Теми:
Акушерство
Сочетанная преэклампсия у беременных с гипертонической болезнью: предупредить возможно и необходимо
сторінки: 5-13
Артериальная гипертензия (АГ) у беременных1 остается одной из основных причин материнской, а также детской перинатальной заболеваемости и смертности как в высокоразвитых, так и развивающихся странах [1-6].
Состояния, приводящие к повышенному артериальному давлению (АД) у беременных, различны2. Важное место среди них занимает первичная АГ, или (син.) гипертоническая болезнь (ГБ). Значимость этого заболевания у беременных определяется высокой его распространенностью; очень высокой частотой тяжелых осложнений для женщины, а также очень частыми нарушениями состояния плода и новорожденного, высоким уровнем детских перинатальных потерь; и, наконец, особо важным положением – появившейся в последнее время возможностью значительно улучшать исходы беременности для матери и ребенка.
По мнению европейских экспертов, ГБ встречается у 1-5% беременных [4]. Согласно результатам популяционных исследований, проведенных нами, это заболевание имеет место у 3-4 беременных из 100. Среди различных состояний, сопровождающихся АГ во время беременности, на долю ГБ, в т.ч. и сочетанной преэклампсии, приходится около половины (рис. 1) [7].
Среди большого числа осложнений, которыми сопровождается вынашивание беременности у больных ГБ [3, 5, 6, 8,9], сочетанная преэклампсия3 является наиболее частым и характерным.
Очень часто это осложнение присоединяется рано, протекает в тяжелой форме и крайне плохо поддается лечению. Именно на фоне сочетанной преэклампсии, особенно тяжелой, возникает опасность развития острого нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияний в область сетчатки глаза и ее отслойки, хронической и острой почечной недостаточности, отека легких. Именно тяжелая сочетанная преэклампсия в большинстве случаев приводит к преждевременным родам и преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты.
У больных ГБ даже без присоединения преэклампсии значительно чаще, чем в популяции, наблюдаются дистресс и внутриутробная задержка роста плода, тяжелые нарушения состояния новорожденного, детская перинатальная смертность [5, 6, 10-15]. Однако при развитии сочетанной преэклампсии в тяжелой форме до 28 нед беременности и сегодня почти во всех случаях происходит потеря детей. При тяжелой сочетанной преэклампсии, возникшей на 29-32-й неделе беременности, потери детей составляют около 40% случаев. С такой же частотой наблюдаются тяжелые нарушения состояния новорожденных, требующие наблюдения и лечения в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии, – глубокая недоношенность, тяжелая асфиксия, выраженная гипотрофия, синдром дыхательных расстройств, нарушения мозгового кровообращения и гемоликвородинамики и пр. При преэклампсии средней тяжести, присоединении преэклампсии тяжелой формы в более поздние сроки беременности состояние новорожденных лучше, хотя частота случаев как потери детей, так и тяжелых перинатальных нарушений все еще очень высока (рис. 2) [16].
Наши наблюдения [16] свидетельствуют о том, что частота и тяжесть сочетанной преэклампсии у больных ГБ определяются исходной тяжестью заболевания у матери и прежде всего степенью повышения АД (рис. 3), а у больных ГБ 1 степени зависит от исходной массы тела4 (рис. 4). Вероятность развития сочетанной преэклампсии у беременных с ГБ возрастает при отягощенном акушерском анамнезе – наличии при предыдущей беременности тяжелой ранней преэклампсии.
За исключением досрочного родоразрешения, что редко позволяет рассчитывать на рождение живого и здорового ребенка, в настоящее время эффективных способов лечения преэклампсии не существует. Поэтому именно предотвращение развития сочетанной преэклампсии, особенно ранних и тяжелых ее форм, позволяет существенно улучшить исходы беременности для матери и ребенка у больных ГБ.
Каким же образом это возможно осуществить?
Первые шаги в проведении профилактики сочетанной преэклампсии у беременных с ГБ общеприняты и известны. Это как можно более раннее выявление ГБ у беременных5, определение степени тяжести ее6 и других факторов риска развития сочетанной преэклампсии (упомянуты выше), наблюдение и обследование согласно рекомендациям Клинического протокола по оказанию акушерской помощи беременным с хронической АГ [17].
Основой лечебно-профилактических мероприятий для всех беременных с ГБ является охранительный режим и рациональное питание. Охранительный режим предполагает: максимальное ограничение стрессовых ситуаций, правильную организацию режима труда и отдыха, исключение чрезмерных физических, умственных и эмоциональных нагрузок, достаточный нормальный сон. В рационе питания должно содержаться высокое количество белка, магния, калия, кальция, витаминов. Значительного ограничения поваренной соли не требуется. Не следует бороться во время беременности и с избытком массы тела.
Эти положения общеприняты и находят свое отражение как в Европейских рекомендациях [4], так и в Клиническом протоколе [17].
Важной составляющей терапии беременных с ГБ является антигипертензивное лечение.
Естественно было предполагать, что так как основным проявлением ГБ является повышенное АД, то предотвратить развитие сочетанной преэклампсии и других осложнений возможно, нормализовав его путем применения антигипертензивной терапии. Однако и повседневная практика, и проведенные исследования показывают, что это не так.
В масштабном метаанализе, в ходе которого было проанализировано 28 исследований, включавших 4282 женщины, было установлено, что применение антигипертензивной терапии у беременных с АГ 1-й и 2-й степени наполовину снижает риск развития тяжелой АГ, но не влияет на развитие преэклампсии, преждевременных родов, неонатальные потери, рождение маловесных детей и прочие осложнения [18].
Попытка решить проблему, ответив на вопрос: а до какого уровня следует снижать АД во время беременности? – также не дала положительного результата. В масштабном многоцентровом исследовании по лечению АГ у беременных Control of Hypertension in Pregnancy Study (CHIPS) при сравнении исходов беременности у женщин с АГ 1-й и 2-й степени в зависимости от уровня снижения ДАД – до 85 мм рт. ст. или до 100 мм рт. ст. не было получено достоверных различий в количестве случаев возникновения тяжелой АГ, протеинурии, тяжелых материнских осложнений, преждевременных родов, тяжелых перинатальных осложнений [19]. В Клиническом протоколе по оказанию акушерской помощи беременным с хронической АГ также отмечается, что постоянное проведение антигипертензивной терапии не предупреждает развитие сочетанной преэклампсии [17].
