; у тих, хто приймав чи не приймав статини, ацетилсаліцилову кислоту. Наявність інших чинників ризику розвитку інсульту (паління, високий АТ, ЦД, підвищення вмісту в крові маркерів запалення, підвищений гематокрит) не змінювала характеру зв’язку ЗГТ з виникненням інсультів.

 

Застосування комбінованих естроген-прогестинових препаратів у практично здорових жінок у постменопаузі підвищує ризик ішемічного інсульту.

 

В іншому дослідженні обстежено 13 122 жінки в постменопаузальному періоді, у яких відсутні в анамнезі великі кардіо- і цереброваскулярні події та пухлини [44]. Із них 57,7% пацієнток ніколи не проходили гормональну терапію.

 

Результати дослідження свідчать, що у жінок з артеріальною гіпертензією при використанні ЗГТ достовірно підвищується ризик інсульту, а у пацієнток із нормальним рівнем АТ такий ризик відсутній [44]. Іншим дослідженням (19 898 осіб віком старше 45 років) доведено, що ЗГТ має протективний ефект щодо розвитку ІХС, проте достовірно підвищує ризик смерті у жінок з ІХС і ЦД [45].

 

Ралоксифен – селективний модулятор естрогенних рецепторів – знижує кардіоваскулярний ризик, проте його ефект на серцево-судинні події в жінок не вивчено [6, 77]. В одному з досліджень проаналізовано стан 7705 жінок у постменопаузі з остеопорозом, середній вік яких становив 67 років. Пацієнтки були розподілені на групи залежно від застосування певної дози ралоксифену (60 і 120 мг/доб) та плацебо [6].

 

Терапія препаратом протягом чотирьох років не впливала на розвиток кардіоваскулярних подій у всій когорті обстежених, але у жінок з потенційно високим ризиком їх виникнення істотно його знижувала [6].

 

У невеликих пілотних дослідженнях було доведено, що ралоксифен у США вживається для профілактики та лікування остеопорозу в жінок у менопаузі, а також для зниження рівня ХС, фібриногену та гомоцистеїну. У 1998 р. на підставі цих даних було ініційовано дослідження Raloxifene Used for The Heart (RUTH) за участю 10 тис. жінок віком старше 55 років з коронарною хворобою серця чи її ризиком. Одна група учасниць приймала щодня 60 мг ралоксифену, інша – плацебо. За період спостереження (медіана 5,6 року) не було зафіксовано різниці між групами у частоті випадків смерті від ІХС, нефатального ІМ, госпіталізацій з приводу гострого коронарного синдрому.

 

Показники захворюваності на інвазивний рак МЗ і частоти переломів хребців у групі ралоксифену були набагато нижчими, а захворюваність на венозний тромбоемболізм та фатальний інсульт була вищою.

 

Автори дослідження, яке спонсорувалося фірмою-виробником, дійшли висновку, що до призначення ралоксифену жінкам в менопаузі необхідно підходити індивідуально, добре зважувати ризик і користь від застосування препарату в кожному конкретному випадку. Подібні дані отримані в дослідженнях Study of Tamoxifen And Raloxifene (STAR). Вивчення ефектів ралоксифену (евісти) у жінок у пременопаузі не проводилося (http://www.israelmedicine.ru/breast-cancer/gland-treatment/Raloxifene/).

 

Однозначної відповіді на питання щодо доцільності використання ЗГТ з метою профілактики коронарної хвороби у жінок різних вікових груп до цього часу немає.

 

У рамках WHI було припинено (2002) рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ефективності ЗГТ в первинній профілактиці хронічних хвороб, що тривало понад п’ять років [79]. Це було зумовлено тим, що частота виникнення раку МЗ перевищила передбачений планом поріг для цієї патології. При первинному аналізі у жінок, що застосовували ЗГТ, частота коронарних подій була вищою. Підвищення ризику раку МЗ підтверджено у великому рандомізованому контрольованому (WHI) [12] та масштабному проспективному популяційному [53] дослідженнях. У дослідженні WHI у 16 608 жінок мамографію та клінічне обстеження МЗ виконували до початку прийому гормональних препаратів і щорічно. Оцінювали частоту виявлення раку та його характеристики, а також число аномальних мамограм. У групі ЗГТ у порівнянні з групою плацебо відмічено підвищення частоти випадків раку МЗ (ВШ 1,24; p < 0,001) і збільшення випадків інвазивних пухлин (ВШ 1,24; p < 0,003). Гістологічно інвазивні пухлини в групі ЗГТ були такими ж, як і в групі плацебо, але більшими за розмірами (в середньому 1,7 та 1,5 см відповідно; р = 0,04), виявлялися на більш пізніх стадіях (регіональне розповсюдження і метастази відмічені в 25,4 і 16% випадків відповідно; р = 0,04). Через рік кількість жінок з анормальними мамограмами в групі ЗГТ (9,4%) була істотно і достовірно більшою, ніж у групі плацебо (5,4%; p < 0,001).