Еще не так давно в целом ряде исследований указывалось, что для профилактики развития преэклампсии у беременных с ГБ положительное значение имеет использование низких доз ацетилсалициловой кислоты, препаратов кальция и рыбьего жира. Эти положения нашли свое отражение и в Клиническом протоколе по АГ у беременных [17]. Вместе с тем в рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов по лечению АГ, изданных несколько позднее (2007), в разделе, посвященном АГ у беременных, читаем [4]: «Использование для снижения частоты преэклампсии, нарушений состояния плода и новорожденного препаратов кальция (2 г/сут), рыбьего жира, низких доз ацетилсалициловой кислоты не имело успеха. Их дальнейшее применение не рекомендуется. Однако показано назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты беременным с наличием в анамнезе рано (до 28 нед) начавшейся преэклампсии». В 2009 г. положения Европейских рекомендаций относительно АГ у беременных пересмотрены не были.
Несмотря на столь пессимистичные заключения, профилактика сочетанной преэклампсии у беременных с ГБ, как показывает наш опыт, возможна. Научные разработки, проведенные нами ранее [20], многолетнее использование их результатов в клинической практике свидетельствуют о том, что для этого необходимо как можно раннее устранение нарушений, лежащих в основе развития сочетанной преэклампсии.
Одним из наиболее значимых патогенетических изменений у беременных с ГБ являются нарушения центральной гемодинамики, определяющие уровень АД.
Как известно, АД – величина интегральная, зависящая как минимум от двух величин – минутного объема сердца (МОС) и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) резистивных сосудов – артериол и прекапилляров.
АД среднединамическое = К х МОС х ОПСС,
где К – коэффициент перерасчета, равный 80.
АД среднединамическое = (САД-ДАД)/3 + ДАД
В физиологических условиях между МОС и ОПСС существует обратная связь, благодаря чему поддерживается стойкий уровень нормального АД:
АД = К х МОС↑ х ОПСС↓
АД = К х МОС↓ х ОПСС↑
У лиц, страдающих АГ, регуляция сосудистого тонуса нарушена, взаимосвязь между величинами МОС и ОПСС недостаточная. Это и определяет повышение АД.
Выделяют три типа изменений гемодинамики у больных АГ:
гиперкинетический (АД↑ = К х МОС↑ х ОПСС); нормокинетический (АД↑ = К х МОС х ОПСС↑); гипокинетический (АД↑ = К х МОС↓х ОПСС↑↑↑).
гиперкинетический (АД↑ = К х МОС↑ х ОПСС); нормокинетический (АД↑ = К х МОС х ОПСС↑); гипокинетический (АД↑ = К х МОС↓х ОПСС↑↑↑).
У здоровых женщин с прогрессированием беременности происходит увеличение МОС, достигающее наибольшего значения на сроках 26-28 – 32-34 нед (период максимальной гемодинамической нагрузки), что необходимо для нормального кровообеспечения растущих матки, плаценты и плода. При физиологическом течении беременности АД существенно не изменяется, что обусловлено соответствующим увеличению МОС снижением ОПСС.
У больных ГБ, как показывают наши наблюдения, в большинстве случаев МОС с прогрессированием беременности снижается и во второй ее половине оказывается более низким, чем у здоровых женщин. В 28-32 нед беременности отмечаются наименьшие его цифры. ОПСС у больных ГБ по мере прогрессирования беременности значительно возрастает, что и определяет повышение АД во второй ее половине.
При анализе особенностей центрального кровообращения у отдельных пациенток с ГБ оказывается, что во второй половине беременности у подавляющего большинства больных имеет место нормокинетический или гипокинетический тип гемодинамики. При этом у некоторых больных МОС бывает очень низким. Значительное снижение МОС чаще наблюдается у женщин с очень высоким АД, но в ряде случаев встречается и при небольшом его повышении.
Выраженное снижение МОС на фоне повышенного ОПСС у больных ГБ приводит к ухудшению маточно-плацентарно-плодового кровотока, что в значительной мере и определяет развитие сочетанной преэклампсии и нарушений состояния плода у этой категории пациенток [20].
Изучение показателей центрального кровообращения в динамике беременности у каждой больной ГБ позволяет не только прогнозировать течение беременности, но и является основой для решения вопроса о проведении патогенетически обусловленных индивидуализированных лечебно-профилактических мероприятий. На «Способ оценки состояния женщины с гипертонической болезнью в динамике беременности и лечения» нами получен патент Украины [21].
Учитывая, что уровень АД определяется как минимум двумя величинами – МОС и ОПСС, и достичь его снижения возможно, воздействуя на каждую из них, целью профилактической антигипертензивной терапии у беременных с ГБ является не столько нормализация АД, сколько нормализация параметров центральной гемодинамики, его определяющих: снижение ОПСС и обеспечение нормального для беременных МОС.
Для реализации патогенетического и индивидуализированного подхода к антигипертензивной терапии у беременных с ГБ необходимо проведение динамического контроля за показателями центрального кровообращения у каждой больной с относительно ранних сроков беременности – начала II триместра. Параметры центральной гемодинамики у больных ГБ определяем методом тетраполярной реографии – безопасным и необременительным для пациентки и легко воспроизводимым медработником.
При необходимости назначения антигипертензивной терапии следует использовать препараты, механизм действия которых обусловлен периферической вазодилатацией, а не снижением МОС. В случаях же, когда под влиянием антигипертензивной терапии происходит снижение ОПСС, но исходно низкий МОС рефлекторно не возрастает, следует дополнительно назначать средства, увеличивающие объем циркулирующей крови и улучшающие микроциркуляцию (реосорбилакт с гепарином, соединения крахмала).
Каким беременным с ГБ показано антигипертензивное лечение?
Согласно рекомендациям Клинического протокола [17], антигипертензивная терапия в период беременности показана больным АГ 2-й и 3-й степени, т.е. при ДАД ≥ 100 мм рт. ст. У больных ГБ 3 степени лечение проводится на протяжении всей беременности, начиная с I триместра; у женщин с ГБ 2-й степени – со II триместра (12-14 нед беременности). Это связано с тем, что среди антигипертензивных препаратов нет ни одного абсолютно безопасного для будущего ребенка, а на ранних этапах беременности эмбрион и плод особенно чувствительны к воздействию любых ксенобиотиков, в т.ч. медикаментозных препаратов.
Согласно Протоколу, у пациенток с АГ 1-й степени антигипертензивное лечение в период беременности не показано вообще. Вместе с тем при использовании патогенетического подхода к терапии, предлагаемого нами, возможно исключение из этого правила. Его составляют женщины ГБ 1-й степени со значительным снижением МОС на фоне повышенного ОПСС, а также больные ГБ 1-й степени с плохим самочувствием (головной болью, головокружением), обусловленным повышенным ОПСС. Им назначаем субтерапевтические дозы препаратов, обладающих длительным периферическим вазодилатирующим действием, с целью нормализации параметров центрального кровообращения.
Какие антигипертензивные препараты возможно использовать у беременных?
Безусловно, как и любые другие медикаменты, назначаемые беременным, это должны быть средства, не оказывающие тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия.
Согласно Европейским рекомендациям [4], для длительной антигипертензивной терапии у беременных предпочтительно использовать: метилдофу (α2-агонист центрального действия), лабеталол (β-адреноблокатор с α-блокирующим действием I поколения), блокаторы кальциевых каналов (прежде всего подгруппы дигидропиридинов).
В масштабном многоцентровом исследовании по лечению АГ у беременных CHIPS [19] для длительной антигипертензивной терапии назначались: метилдофа, лабеталол, нифедипин пролонгированного действия (кальциевый блокатор дигидропиридинового ряда II поколения), гидралазин (прямой периферический вазодилататор), клонидин (α2-агонист центрального действия) в трансдермальной форме.
Препараты из группы β-адреноблокаторов без α-блокирующего действия в последнее время значительно реже применяются у беременных. Они не оказывают тератогенного действия, однако могут вызывать задержку внутриутробного роста плода (особенно атенолол), повышение сократительной способности матки и угрозу невынашивания беременности, нарушение постнатальной адаптации ребенка [4]. Антигипертензивное действие препаратов этой группы обусловлено снижением ударного объема, числа сердечных сокращений и, следовательно, МОС. При этом ОПСС не изменяется или начинает повышаться. Другими словами, воспроизводится или усугубляется гемодинамический эффект, способствующий нарушению маточно-плацентарно-плодового кровотока.
Для длительной антигипертензивной терапии у беременных противопоказано применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина, мочегонных средств [4, 17] и резерпина.
Причины отказа от применения этих препаратов следующие.
В большом исследовании O. Cooper et al. [22] было показано, что у детей, матери которых использовали ингибиторы АПФ в I триместре беременности, в три раза чаще, чем у детей, матери которых не принимали антигипертензивных препаратов, наблюдались врожденные пороки развития, особенно часто со стороны сердца и нервной системы. При применении других антигипертензивных средств на ранних сроках беременности увеличения числа пороков развития не наблюдалось.
При применении ингибиторов АПФ (каптоприла, эналаприла) во II и III триместрах беременности как в условиях эксперимента, так и в клинической практике отмечались случаи нарушения функции почек у плода и, как следствие, выраженное маловодие или безводие, приводящее к деформации лицевого черепа и контрактурам; гибель плода или новорожденного от почечной недостаточности [4, 17].
Данных об отрицательном влиянии на плод блокаторов рецепторов ангиотензина не имеется. Вместе с тем ввиду близости механизмов их действия с ингибиторами АПФ предполагается, что вероятны такие же негативные последствия для плода и новорожденного в результате применения препаратов этой группы, как и при использовании ингибиторов АПФ.
Мочегонные препараты не рекомендуется применять у беременных с АГ в связи с уменьшением под их влиянием объема циркулирующей крови, что может ухудшать маточно-плацентарно-плодовое кровообращение. Диуретики категорически противопоказаны для лечения преэклампсии [4]!
При применении на ранних сроках беременности препаратов резерпина не исключается возможность их тератогенного действия. При использовании в поздние сроки беременности, особенно в высоких дозах, возможно развитие так называемого резерпинового симптомокомплекса у новорожденного: серые кожные покровы, заторможенность, заложенность носа, нарушение акта сосания груди.
В Украине гидралазин в последние годы не регистрируется, а лабеталол для применения внутрь никогда не регистрировался. Для длительной антигипертензивной терапии у беременных могут быть использованы метилдофа (допегит), а также блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда: нифедипин (коринфар) и амлодипин (нормодипин).
По нашему мнению, в настоящее время препаратом первого выбора для длительной антигипертензивной терапии у беременных с ГБ является амлодипин (нормодипин).
Амлодипин – первый и наиболее изученный антагонист кальция дигидропиридинового ряда III поколения, успешно применяется у беременных с АГ в последние годы.
Как и у всех дигидропиридинов гемодинамический эффект этого препарата обусловлен периферической вазодилатацией. При этом, как правило, происходит увеличение сердечного выброса и наблюдается улучшение кровоснабжения органов и тканей. Как и другие дигидропиридины амлодипин положительно влияет на состояние свертывающей системы крови и микроциркуляцию, оказывает нефропротекторное действие, позитивно влияет на эндотелиальную функцию, способствует нормализации нарушенного липидного обмена, улучшает или не влияет на толерантность к глюкозе.
От дигидропиридинов I и II поколения (нифедипина и нифедипина ретардного) амлодипин выгодно отличается высокой эффективностью, очень низкой частотой побочных действий, плавностью развития антигипертензивного эффекта, большим диапазоном дозирования, длительностью действия (более 24 ч), с учетом чего может использоваться 1 раз в сутки. Согласно инструкции по применению, не противопоказан беременным женщинам.
В настоящее время в Украине зарегистрировано около полутора десятка препаратов амлодипина, выпускаемых различными фармфирмами. Изготовляемые из различного сырья по разным технологиям, они имеют особенности при применении. С учетом этого в настоящее время у беременных нами используется в основном только один препарат. Это нормодипин, амлодипин производства фармзавода «Гедеон Рихтер». Нормодипин имеет доказанное соответствие брендовому препарату, поэтому все сказанное об амлодипине в полной мере относится и к нормодипину. В отличие от ряда других генерических препаратов амлодипина нормодипин не противопоказан беременным.
Наш опыт применения нормодипина у беременных с ГБ свидетельствует о высокой эффективности препарата, очень хорошей его переносимости, очевидном нефропротекторном действии. Каких-либо отрицательных воздействий нормодипина на состояние плода или новорожденного не наблюдалось.
У беременных с ГБ 2-й и 3-й степени нормодипин назначаем в дозе 5,0-7,5-10,0 мг/сут в 1 или 2 приема. Используем чаще в виде монотерапии или в сочетании с невысокими дозами допегита / клофелина или метопролола / бисопролола.
Благодаря присущим амлодипину (нормодипину) таким свойствам, как периферическое вазодилатирующее действие, длительность эффекта, очень хорошая переносимость, в настоящее время он является единственным препаратом, который в субтерапевтических дозах (2,5-3,75 мг/сут) может быть использован для проведения гемодинамической коррекции у беременных с ГБ 1-й степени. Нами получен патент Украины на «Способ лечения беременных с гипертонической болезнью 1-й степени, сопровождающейся значительными нарушениями состояния центрального кровообращения» [23].
С конца 80-х годов прошлого века для лечения АГ у беременных широко применяются блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, сначала I, а затем II поколения – нифедипин и нифедипин ретард. Их эффективность, безопасность и даже преимущества использования у беременных с АГ по сравнению с лабеталолом, гидралазином, празозином и метилдофой были показаны в ряде исследований [24, 25]. Эти препараты рекомендуются для лечения беременных с АГ и Клиническим протоколом [17], и Европейскими рекомендациями [4]. Вместе с тем в инструкции к их применению и в настоящее время в числе противопоказаний к назначению фигурирует беременность. Следует отметить также, что, к сожалению, нередко нифедипин и нифедипин ретард плохо переносятся, вызывая головную боль (в ряде случаев очень сильную), а также сердцебиение. Это связано со значительными различиями между максимальным и минимальным уровнями концентрации препарата в плазме крови и активацией симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем.
Метилдофа – агонист α2-адренорецепторов центрального действия – наиболее длительно применяется у беременных с АГ. Хорошо переносится. Не оказывает непосредственного отрицательного влияния на плод. При необходимости может быть использована в I триместре беременности [17]. Антигипертензивное действие метилдофы развивается медленно (у одних может проявляться через несколько часов, у других – на 2-4-е сутки после приема) и сохраняется длительное время (наблюдается в течение 24-48 ч после последнего приема).
В отличие от метилдофы центральный α2-агонист клонидин действует быстро (через 30-60 мин), но непродолжительно (4-8 ч). Его используют при необходимости быстрого снижения высокого АД с последующим переходом на лечение метилдофой или при неэффективности метилдофы в сочетании с дигидропиридинами. При продолжительном приеме клонидин назначают 4 раза в сутки через каждые 6 ч. Отменяют постепенно ввиду опасности возникновения синдрома отмены.
Особо следует подчеркнуть то, что и метилдофа, и клонидин, как показывают наши наблюдения, имеют двоякое гемодинамическое действие. У одних больных под влиянием этих препаратов АД снижается за счет уменьшения ОПСС на фоне повышения или отсутствия изменений МОС (положительный гемодинамический эффект); у других – АД снижается в результате уменьшения МОС, на фоне чего ОПСС не изменяется или возрастает (отрицательное гемодинамическое действие). Последнее у беременных с ГБ встречается значительно чаще (у 60-70% женщин).
Продолжительное применение метилдофы или клонидина при отрицательном гемодинамическом эффекте препарата, особенно в тех случаях, когда антигипертензивная терапия начинается с относительно ранних сроков беременности и/или проводится на фоне исходно невысоких показателей МОС, несмотря на снижение АД, рано или поздно ухудшает или усугубляет ранее имевшиеся нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока, что и приводит к развитию сочетанной преэклампсии и нарушений состояния плода у больных ГБ. Учитывая это, при назначении метилдофы или клонидина у беременных с ГБ необходимо обязательно осуществлять индивидуальный гемодинамический контроль за действием препарата у каждой больной.
К сожалению, контроль за показателями центрального кровообращения при лечении беременных с ГБ в настоящее время повсеместно не проводится. Поэтому для длительной антигипертензивной терапии этой категории больных в широкой практике значительно целесообразнее использовать не метилдофу, а дигидропиридины, в частности амлодипин (нормодипин), ввиду явных его преимуществ.
Необходимо отметить неправомерность назначения метилдофы беременным с ГБ 1-й степени, что часто имеет место на практике. Согласно Клиническому протоколу [17], антигипертензивное лечение таким больным не показано вообще. Применение же метилдофы без контроля за ее гемодинамическим действием у большинства из них не только не снижает, а, напротив, повышает риск развития сочетанной преэклампсии и нарушений состояния плода.
Научные исследования, проведенные в ГУ ИПАГ, 13-летний опыт использования их результатов в клинической практике свидетельствует о важном значении устранения дефицита магния для профилактики развития сочетанной преэклампсии и нарушений состояния плода и новорожденного у больных ГБ [26].
Магний является универсальным регулятором большинства физиологических и биохимических процессов в организме человека. Его дефицит приводит к различным нарушениям жизнедеятельности организма; играет важную роль в патогенезе целого ряда симптомов, синдромов и заболеваний, среди них и ГБ [27].
Во время беременности возникает повышенная потребность в магнии, что связано как с ростом плода, так и с определенными изменениями в организме женщины. Поэтому при недостатке приема магния с пищей, частых и/или тяжелых стрессах, патологии желудочно-кишечного тракта, при которой нарушается всасывание этого биоэлемента, даже у здоровых беременных часто развивается дефицит магния [28].
Нами было установлено, что у подавляющего большинства беременных с ГБ имеет место выраженная гипомагниемия. Наиболее низкое содержание магния в организме наблюдается у женщин с клиническими проявлениями сочетанной преэклампсии. И что особенно важно, выраженная гипомагниемия предшествует клиническим проявлениям преэклампсии. Напротив, при нормальном или близком к нормальному содержании магния в крови клинических признаков этого осложнения в течение последующих 2-3 нед не отмечается [26].
С учетом вышеизложенного полагаем, что все беременные с ГБ нуждаются в нормализации содержания магния в организме с относительно ранних сроков беременности и поддержания его на достаточном уровне в течение всей беременности. Это достигается путем постоянного приема внутрь магнийсодержащего препарата Магне-В6.
Активные составляющие Магне-В6 – магния лактат или пидолат или цитрат и витамин В6. В виде указанных органических соединений, в отличие от неорганических, магний хорошо всасывается в кишечнике и усваивается организмом. Пиридоксин способствует повышению всасывания магния, фиксации в клетках и усиливает его действие. Препарат Магне-В6 отличается высокой эффективностью, безопасен и официально рекомендован для использования у беременных. Имеется большой положительный опыт его применения в акушерской практике [28].
Мы назначаем Магне-В6 в дозе по 2 таблетки или по 10 мл питьевого раствора (содержимое 1 ампулы) трижды в день; препарат Магне-В6 премиум – по 1 таблетке трижды в день. Терапию препаратом Магне-В6 следует начинать с 12-14-й недели беременности, а при обращении в более поздние сроки – как можно раньше, и проводить ее до родов.
Наблюдения показывают, что при применении Магне-В6 у беременных с ГБ происходят нормализация сна, улучшение психоэмоционального состояния (уменьшение или исчезновение раздражительности, подавленности, чувства тревоги), улучшается память, повышается концентрация внимания, нормализуется АД при исходно небольших его подъемах [26].
Прием беременными с ГБ Магне-В6 в вышеуказанных дозах с II триместра беременности позволяет существенно снизить у них число случаев сочетанной преэклампсии, особенно тяжелой, ранней; количество нарушений состояния плода, в т.ч. задержку его внутриутробного роста, а также число преждевременных родов. Дети, матери которых получали терапию Магне-В6, рождаются с большей массой тела, имеют более высокую оценку по шкале Апгар, у них реже наблюдаются гипотрофия, асфиксия и другая патология новорожденных [26].
На украинском фармрынке имеется много пероральных магнийсодержащих препаратов. Однако для восполнения содержания магния в организме не могут применяться неорганические соединения – магния оксид, магния гипероксид, магния хлорат и др. По сравнению с органическими соединениями магния их биодоступность в несколько раз ниже, экскреторная способность меньше, а переносимость значительно хуже (чаще вызывают диспептические явления – диарею, рвоту, рези в животе). Назначаются только в ограниченных количествах в качестве антацидов.
При использовании органических соединений магния более предпочтительными являются препараты, содержащие также пиридоксин, повышающий усвоение магния организмом и оказывающий синергическое действие.
В настоящее время только для препарата Магне-В6 разработан режим дозирования с целью устранения дефицита магния у беременных с ГБ. Установлено, что назначение Магне-В6 в вышеуказанных дозах, что соответствует 300 мг ионизированного магния в сутки, обеспечивает нормальный уровень магниемии у 80% беременных с ГБ, т.е. у подавляющего большинства больных [26]. При назначении других органических соединений магния необходимо проводить индивидуальный контроль магниемии у беременных в динамике лечения для подбора дозы препарата, обеспечивающей нормальное содержание магния в организме.
Для профилактики сочетанной преэклампсии и нарушений состояния плода у беременных с ГБ также мы широко используем низкие дозы (100 мг 1 раз в день) ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Препарат назначаем больным с высоким риском развития преэклампсии: при ГБ 2-й и 3-й степени, при ГБ 1-й степени в сочетании с избыточной массой тела и ожирением, у повторнородящих с отягощенным акушерским анамнезом – тяжелой ранней преэклампсией при предыдущей беременности.
Предлагаемая нами медикаментозная терапия беременных с ГБ, направленная на предупреждение развития сочетанной преэклампсии и особенно тяжелых и ранних ее форм, представлена в таблице. Наши наблюдения показывают, что рано начатое лечение с проведением тщательного контроля за показателями центрального кровообращения у каждой больной в динамике позволяет существенно улучшить исходы беременности для матери и ребенка (рис. 5).
Ацетилсалициловая кислота*
Амлодипин (низкие дозы) **
Ацетилсалициловая кислота
Амлодипин или
Метилдофа или
Нифедипин или
Амлодипин + метилдофа или
Метилдофа + нифедипин
Магне-В6
Ацетилсалициловая кислота
Амлодипин + метилдофа или
Метилдофа + нифедипин или
Амлодипин
Реосорбилакт (при МОС < 4 л/мин)
* Ацетилсалициловая кислота – при отягощенном акушерском анамнезе, у полных женщин ** Амлодипин (низкие дозы) – при МОС↓, ОПСС↑
С. 67-69. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / Шехтман М.М. – М., 2005. – 816 с. Giannubilo S.R. Perinatal outcomes, blood pressure patterns and risk assessment of superimposed preeclampsia in mild chronic hypertensive pregnancy / S.R. Giannubilo, B.De II’Uomo, A.Tranquilli // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. – 2006. – V. 126, N 1. – P. 63-67. Maternal and perinatal outcome in pregnancies complicated with hypertensive disorders of pregnancy: a seven-year experience of tertiary care center / G.Yucesoy, S.Ozkan, H.Bodur et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. – 2005. – V.273, N 1. – P.43-49. Jacquemyn Y. Preeclampsia and birthweight by gestational age in singleton pregnancies in Flanders, Belgium: a prospective study / Y. Jacquemyn, F. Osmanovic, G. Martens // Clinical and experimental obstetrics and gynecology. – 2006. – V.33, N 2. – P. 96-98. Hypertension in pregnancy: hospital based study / J. Pracash, L.K. Pandey, A.K. Singh, B.Kar // The Journal of the Association of Physicians in India. – 2006. – V. 54. – P. 273-278. Maternal complications in women with chronic hypertension: a population-based cohort study / K.Zetterstrom, S.N. Linderberg, B. Hagiund et al. // Acta Obstetricia et Gynecologica Skandinavica. – 2005. – V.84, N 5. – P. 419-424. BMI: new aspects of a classical risk factor for hypertensive disorders in pregnancy / Leeners B., Rath W., Kuse S. et al. // Clinical Science.- 2006. – V.111, N1. – P. 81-86. Zetterstrom K. Chronic hypertension as risk factor for offspring to be born small for gestational age / K. Zetterstrom, S.N.Linderberg, B.Hagiund // Acta Obstetricia et Gynecologica Skandinavica. – 2006. – V.85, N 9. – P. 1046-1050. Удосконалення системи організаційних та лікувально-профілактичних заходів для вагітних з гіпертонічною хворобою / І.М. Мелліна, Л.Б. Гутман, Л.І. Тутченко, А.А. Гудименко // Наукові засади програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні: за ред. академіка АМН України В.М. Коваленка. – К., 2010. – С. 117-140. Гіпертензивні розлади під час вагітності / Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги. Наказ МОЗ України № 676 від 12.2004. – К., 2004. – С. 4-31. Abalos E. et al. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy (Review) – Copyright 2008. – The Cochrane Collaboration Published by John Wiley and Sons, Ltd. – 123 p. Magee L.A., Von Dadelszen P., Chan S. et al. The Control of Hypertension in Pregnancy Study // BJOG. – 2007. – Vol. 114. – P. 770-778. Меллина И.М. Клинико-патогенетическое обоснование профилактики и лечения осложнений беременности при гипертонической болезни: Автореф. дис...док. мед. наук. – К., 1992. – 32 с. Пат № 46144 UA МПК А61В5/02. Спосіб оцінки стану жінок з гіпертонічною хворобою в динаміці вагітності та лікування / Мелліна І.М. – З. № u200906246 від 16.06.2009. – Опубл. 10.12.2009, Бюл. № 23. Cooper W.O., Hernandez-Diaz S., Arbogast P.G. et al. Major Congenital Malformation after First-Trimester Exposure to ACE Inhibitors // The New England Journal of Medicine. – 2006. – V.354, N 23 (June 6). – P. 2443-2451. Пат. 36586 Україна. МПК8 А61К31/00. / ДУ «ІПАГ АМН України» / Мелліна І.М., Гутман Л.Б., Тутченко Л.І., Гудименко А.А. Спосіб лікування вагітних з гіпертонічною хворобою 1 ступеня, що супроводжується значними порушеннями стану центрального кровообігу. – № u 200808903; заявл. 07.07.2008; опубл. 27.10.2008. Бюл. № 20. Меллина И.М. Антигипертензивная терапия у беременных: эффективность и безопасность нифедипина / Меллина И.М., Медведь В.И. // Український медичний часопис. – № 2 (40). – С. 18-23 Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ткачева О.Н. Нифедипин в лечении артериальной гипертензии у беременных: за и против // Практична ангіологія. – 2008. - № 1. – С. 34. Меллина И.М., Павловская Т.Л. Недостаток магния и его влияние на течение беременности, состояние плода и новорожденного у беременных с гипертонической болезнью. Профилактика осложнений с помощью препарата магне-В6 // Здоровье женщины. – 2005. – № 2. – С. 39-42. Громова О.А. Магний и пиродоксин: основы знаний. – М., 2006. – 176 с. Громова О.А. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды / Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. // Трудный пациент. – 2008. – № 8. – С. 3-11.
АГ, наблюдающаяся до беременности или выявленная до 20-ти нед беременности
• Первичная АГ или ГБ
АГ, не связанная с какой-либо известной причиной
• Вторичная АГ
АГ, являющаяся следствием поражения тех или иных органов
ІІ. АГ, обусловленная беременностью
АГ, возникшая после 20-ти нед беременности
• Гестационная гипертензия
АГ, не сопровождающаяся протеинурией (< 0,3 г/сут) и/или выраженными отеками
• Преэклампсия
АГ в сочетании с протеинурией и/или выраженными отеками
• Эклампсия
Судорожный припадок (припадки) в результате гипертензивной энцефалопатии
ІІІ. Сочетанная преэклампсия
Присоединение преэклампсии у женщин с АГ, предшествующей беременности
ІV. Гипертензия неуточненная
АГ, выявленная после 20-ти нед беременности при условии отсутствия информации об АД до 20-ти нед беременности
3 Критерии сочетанной преэклампсии у беременных с ГБ
Наиболее веский диагностический критерий – появление протеинурии (≥ 0,3 г/сут) во ІІ половине беременности.
Весьма вероятные признаки: прогрессирование гипертензии во ІІ половине беременности, плохо поддающееся терапии; повышение АД по сравнению с исходными показателями в сочетании с отеками на руках, лице; генерализованные отеки.
4Масса тела у беременнойоценивается по показателю индекса массы тела (ИМТ) незадолго до наступления беременности или в первые ее недели: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2).
Характеристика массы тела с учетом ИМТ
< 18,5
Нормальная масса тела
18,5-24,9
Избыточная масса тела
25,0-29,9
Ожирение I степени
30,0-34,9
Ожирение II степени
35,0-39,9
Ожирение III степени (тяжелое)
≥ 40,0
5Диагноз АГ, предшествующей беременности, в т.ч. ГБ, устанавливается на основании данных о повышении АД до беременности и/или в I ее половине. Для выявления АГ, предшествующей беременности, и в частности ГБ, необходимо обязательно измерять АД в I половине беременности при каждом обращении за медицинской помощью. Учитывая возможное гипотензивное действие беременности – нормализацию АД сугубо под влиянием беременности в I ее половине, что наблюдается преимущественно у женщин с начальными проявлениями заболевания (при ГБ 1-й, реже 2-й степени), при нормальных цифрах АД следует обязательно выяснить, измеряла ли женщина АД до беременности и не повышалось ли оно до уровня 140 и/или 90 мм рт. ст. и выше. При положительных ответах на эти вопросы диагноз ГБ у беременных весьма вероятен. Большое значение для установления диагноза имеют и данные выписки из амбулаторной карты женщины.
6Для оценки тяжести ГБ у беременных используются 2 классификации: по стадиям, с учетом поражения органов-мишеней, а также по степеням, в зависимости от уровня повышения АД. Построенные по разным принципам, они существенно дополняют одна другую.
Классификация ГБ в зависимости от поражения органов-мишеней
Стадия I Объективные признаки органических поражений органов-мишеней отсутствуют
Стадия II Имеются объективные признаки поражения органов-мишеней без симптомов с их стороны и нарушения функции :
• гипертрофия левого желудочка (по данным ЭКГ, ЭхоКГ) и/или
• генерализованное сужение артерий сетчатки
Стадия III Имеются объективные признаки повреждения органов-мишеней с симптомами с их стороны и нарушением функции:
• сердце – инфаркт миокарда, сердечная недостаточность II А-III ст.;
• мозг – инсульт;
• глазное дно – кровоизлияния и экссудаты в сетчатку с отеком (или без) диска зрительного нерва;
• сосуды – расслаивающая аневризма аорты.
Классификация ГБ по уровню АД (мм рт. ст.)
Таблица. Медикаментозная терапия беременных с ГБM
Тяжесть болезни
с учетом уровня АД
с учетом уровня АД
Триместр беременности
I
II - ІІІ
1-я степень АГ
–
Магне-В6Ацетилсалициловая кислота*
Амлодипин (низкие дозы) **
2-я степень АГ
–
Магне-В6Ацетилсалициловая кислота
Амлодипин или
Метилдофа или
Нифедипин или
Амлодипин + метилдофа или
Метилдофа + нифедипин
3-я степень АГ
Метилдофа Магне-В6
Ацетилсалициловая кислота
Амлодипин + метилдофа или
Метилдофа + нифедипин или
Амлодипин
Реосорбилакт (при МОС < 4 л/мин)
* Ацетилсалициловая кислота – при отягощенном акушерском анамнезе, у полных женщин ** Амлодипин (низкие дозы) – при МОС↓, ОПСС↑
Литература
С. 67-69. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / Шехтман М.М. – М., 2005. – 816 с. Giannubilo S.R. Perinatal outcomes, blood pressure patterns and risk assessment of superimposed preeclampsia in mild chronic hypertensive pregnancy / S.R. Giannubilo, B.De II’Uomo, A.Tranquilli // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. – 2006. – V. 126, N 1. – P. 63-67. Maternal and perinatal outcome in pregnancies complicated with hypertensive disorders of pregnancy: a seven-year experience of tertiary care center / G.Yucesoy, S.Ozkan, H.Bodur et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. – 2005. – V.273, N 1. – P.43-49. Jacquemyn Y. Preeclampsia and birthweight by gestational age in singleton pregnancies in Flanders, Belgium: a prospective study / Y. Jacquemyn, F. Osmanovic, G. Martens // Clinical and experimental obstetrics and gynecology. – 2006. – V.33, N 2. – P. 96-98. Hypertension in pregnancy: hospital based study / J. Pracash, L.K. Pandey, A.K. Singh, B.Kar // The Journal of the Association of Physicians in India. – 2006. – V. 54. – P. 273-278. Maternal complications in women with chronic hypertension: a population-based cohort study / K.Zetterstrom, S.N. Linderberg, B. Hagiund et al. // Acta Obstetricia et Gynecologica Skandinavica. – 2005. – V.84, N 5. – P. 419-424. BMI: new aspects of a classical risk factor for hypertensive disorders in pregnancy / Leeners B., Rath W., Kuse S. et al. // Clinical Science.- 2006. – V.111, N1. – P. 81-86. Zetterstrom K. Chronic hypertension as risk factor for offspring to be born small for gestational age / K. Zetterstrom, S.N.Linderberg, B.Hagiund // Acta Obstetricia et Gynecologica Skandinavica. – 2006. – V.85, N 9. – P. 1046-1050. Удосконалення системи організаційних та лікувально-профілактичних заходів для вагітних з гіпертонічною хворобою / І.М. Мелліна, Л.Б. Гутман, Л.І. Тутченко, А.А. Гудименко // Наукові засади програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні: за ред. академіка АМН України В.М. Коваленка. – К., 2010. – С. 117-140. Гіпертензивні розлади під час вагітності / Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги. Наказ МОЗ України № 676 від 12.2004. – К., 2004. – С. 4-31. Abalos E. et al. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy (Review) – Copyright 2008. – The Cochrane Collaboration Published by John Wiley and Sons, Ltd. – 123 p. Magee L.A., Von Dadelszen P., Chan S. et al. The Control of Hypertension in Pregnancy Study // BJOG. – 2007. – Vol. 114. – P. 770-778. Меллина И.М. Клинико-патогенетическое обоснование профилактики и лечения осложнений беременности при гипертонической болезни: Автореф. дис...док. мед. наук. – К., 1992. – 32 с. Пат № 46144 UA МПК А61В5/02. Спосіб оцінки стану жінок з гіпертонічною хворобою в динаміці вагітності та лікування / Мелліна І.М. – З. № u200906246 від 16.06.2009. – Опубл. 10.12.2009, Бюл. № 23. Cooper W.O., Hernandez-Diaz S., Arbogast P.G. et al. Major Congenital Malformation after First-Trimester Exposure to ACE Inhibitors // The New England Journal of Medicine. – 2006. – V.354, N 23 (June 6). – P. 2443-2451. Пат. 36586 Україна. МПК8 А61К31/00. / ДУ «ІПАГ АМН України» / Мелліна І.М., Гутман Л.Б., Тутченко Л.І., Гудименко А.А. Спосіб лікування вагітних з гіпертонічною хворобою 1 ступеня, що супроводжується значними порушеннями стану центрального кровообігу. – № u 200808903; заявл. 07.07.2008; опубл. 27.10.2008. Бюл. № 20. Меллина И.М. Антигипертензивная терапия у беременных: эффективность и безопасность нифедипина / Меллина И.М., Медведь В.И. // Український медичний часопис. – № 2 (40). – С. 18-23 Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ткачева О.Н. Нифедипин в лечении артериальной гипертензии у беременных: за и против // Практична ангіологія. – 2008. - № 1. – С. 34. Меллина И.М., Павловская Т.Л. Недостаток магния и его влияние на течение беременности, состояние плода и новорожденного у беременных с гипертонической болезнью. Профилактика осложнений с помощью препарата магне-В6 // Здоровье женщины. – 2005. – № 2. – С. 39-42. Громова О.А. Магний и пиродоксин: основы знаний. – М., 2006. – 176 с. Громова О.А. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды / Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. // Трудный пациент. – 2008. – № 8. – С. 3-11.
1 АГ у взрослых независимо от возраста, в т.ч. у беременных, – это постоянное (частое) повышение АД – систолического (САД) до 140 мм рт. ст. и выше и/или диастолического (ДАД) до 90 мм рт. ст. и выше.
2 Классификация гипертензивных расстройств у беременных
Терминология
Определение
І. АГ, предшествующая беременностиАГ, наблюдающаяся до беременности или выявленная до 20-ти нед беременности
• Первичная АГ или ГБ
АГ, не связанная с какой-либо известной причиной
• Вторичная АГ
АГ, являющаяся следствием поражения тех или иных органов
ІІ. АГ, обусловленная беременностью
АГ, возникшая после 20-ти нед беременности
• Гестационная гипертензия
АГ, не сопровождающаяся протеинурией (< 0,3 г/сут) и/или выраженными отеками
• Преэклампсия
АГ в сочетании с протеинурией и/или выраженными отеками
• Эклампсия
Судорожный припадок (припадки) в результате гипертензивной энцефалопатии
ІІІ. Сочетанная преэклампсия
Присоединение преэклампсии у женщин с АГ, предшествующей беременности
ІV. Гипертензия неуточненная
АГ, выявленная после 20-ти нед беременности при условии отсутствия информации об АД до 20-ти нед беременности
3 Критерии сочетанной преэклампсии у беременных с ГБ
Наиболее веский диагностический критерий – появление протеинурии (≥ 0,3 г/сут) во ІІ половине беременности.
Весьма вероятные признаки: прогрессирование гипертензии во ІІ половине беременности, плохо поддающееся терапии; повышение АД по сравнению с исходными показателями в сочетании с отеками на руках, лице; генерализованные отеки.
4Масса тела у беременнойоценивается по показателю индекса массы тела (ИМТ) незадолго до наступления беременности или в первые ее недели: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2).
Характеристика массы тела с учетом ИМТ
Оценка массы тела
ИМТ, кг/м2
Дефицит массы тела< 18,5
Нормальная масса тела
18,5-24,9
Избыточная масса тела
25,0-29,9
Ожирение I степени
30,0-34,9
Ожирение II степени
35,0-39,9
Ожирение III степени (тяжелое)
≥ 40,0
5Диагноз АГ, предшествующей беременности, в т.ч. ГБ, устанавливается на основании данных о повышении АД до беременности и/или в I ее половине. Для выявления АГ, предшествующей беременности, и в частности ГБ, необходимо обязательно измерять АД в I половине беременности при каждом обращении за медицинской помощью. Учитывая возможное гипотензивное действие беременности – нормализацию АД сугубо под влиянием беременности в I ее половине, что наблюдается преимущественно у женщин с начальными проявлениями заболевания (при ГБ 1-й, реже 2-й степени), при нормальных цифрах АД следует обязательно выяснить, измеряла ли женщина АД до беременности и не повышалось ли оно до уровня 140 и/или 90 мм рт. ст. и выше. При положительных ответах на эти вопросы диагноз ГБ у беременных весьма вероятен. Большое значение для установления диагноза имеют и данные выписки из амбулаторной карты женщины.
6Для оценки тяжести ГБ у беременных используются 2 классификации: по стадиям, с учетом поражения органов-мишеней, а также по степеням, в зависимости от уровня повышения АД. Построенные по разным принципам, они существенно дополняют одна другую.
Классификация ГБ в зависимости от поражения органов-мишеней
Стадия I Объективные признаки органических поражений органов-мишеней отсутствуют
Стадия II Имеются объективные признаки поражения органов-мишеней без симптомов с их стороны и нарушения функции :
• гипертрофия левого желудочка (по данным ЭКГ, ЭхоКГ) и/или
• генерализованное сужение артерий сетчатки
Стадия III Имеются объективные признаки повреждения органов-мишеней с симптомами с их стороны и нарушением функции:
• сердце – инфаркт миокарда, сердечная недостаточность II А-III ст.;
• мозг – инсульт;
• глазное дно – кровоизлияния и экссудаты в сетчатку с отеком (или без) диска зрительного нерва;
• сосуды – расслаивающая аневризма аорты.
Классификация ГБ по уровню АД (мм рт. ст.)
САД
ДАД
1-я степень (мягкая АГ)
140-159
90-99
2-я степень (умеренная АГ)
160-179
100-109
3-я степень (тяжелая АГ)
≥ 180
≥ 110
/thumbs/widget_MAZG_2011_08_49_650ca607af48a04adce2e149fee139fe.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_09-10_50-51_8faefe9b27591726f3281bbc005628ff.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07-2_48_51a6975be5bbeea3d7f00d76f13dfcc9.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07_47_5fb2c734c2da62dbec133b3d1beb2f5e.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_06_46_0a26823c818d4a452516ddede7d4e3ec.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_05_45_485a6b1e57946045f308be69330749c2.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03-1_43_0de186446ec61c6e1d6db0e415d0f5eb.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_04_44_8038dc39a817ebe7cf55da575ace85da.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03_42_71d0bd7f11d99f6af10feafac934443f.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_02_41_e7bf1048364715100adccfea69e61646.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_01_40_15bf685ee483de9fe45a68b0bdb8d335.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-1_titul.jpg)
_1.gif){kind=link}
_2.gif){kind=link}
_3.gif){kind=link}
_4.gif){kind=link}
_5.gif){kind=link}