 

Дослідники вважають, що комбінована ЗГТ може стимулювати ріст ракових пухлин МЗ і утруднювати їхню діагностику [12, 39].

 

У Великобританії протягом 1966-2001 рр. понад мільйон жінок віком 50-64 роки надавали інформацію про застосування ЗГТ. За ними вели спостереження лікарі та враховували випадки смерті від раку [53].

 

У жінок, які застосовували ЗГТ на момент включення в дослідження, в порівнянні з тими, хто ніколи не застосовував її, були достовірно вищими ризик розвитку раку МЗ та смерті від нього. Частота виникнення раку була найвищою у тих пацієнток, які приймали комбіновані естроген-прогестинові препарати (р < 0,0001).

 

Зв’язок між ЗГТ і раком МЗ не залежав від способу введення естрогенів. Ризик цієї патології підвищувався зі збільшенням тривалості проведення ЗГТ. Застосування комбінованих естроген-прогестинових препаратів протягом
10 років у 1000 жінок призвело до виникнення додаткових 19 випадків раку МЗ.
Обнадійливим є лише той факт, що у пацієнток, які припинили прийом ЗГТ до початку дослідження, ризик раку МЗ і смерті від нього був таким же, як і у тих, кому ніколи не застосовували цю терапію.

 

Дані про смертність від раку МЗ дають змогу точно визначити позицію лікаря загальної практики: до призначення ЗГТ слід підходити дуже зважено; для жінок, які мають проблеми зі здоров’ям, зумовлені менопаузою, необхідно знаходити альтернативні рішення.

 

На фоні виявлення підвищеної захворюваності на рак МЗ вже не такими істотними видаються досить несподівані результати щодо підвищення ризику деменції [64] та погіршання пізнавальних (когнітивних) функцій [58] у пацієнток, які одержували ЗГТ, а також незначний вплив цього лікування на якість життя жінок і вираженість багатьох симптомів менопаузи [26]. На основі обстеження 2808 пацієнток віком 65-79 років доведено, що прийом ЗГТ має негативні наслідки стосовно пізнавальної функції, які більш виражені в осіб з нижчою когнітивною функцією до початку лікування [21].
Із настанням менопаузи у жінок протективний ефект ХС ЛПВЩ стає менш вираженим [78]. За даними М.С. Carr et al. [9], пацієнтки в постменопаузі мали достовірно вищий рівень ХС ЛПНЩ і загального ХС, ніж жінки в пременопаузі (р < 0,05). Множинний регресивний аналіз показав, що підвищення концентрації ХС ЛПНЩ асоціюється з початком менопаузи та змінами рівня ТГ, ХС ЛПВЩ, індексу маси тіла. Підвищення рівня ХС ЛПНЩ та ТГ і зниження ХС ЛПВЩ було більш вираженим протягом перименопаузи, ніж у постменопаузі, коли підвищуються АТ та рівень глюкози [49]. У жінок у пременопаузі ризик-фактори незалежно асоційовані з товщиною інтими сонної артерії, вищим пульсовим тиском, концентрацією ТГ, індексом маси тіла, розміром атеросклеротичної бляшки у курців, вищим рівнем ХС ЛПНЩ та старшим вихідним віком (р = 0,050). Субклінічний атеросклероз сонних артерій виявляється у жінок середнього віку [43, 67].
Учені з Тайваня [70] провели дослідження з вивчення змін ліпідного метаболізму в жінок віком 45-54 роки в менопаузі, з яких у пременопаузі було 59 учасниць, в постменопаузі – 224, а в 118 – менструації припинилися спонтанно. Усі жінки мали підвищений рівень загального ХС крові, особливо пацієнтки у менопаузі (р < 0,001). Рівень ХС ЛПНЩ підвищувався перед і після менопаузи
(р < 0,01).

 

Результати дослідження свідчать, що менопауза асоціюється з достовірним підвищенням рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та апопротеїну В (ароВ) [70].

 

Асоціація рівня ХС ЛПНЩ та ароЕ-генотипу не модифікується менопаузальним статусом. Статистично достовірним є лише взаємозв’язок менопаузи та гена cholesterol ester transfer protein (СЕТР) із вмістом ХС ЛПВЩ. Зниження рівня ендогенних естрогенів виникає в результаті менопаузи та може незалежно впливати на метаболізм ліпопротеїнів, але не має впливу на певні гени, що його регулюють [11]. Найменші зміни рівня ліпідів спостерігаються в тих жінок, які мали їх вищий вихідний вміст [18].
У клінічних дослідженнях, виконаних з ангіографічною верифікацією діагнозу, у жінок з атеросклерозом коронарних артерій та пацієнток, у яких не було змін вінцевих судин, достовірної різниці в концентраціях загального ХС крові не виявлено.

 

Підвищення рівня загального ХС крові понад 7 ммоль/л достовірно підвищує вірогідність розвитку гострого ІМ у жінок.

 

За деякими даними, вміст ТГ у жінок із задокументованим діагнозом коронарної хвороби достовірно корелює з вираженістю атеросклерозу вінцевих судин [59]. Величина ХС ЛПВЩ високо і достовірно корелює не тільки з частотою ангіографічного атеросклерозу, але й зі ступенем вираженості та кількістю стенозованих артерій. Цей показник зберігає своє значення як фактор ризику виникнення атеросклерозу у жінок із рівнем ХС < 5,2 ммоль/л. Концентрація ХС ЛПВЩ є первинною детермінантою коронарної хвороби у жінок. Особливо це стосується періоду постменопаузи, коли ліпідний профіль і ризик коронарної хвороби подібні до таких показників у чоловіків відповідного віку.

 

Зміна способу життя, фізичні вправи, припинення паління розглядаються як ефективні засоби для підвищення рівня ХС ЛПВЩ [20]. Результати проведених досліджень свідчать про те, що ці заходи однаковою мірою є ефективними як у жінок, так і в чоловіків.

 

Фармакологічні засоби можна використовувати з одночасною зміною способу життя.

 

У жінок найвищий рівень ХС ЛПВЩ виявлено при застосуванні ніацину, а також його комбінації з фібратами та статинами [20].

 

У крос-секційному популяційному дослідженні за участю 344 жінок чорної та 474 білої рас віком 35-54 роки був проаналізований взаємозв’язок між менопаузою та рівнем ХС і ХС ЛПВЩ. Серед осіб білої раси концентрація ХС була на 13 мг/дл вищою в постменопаузі в порівнянні з пременопаузальним періодом (p < 0,02). У чорношкірих жінок в постменопаузі спостерігався недостовірно вищий рівень ХС [17].
Існують дані дослідження Study of Women’s Health Across the Nation жінок віком 47-57 років, що проводилося протягом п’яти років. Усі учасниці були розподілені на групи: пацієнтки в пременопаузі; пацієнтки, які вживали кон’юговані естрогени з прогестином; пацієнтки, яким призначали кон’юговані естрогени без прогестину; пацієнтки в постменопаузі (менше 5 років), які не проходили ЗГТ.

 

Жінки, які використовували гормональні препарати, у порівнянні з іншими мали кращий ліпідний профіль.

 

Побічні ефекти гормонотерапії були зафіксовані у пацієнток без ознак атеросклерозу протягом періоду спостереження (підвищення рівня глобуліну, який відповідає за утворення статевих гормонів; збільшена екскреція метаболітів естрону; підвищений рівень простагландину F2α [ізопростану] та оксидативного стресу) [49].
В одному з досліджень вивчали частоту генотипів ангіотензинконвертуючих ензимів, концентрації ХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ліпопротеїну (а), співвідношення ХС/ХС ЛПВЩ, аpоАІ, аpоАІІ, apoB у 134 жінок в менопаузі віком 49,62 ± 4,83 року, які проходили ЗГТ. У них виявлено генотипи DD,
ID та II, які проявлялися різними змінами досліджуваних показників. Частота генотипів була різною у всіх жінок у менопаузі. Із найвищою частотою зустрічався ID-генотип (показував проміжний ризик розвитку коронарної хвороби та ІМ). Підвищений ризик розвитку гострого коронарного синдрому поєднувався з вищою частотою DD-генотипу, а нижчий – з ІІ-генотипом [15].
Цікавими, на наш погляд, є результати досліджень, наведені у праці T.L. Bush et al. [7], де було проаналізовано роль і значення ліпопротеїнів для розвитку коронарної хвороби у жінок.

 

У пацієнток з рівнем ХС > 295 мг/дл відмічалася нижча на 60% частота ІМ порівняно з чоловіками з рівнем ХС до 204 мг/дл. При цьому у представниць жіночої статі з рівнем ХС 265 мг/дл коронарна хвороба виникала втричі частіше, ніж у пацієнток з нижчою його концентрацією.

 

У двох американських дослідженнях доведено, що підвищення вмісту ХС ЛПВЩ на 10 мг/дл асоційоване зі зниженням ризику коронарної хвороби у жінок на 42-50%.
Дослідження F.A. Tremollieres et al. [71] стосувалося вивчення взаємозв’язку менопаузи та різних факторів ризику коронарної хвороби у французьких жінок віком 45-65 років. Виявлено, що менопауза асоційована з вищою поширеністю артеріальної гіпертензії та гіперхолестеринемії (ХС > 250 мг/дл, ХС ЛПНЩ > 160 мг/дл). У жінок постменопаузального періоду, яким не призначали гіполіпідемічні препарати, спостерігався достовірно вищий рівень ХС, ХС ЛПНЩ, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності, ТГ та ароВ і нижчий рівень ХС ЛПВЩ, ніж у жінок на початку менопаузи. Однак слід зауважити, що у 52% жінок у перименопаузі та у 39% – у постменопаузі не виявлено ніяких факторів ризику.

 

Підвищений АТ, необхідність прийому антигіпертензивних препаратів, паління, гіперглікемія, ЦД, рівень загального ХС і ХС ЛПВЩ – чинники, незалежно асоційовані з кардіоваскулярним ризиком у жінок [57].

 

Цікавими є дані K.A. Matthews et al. [48] про те, що в жінок білої та чорної рас з рецидивуючою депресією більш виражене прогресування кальцифікації коронарних артерій, ніж у тих, у кого захворювання проявляється епізодично.
Кардіоваскулярні втручання в жінок включають застосування: антитромбоцитарних агентів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), β-адреноблокаторів, холестеринзнижуючих препаратів. Крім того, необхідно здійснювати контроль ЦД, дотримуватися дієти, виконувати фізичні вправи. Однак чимало питань, пов’язаних із лікуванням коронарної хвороби в жінок у постменопаузальному періоді, залишаються відкритими.
У кількох працях ми знайшли дані про дослідження впливу найбільш поширених груп препаратів для лікування ІХС (діуретиків, β-адреноблокаторів, антагоністів кальцію і/чи інгібіторів АПФ) на розвиток раку у жінок [34, 51, 52]. Через шість років після прийому препаратів у 852 пацієнток було діагностовано новий випадок раку і 335 хворих померли від нього. У жінок, яким призначали блокатори кальцієвих каналів, не спостерігалося підвищення ризику певного виду раку порівняно з пацієнтками, які приймали інші препарати. Дослідженням (3706 жінок у постменопаузі та 14 155 – з групи контролю) не підтверджено, що тривале вживання інгібіторів АПФ чи блокаторів кальцієвих каналів підвищує ризик розвитку раку МЗ.
Блокатори кальцієвих каналів і статини часто призначають особам з коронарною хворобою серця, поєднаною з артеріальною гіпертензією і/чи гіперхолестеринемією [42]. Спеціалісти вивчали переваги від призначення комбінованої терапії блокаторами кальцієвих каналів та статинами. Дослідження Japanese Coronary arterial disease (JCAD) включало 13 812 пацієнтів з ангіографічно підтвердженим коронарним стенозом однієї з трьох великих коронарних артерій. Його результати свідчать, що вищевказана поєднана терапія не має переваг у купіруванні симптомів хвороби.
Несподівані дані були опубліковані K. Honjo et al. [30]. Автори звертають увагу на те, що зріст людини корелює з ризиком розвитку крововиливу, але не ІХС.

 

Невисока статура асоціюється з підвищеним ризиком інсультів незалежно від вікового, соціоекономічного статусу та кардіоваскулярних чинників ризику, але не з ризиком коронарної хвороби в Японії.

 

G. Galindo Ortego et al. [23] розглядають особливості перебігу серцевої недостатності (одне з найтяжчих ускладнень ІХС) у чоловіків і жінок. Серед 306 229 пацієнтів серцеву недостатність реєстрували в 0,99% випадках; 59% учасників були жінки (середній вік 80 років). При цьому артеріальна гіпертензія становила 67%, ЦД – 30%, гіперліпідемія – 26,5%, ожиріння – 27%, ІХС – 19%, інсульти – 11%, фібриляція передсердь – 31%, хронічні обструктивні захворювання легень – 26%, ниркова недостатність – 12%. Артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія та ожиріння зустрічалися переважно у жінок. Вони частіше приймали діуретики (75%), серцеві глікозиди (22%) та інгібітори АПФ або антагоністи рецепторів до ангіотензину.

 

Гістеректомія у жінок віком до 50 років суттєво підвищує ризик коронарної хвороби чи інсульту [33].

 

Незважаючи на проведені дослідження, присвячені коронарній хворобі у жінок, перед лікарями стоїть чимало невирішених питань. Очевидно, необхідно спрямовувати зусилля на більш детальне охарактеризування особливостей клініки ІХС у жінок; виявляти взаємозв’язок симптомів та функції судин у таких пацієнток [1]; приділяти більше уваги вивченню патофізіології, факторів ризику, механізмів порушення функції коронарних судин у жінок; досліджувати жінок із відчуттям болю у грудній клітці без підтвердженої обструктивної ІХС.

Список літератури (81 джерело) знаходиться в редакції

Поділитися з друзями: