сховати меню

Імунозалежні ускладнення вагітності у жінок із ревматичними захворюваннями

сторінки: 19-28

А.М. Гаврилюк, доцент кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Gavriljuk_1(40)_2011.jpg

Імунна система та вагітність

Плід відносно матері є напівалогенним трансплантатом, який успадковує половину батьківського набору антигенів. Існує чимало адаптаційних механізмів, що забезпечують виживання плода у фізіологічних умовах. До них належать:

  • імунологічно привілейована матка, в ній імунні реакції є значно слабшими;
  • відокремлення плодово-маткового кровообігу з обмеженим (у фізіологічних межах) транспортом клітин в обох напрямках;
  • специфічна будова трофобласта з некласичними антигенами гістосумісності (зі слабо вираженою здатністю до презентації антигену) та чинниками, що викликають стійкість трофобласта до дії цитотоксичних антитіл і комплексів антиген-антитіло разом із комплементом;
  • особлива імунна відповідь матки, яка приводить до синтезу захисних по відношенню до плода факторів;
  • нагромадження до- і післяімплантаційних регуляторних (супресорних) Т-лімфоцитів в ендометрії/децидуальній оболонці матки;
  • після імплантації зародка заселення децидуальної оболонки матки великими гранулярними лімфоцитами, які мають рецептори до Fc-фрагментів імуноглобулінів (FcγR) та CD56 (характерні для натуральних кілерів [НК-клітин]). Вони синтезують багато супресорних факторів (родина трансформуючого фактора росту [TGF-β]), які гальмують виникнення цитотоксичних Т-лімфоцитів (Тс) і активацію НК-клітин; блокують ушкоджуючий вплив вільних кисневих радикалів, що продукують макрофаги, та гальмують цитотоксичну дію туморнекротичного фактора α (TNF-α) [3, 28, 30].

У процесі імплантації велику роль відіграють два імунні фактори. Це фактор, інгібуючий лейкемію (LIF), та муцин (MUCI). LIF є цитокіном, що належить до родини інтерлейкіну (IL)-6. Під час імплантації в ендометрії та на бластоцисті присутній LIF або рецептор до нього. Експресія LIF регулюється в ендометрії під час менструального циклу з піком на 19-25-й день, тобто в період можливої імплантації. Знижена продукція LIF корелює з порушеннями імплантації чи звичними викиднями. MUCI у жінки вкриває ендометрій. Він має властивості імуномодулятора, бере участь у запобіганні бактерійним інфекціям та охороняє від дії протеолітичних ензимів.
Загальновідомим постулатом є те, що вагітність характеризується місцевою імуносупресією та в той же час активованим імунним статусом матері. Імунологічний парадокс полягає в тому, що в період вагітності розвивається не стільки супресія, скільки збудження імунної відповіді матері, і ця реакція є необхідною для правильної імплантації зародка в стінці матки та для його подальшого розвитку [28].
Механізми супресії при вагітності є численними, вони залежать від материнських, плодових і плацентарних факторів. У нормі плід продукує цитокіни, інгібуючі продукцію прозапальних цитокінів, що відповідають за перетворення Т-хелперів 1-го порядку (Тh1) у Тh2. На зміни імунного балансу можуть також впливати цитокіни (в т.ч. TGF-β), гормони (кортикостероїди, естрогени, прогестерон, простагландини) та асоційовані з вагітністю білки (наприклад кальцитріол), які продукуються плодом/плацентою чи матір'ю. Кальцитріол – це гормональна форма вітаміну D, що інгібує Тh, продукцію цитокінів та проліферацію лімфоцитів [13].
На початку вагітності відбувається пригнічення синтезу прозапальних цитокінів та хемокінів, в кінці гестаційного періоду – активізація [1].
Вагітність супроводжується посиленням дії естрогенів та прогестерону на тимус та Т-лімфоцити. Під час вагітності пришвидшується інволюція тимусу, а його розмір повертається до нормального в перший місяць після пологів. Протягом вагітності відбуваються активація гуморальної імунної відповіді (перехід на тип Тh2) та пригнічення клітинної імунної відповіді (тип Тh1) [58].
Однією з найпопулярніших в імунології репродукції є теорія T. Wegmann (1993) щодо зсуву диференціювання Тh в бік Тh2 при фізіологічному перебігу вагітності. Вважалося, що переважний розвиток імунної відповіді за гуморальним типом менш небезпечний для плода, в той час як Тh1-тип імунної відповіді зумовлює потенційно ворожий для плода клітинно-опосередкований імунітет. На сьогоднішній день дані щодо вмісту Тh1 та Тh2 свідчать про те, що не можна однозначно трактувати зміну співвідношення Тh. На ранніх строках неускладненої вагітності в крові та плаценті виявлено підвищення внутрішньоклітинного синтезу цитокінів як Тh1 (CD4 + IL-2+, CD4 + γ-інтерферон+ [IFN-γ]), так і Тh2 (CD4 + IL-4+, CD4 + IL-6+) при відносному переважанні імунної відповіді за типом Тh2 [1].
Розвиток акушерської патології в ІІІ триместрі вагітності супроводжується зміною вмісту різних популяцій Тh в периферичній крові жінок. Так, при гестозі рівень периферичних CD4 + IL-4+ Тh2 значно вищий, ніж у групі жінок із фізіологічним перебігом вагітності. Співвідношення Тh1/Тh2 в периферичній крові при гестозі є достовірно меншим, ніж при фізіологічній вагітності. Це підтверджує тезу про переважання імунної відповіді гуморального типу, що може зумовлювати прояв автоімунних реакцій за даної акушерської патології [1].

Автоімунізація. Автоімунні хвороби сполучної тканини

Автоімунізація – це стан перманентного перебування в крові автоантитіл та автореактивних лімфоцитів, скерованих проти власних антигенів господаря, що спричиняється вродженими або набутими дефектами імунної відповіді.
Автоімунна патологія сполучної тканини дуже поширена і характеризується постійно прогресуючим перебігом. Це імунозалежні запальні захворювання, в основі яких лежить локальне та системне пошкодження сполучної тканини різних органів і систем. Найчастіше ці недуги називають ревматичними. В основі автоімунного запалення при ревматичних захворюваннях лежить низка імунних процесів, що регулюються цитокінами. У їхньому патогенезі переважає активація Тh1, які синтезують IL-2, IL-8, IL-17 та IFN-γ. Патогенетичне значення має гіперпродукція прозапальних цитокінів моноцитарно-макрофагального походження – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, яка переважає над синтезом протизапальних цитокінів (IL-4, IL-10, TGF-β, антагоніста IL-1), що синтезуються Тh2. Під впливом цитокінів, які продукуються активованими Тh, проліферують та диференціюються В-лімфоцити, що посилено та некеровано синтезують автоантитіла. Основним домінуючим механізмом розвитку автоімунних захворювань є антитілозалежний механізм [2].
Автоантитіла, особливо антинуклеарні, відносяться до лабораторних діагностичних критеріїв таких автоімунних захворювань, як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, системна склеродермія [15, 60].
Ревматоїдний артрит (РA) – системне запальне захворювання сполучної тканини, що зустрічається в популяції з частотою 0,5-1%. Його параметри включають: клінічні ознаки артриту; продукцію автоантитіл, у першу чергу, антитіл проти цитрулінованих пептидів (aCCP) та Fcγ фрагмента імуноглобуліну G (Ig G) – ревматоїдного фактора (RF) [6]. Артрит ревматоїдного генезу характеризується персистуючим запаленням синовіальної рідини, що містить синовіоцити, лейкоцити, макрофаги, активовані T- і B-лімфоцити, дендритні клітини та нейтрофіли. Роль Т-лімфоцитів у патогенезі РА є ключовою. Крім того, в даному патологічному процесі беруть участь синовіальні макрофаги, фібробласти та інші лімфоцити, апоптоз яких має вирішальне значення [36]. Останнім часом з'явилися дані стосовно того, що розвиток запалення при РА зумовлений неповноцінним апоптозом [49]. Оскільки основою автоімунних захворювань є втрата толерантності до власних антигенів, внаслідок чого відбувається синтез автоантитіл, апоптоз – це джерело власних антигенів. Патологічний процесінг апоптичних клітин може сприяти продукції автоантитіл. Дефекти у функції Т-лімфоцитів можуть призвести до виживання потенційно автореактивних прозапальних клітин. У результаті втрати здатності іммунної системи елімінувати активовані клітини пролонгується ефекторна функція Т-лімфоцитів – за сприяння їх ліганда CD40 виживають автоантитіло-продукуючі В-лімфоцити та виділяються прозапальні цитокіни з макрофагів [16].
Системний червоний вовчак (СЧВ) – комплексне автоімунне захворювання, що характеризується продукцією антинуклеарних автоантитіл та залученням до клінічного процесу низки органів і систем з яскравими клінічними маніфестаціями (нефрит, неврологічні порушення, тромбози, артрити тощо). Здебільшого СЧВ вражає опорно-рухову систему, переважно у жінок. Характерною рисою цього захворювання є продукція патогенних автоантитіл, специфічних до таких нуклеарних антигенів, як рибонуклеопротеїни та хроматин. Автоантитіла відкладаються в органах-мішенях (нирках, серці та мозку) і можуть викликати запалення, що спричиняє пошкодження тканини. Тригер СЧВ – комплекс генетичних, екзогенних та гендерних факторів. Переважно захворювання розпочинається у жінок у репродуктивному віці [26]. У хворих продукується широкий спектр органонеспецифічних автоантитіл [35].
Активовані in vivo Т-лімфоцити у пацієнток із СЧВ певним чином впливають на автореактивні В-лімфоцити. Дисфункція Т-лімфоцитів пов’язана з патологічною експресією сигнальних молекул, дефектами шляхів передачі сигналів та перманентними мітохондріальними порушеннями. Внаслідок цього знижується апоптоз Т-лімфоцитів у хворих на СЧВ та посилюється їх некроз. Лізати некротичних Т-клітин активують дендроцити, що викликає підвищену продукцію α-IFN, розвиток запалення та продукцію антинуклеарних антитіл [41]. Диференціювання В-лімфоцитів є частиною процесу підтримки толерантності до власних антигенів. Якщо В-лімфоцити не підлягають негативній селекції, вони можуть перетворитися у потенційно патогенні зрілі В-лімфоцити. У хворих на СЧВ зрілі В-лімфоцити є гіперреактивними і можуть стимулювати автоімунізацію, виділяючи цитокіни та взаємодіючи з автореактивними Т-лімфоцитами чи патогенами, які перехресно реагують на автоантигени [27]. У порівнянні з В-лімфоцитами здорових осіб вони синтезують велику кількість автоантитіл [47].
Системна склеродермія – це системне захворювання сполучної тканини з фіброзом і дегенеративними змінами у шкірі та інших внутрішніх органах. Унаслідок імунного запалення відбуваються дифузні зміни сполучної тканини – потовщання стінок капілярів, затвердіння та ущільнення шкіри внаслідок надлишкового утворення та перехресного зв’язування колагену. Для системної склеродермії характерними є як мікроваскулярні порушення (телеангіектазії), так і пошкодження більших за розміром судин (синдром Рейно), а також фіброзні дегенеративні зміни різних внутрішніх органів (серця, легенів, нирок, органів гастроінтестинального тракту). Жінки хворіють у чотири рази частіше за чоловіків.
Синдром Шегрена – це симптомокомплекс невідомої етіології, що зустрічається здебільшого в жінок середнього та старшого віку. Він характеризується тріадою симптомів: сухим кератокон'юнктивітом (поєднаним або не поєднаним зі збільшенням слізних залоз), ксеростомією (поєднаною або не поєднаною зі збільшенням слинних залоз) та ураженням сполучної тканини (найчастіше це РА, іноді СЧВ, системна склеродермія або поліоміозит). Синдром Шегрена має автоімунний генез [2].

Роль жіночих статевих гормонів у розвитку системної автоімунної патології

Найбільш вивченою у даному контексті є роль пролактину та естрогенів.
Пролактин – пептидний гормон, який первинно виділяється гіпофізом під контролем гіпоталамуса (через дофамін). Його синтез стимулюють цитокіни IL-1, IL-2 та IL-6, при цьому IFN-γ та ендотелін-3 інгібують його продукцію. Пролактин має багато імуномодулюючих ефектів та є промотором автоімунітету. Цей гормон відіграє важливу роль у репродукції, метаболізмі кальцію, осморегуляції та поведінкових реакціях. Може підлягати димеризації чи полімеризації та зв’язувати білок. Має такі ізоформи: мономерну, велику, (56 кД) та так звану макроформу (150-160 кД). Ген пролактину локалізується на короткому плечі 6-ї хромосоми і належить до регіону HLA-DRB1. Мутації цього гена асоційовані з автоімунними захворюваннями. Виявлено зв'язок у пацієнтів із СЧВ та РА між HLA-DRB1 алелями та мікросателітними маркерами, що належать до гена пролактину. Це свідчить про можливість виникнення гаплотипів, які містять HLA-DRB1, обумовлюють підвищення продукції пролактину, що в свою чергу призводить до розвитку РА чи СЧВ [45].
Естрогени – це група жіночих статевих гормонів, до якої входять естрадіол (17-β-естрадіол, Е2), естрон (Е1) та естріол (Е3). Е2 та Е1 синтезуються яєчниками, Е3 – плацентою та печінкою. Подібно до пролактину, естрогени посилюють імунну відповідь та є потенційними модуляторами імунної системи. Свою дію вони чинять через естрогенові рецептори, які знаходяться зовні на мембранах та всередині клітин різних тканин, включно з імунокомпетентними [47]. Е2 – це регулятор росту, диференціювання, виживання та функціонування багатьох тканин, що належать до чоловічої та жіночої репродуктивної, кардіоваскулярної та імунної систем [42]. Е2 посилює продукцію імуноглобулінів [5]; його дія опосередковується рецепторами естрогенів (ER), які знаходяться на поверхнях клітин селезінки, тимусу, мієлоїдних та лімфоїдних клітин. Ліганди ендогенних ER зв’язують також Е1, Е2 та Е3. Е2 є формою-попередником естрогенів у чоловіків та невагітних жінок; Е3 у високих концентраціях з’являється під час вагітності [42].
Естрогени впливають на експресію цитокінових генів та функцію Тh, продукцію цитокінів антиген-презентуючими клітинами (моноцитами, макрофагами, дендритними клітинами) та презентацію антигенів, полегшуючи переключення типу імунної відповіді з Тh1 на Тh2 [42]. Більшість автоімунних захворювань є асоційованими з активністю Тh1. Таким чином, висувається гіпотеза, що внаслідок впливу Тh2 матері протягом гестації відбувається супресія захворювання, а пологи його посилюють в результаті перетворення Тh2 в Тh1 [13].
СЧВ у жінок репродуктивного віку зустрічається в порівнянні з чоловіками у співвідношенні 9:1, а помірна схильність до гіперпролактинемії спостерігається у 15-33% пацієнтів із СЧВ обох статей. Установлено, що макропролактин та його мономерна форма корелюють з індексом активності СЧВ за шкалою Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Доведена залежність між гіперпролактинемією та активністю захворювання. Безперечно, в окремих осіб СЧВ є пролактинзалежною патологією, що може бути спричинена генетичними або імунологічними факторами. У пацієнтів із СЧВ виявлено комплекси пролактин-антипролактин (макроформа), але вони не мають біологічної активності. Вплив пролактину реалізується рецепторами до нього на лімфоцитах. Антитіла до пролактину можуть порушувати його секрецію та індукувати гіперпролактинемію [45].
Модель взаємодії гормонів із клітинами та органами імунної системи показана на рисунку 1.
Пролактин синтезується гіпофізом та імунними клітинами під впливом гормонального та цитокінового мікросередовища, його рівень підвищується разом із IL-1, IL-2, IL-6 та естрогенами. Високий рівень пролактину знижує індукований синтез фолікулостимулюючого гормона (FSH-синтез), у зв’язку з чим знижується продукція естрогенів яєчниками. Оскільки взаємодія між пролактином та естрогенами відбувається комплексно, то фізіологічні рівні пролактину є необхідними для реалізації естрогенами своєї імуностимулюючої дії на В-лімфоцити. У кістковому мозку естрогени та андрогени інгібують розвиток лімфоцитів. Пролактин посилює лімфопоез, але його дія є несуттєвою і компенсується іншими чинниками. У селезінці естрогени та пролактин зменшують кількість незрілих В-лімфоцитів, діючи на проміжну стадію Тh1. У зв’язку з цим вони підтримують виживання та дозрівання автореактивних В-лімфоцитів, які у іншому разі повинні були б елімінуватися за принципом негативної селекції. Інгібуючи сигнальну молекулу В-клітинного рецептора (BCR) CD22 та фосфатази-1 (SHP-1) на мембранах В-лімфоцитів, естрогени підтримують дозрівання В-лімфоцитів до фенотипу маргінальної зони. На противагу цьому пролактин зсуває дозрівання В-лімфоцитів до фолікулярного фенотипу. Пролактин стимулює експресію CD40, посилює взаємодію Т-лімфоцитів із В-лімфоцитами, необхідну для виживання та активації останніх. Обидва типи В-лімфоцитів (і маргінальний, і фолікулярний) мають автореактивні властивості. Інші гормональні опосередковуючі чинники також впливають на виживання, дозрівання, активацію та проліферацію В-лімфоцитів. Пролактин посилює продукцію цитокінів Тh1, таких як IL-2, IFN-γ, TNF-α та IL-12; андроген дегідроепіандостерон (DHEA) підвищує продукцію IL-2 та знижує IL-10. На противагу цьому естрогени зсувають цитокіновий профіль у бік відповіді Тh2, що характеризується підвищенням синтезу IL-4, IL-10 та TGF-β. Естрогени з навколишнього середовища (деякі ксенобіотики мають подібну до естрогенів дію) можуть діяти на В-лімфоцити та цитокіни способом, що нагадує дію натуральних естрогенів [47].
При РА у відповідь на запалення знижується рівень кортизолу та підвищується секреція пролактину, що призводить до прогресування захворювання. У пацієнток з РА виявлено високий рівень сироваткового пролактину в порівнянні з контролем. Ризик розвитку цієї патології підвищується у жінок після пологів та у тих, котрі годують груддю [45].
Гіперпролактинемія асоціюється з неврологічними, нирковими та гематологічними порушеннями, серозитами, появою антитіл до двоспіральної ДНК (dsDNA) та гіпокомплементемією. В окремих дослідженнях також виявлено кореляцію гіперпролактинемії з високими титрами антитіл до dsDNA, анти-SSA/Ro-антитіл, анти-SSB/La-антитіл, анти-Sm-антитіл та анти-RNP-антитіл.
Антиген анти-SSA/Ro – це рибонуклеопротеїн, що складається з однієї молекули РНК та двох молекул білка і надає матричній РНК трансляційної активності. Найчастіше асоціюється із синдромом Шегрена (40-95%). Виявляється також у пацієнтів, які страждають на різні автоімунні захворювання: СЧВ (20-60%), цироз печінки (20%).
Антиген SSB/La – фосфопротеїн, 90% якого міститься в ядрі. Цей білок посилює РНК-полімеразу-III, внаслідок чого синтезуються низькомолекулярні РНК (U6-RNA, pre-5sRNA, pre-tRNA, 7-2-RNA, Y-RNA). Під час транскрипції SSB зв’язується з новоутвореним РНК, а через деякий час від’єднується. Цей антиген виявляється значно частіше у жінок, ніж у чоловіків (29:1 відповідно), асоціюється із синдромом Шегрена (40-95%), СЧВ (10-20%). У хворих на синдром Шегрена антитіла проти SSA та SSB завжди виявляються разом.
Антигени U-n(nuclear)RNP та sm n (small nuclear) RNP належать до групи низькомолекулярних рибонуклеопротеїнів із високим вмістом уридину та мають каталітичну функцію. Виявляються при всіх колагенозах [2, 45].

Статеві гормони, автоімунна патологія та вагітність

Жіночі гормони відіграють важливу роль у розвитку автоімунних захворювань, оскільки останні виникають після початку менструацій, стихають під час вагітності та загострюються після народження дитини (рис. 2) [14].
Автоімунні захворювання є типовими для більшості осіб жіночої статі. Роль статевих гормонів у відмінностях імунної відповіді чоловіків і жінок продовжує вивчатися. На моделі СЧВ у тварин доведено, що у самок видалення яєчників не змінило перебігу захворювання, подальша подача DHEA знижувала рівень антитіл до ДНК і покращувала його прогноз, а лікування естрогенами посилювало захворювання і призводило до смерті. При цьому підвищувалися рівні антикардіоліпінових автоантитіл класу IgG та антитіл до dsDNA [58]. Статеві гормони по-різному впливають на розвиток цього захворювання: естрогени асоційовані з розвитком і прогресуванням СЧВ, а андрогени – з полегшенням перебігу патології [35]. Вважається, що за схильність до СЧВ відповідають гени, асоційовані зі статтю. Саме тому ключовими гормонами вважаються естрогени та пролактин. Доведено, що естрогени та пролактин впливають на дозрівання та селекцію В-лімфоцитів й активують їх [10]. Клінічним прикладом імунного профілю з переважанням гуморальної імунної відповіді є СЧВ, при якому гуморальна імунна відповідь – це важливий патогенетичний фактор. Прояви СЧВ стихають під час вагітності. У протилежність до цього РА та множинний (розсіяний) склероз (МС) (порушення, що базуються на клітинному типі імунної відповіді Тh1), можуть загострюватися під час вагітності. Це можна пояснити тим, що під впливом високих рівнів естрогенів, прогестерону та інших гормонів, наприклад пролактину, у вагітної з РА змінюється тип імунної відповіді – з клітинного на гуморальний. Також доведено, що протягом вагітності в крові знижується рівень імунореактивного гонадотропін-рилізинг-гормона, що виділяється гіпофізом [58].
Взаємозалежність між статевими гормонами та автоімунітетом продемонстровано не тільки на моделі мишей із СЧВ, а й на тваринних моделях інсулінозалежного цукрового діабету та автоімунного тиреоїдиту. На основі цього можна зробити висновок, що Е2 посилює прогресування автоімунних захворювань, залежних від гуморальної імунної відповіді, через посилення Тh2, тоді як андрогени мають захисний ефект [58].
Лімфоцит-опосередковані автоімунні захворювання у людини, наприклад МС, РА, хвороба Грейвса, СЧВ та тиреоїдит Хашімото, переважають в осіб жіночої статі. Симптоми РА та МС часто зменшуються протягом вагітності, коли рівень естрогенів високий, і спалахують після пологів, коли рівень естрогенів знижується. На противагу цьому стан хворих на СЧВ не покращується [5, 42]. У пацієнток із РА підвищений рівень естрогенів протягом вагітності часто асоціюється з полегшенням захворювання [47].
Естрогени здебільшого чинять інгібуючий вплив на Тh1-опосередковану клітинну запальну імунну відповідь і стимулюючий вплив на Тh2-опосередковану гуморальну імунну відповідь. Вважається, що автоімунні захворювання, що розвиваються за типом Тh1 (наприклад РА), стихають протягом вагітності, однак після пологів вони прогресують, коли рівень естрогенів повертається до норми. В експерименті тварин зі схильністю до автоімунізації лікували естрогенами, після чого розвинулося Тh2-опосередковане автоімунне захворювання, оскільки естрогени здатні стимулювати продукцію антитіл як до гетеро-, так і до автоантигенів [14].
Існують дані, що підвищення рівня естрогенів та пролактину призводить до зниження толерантності високоафінних ДНК-реактивних В-лімфоцитів та індукції люпус-фенотипу. Естрогени як стероїдні гормони та пролактин як пептидний гормон здатні регулювати автореактивні В-лімфоцити по-різному. Так, естрогени розширюють та активують маргінальні зони В-лімфоцитів, а пролактин активує фолікулярні В-лімфоцити. Естрогени нівелюють автотолерантність, посилюючи виживання В-лімфоцитів, збільшуючи експресію Bcl-2 та послаблюючи сигнальну функцію BCR (це забезпечується посиленням експресії CD22 та SHP-1). Пролактин також підвищує рівень Bcl-2 та виживання В-лімфоцитів шляхом посилення експресії CD40, який запобігає делеції В-лімфоцитів та активації анти-ДНК-фолікулярних В-лімфоцитів [25]. Підвищення рівня естрогенів та пролактину стимулює дозрівання та активацію високоафінних автореактивних В-лімфоцитів. Ці гормони посилюють різні В-клітинні функції та негативно впливають на їхню автотолерантність, навіть за відсутності генетичної схильності до автоімунності [26].
Для пацієнток із СЧВ характерним є невиношування вагітності, а не порушення імплантації [31]. СЧВ – не єдине автоімунне захворювання, яке знижує репродуктивну функцію жіночого населення. Наприклад, РА – класична автоімунна патологія, що вражає переважно жінок, знижуючи у них плідність ще до того, як проявиться клінічно [43]. Це стосується і системної склеродермії, до якої особи жіночої статі також мають схильність – у таких хворих виявляють мікрохимеризм Т-лімфоцитів, асоційований із HLA-DQA1*0501, генетичним маркером схильності до автоантитілоутворення [34, 55]. Раніше вважалося, що плідність жінок знижують органоспецифічні захворювання (автоімунний тиреоїдит, цукровий діабет 1-го типу та ендометріоз) [22]. У популяціях жінок Чехії та Данії зі звичними викиднями на фоні присутності антифосфоліпідних (АФА) та антитиреоїдних антитіл виявлено HLA-DR3-фенотип. Однак у популяції італійських жінок з АФА переважав HLA-DR7-фенотип [8]. Знайдено асоціації алелі HLA-DQB1*0302 (DQ*), типової для HLA-DR4, в осіб із генетичною схильністю до синтезу антитіл до β2-глікопротеїну-1 (β2-GP-1) з клінічною маніфестацією антифософліпідного синдрому у хворих на СЧВ. Проте ці асоціації не мають достовірного підтвердження [37, 46].
Під час вагітності імуносупресія проявляється пригніченням імунної відповіді, зниженням чутливості до інфекцій, посиленням схильності до пухлиноутворення, подовженням часу відторгнення трансплантата та ремісії автоімунних захворювань. Загалом це стосується РА, склеродермії, міастенії гравіс, СЧВ, захворювань щитоподібної залози та МС [13].

Імунологічні причини спонтанних викиднів

Спонтанний викидень (тобто переривання вагітності до 24 тиж гестації) – це значний стрес для кожної жінки репродуктивного віку. Існує чимало причин спонтанних викиднів – генетичні, анатомічні, інфекційні, ендокринні, імунологічні і т.ін. (табл.).
Для виявлення причини втрати вагітності рекомендуються такі обстеження, як гістеросальпінгографія, визначення каріотипу батьків, визначення вовчакового антикоагулянту та антикардіоліпінових антитіл, дослідження факторів згортання крові (мутації фактора V Leiden і гена протромбіну G20210A) [18] та біопсія ендометрія в лютеїновій фазі із повторенням у наступному менструальному циклі. Антифосфоліпідний синдром більшою мірою асоційований із втратою плода, ніж з преембріональними чи ембріональними втратами [50].
Клінічне значення має наявність викиднів не менше трьох. Якщо у жінки в анамнезі їх було три, ймовірність четвертого становить від 32 до 47%. Із імунологічних причин (алоімунних та автоімунних) відбувається 30-80% викиднів.
Алоімунні причини. Відомо, що імунна система відіграє важливу роль в імплантації та виживанні плода, оскільки він розпізнається імунною системою матері як напівчужорідний. Тому можливою є продукція імунною системою матері цитотоксичних антитіл проти батьківських антигенів, наявних у плода [12]. Чимало дослідників не вбачають значної кореляції між втратою вагітності та підвищеним індексом гістосумісності між подружжям, лейкоцитотоксичністю, наявністю блокуючих антитіл [54, 56] та активністю НК-клітин [40].
Автоімунні причини. В організмі матері можуть бути присутні автоантитіла, які опосередковано пов'язані з виникненням викиднів. Ці автоантитіла діляться на дві категорії:

  • органонеспецифічні – АФА (вовчаковий антикоагулянт та антикардіоліпінові), антитіла до ДНК та інших нуклеарних антигенів [12];
  • органоспецифічні – антитиреоїдні (антитіла до тиреопероксидази та тиреоглобуліну), антиоваріальні, антитіла до статевих гормонів, зокрема FSH [12, 29].

Значне місце у виникненні та прогресуванні ускладнень автоімунних захворювань посідають імунокомплексний та імунопроліферативний процеси. Як уже зазначалося вище, основним імунопатологічним механізмом при автоімунній патології є антитілозалежний. У даній статті вже було проаналізовано зміни активності В-лімфоцитів, що призводили до гіперпродукції автоантитіл та запуску опосередкованих ними імунопатологічних реакцій, які завершувалися пошкодженням та деструкцією тканин. При лімфоцит-опосередкованих автоімунних захворюваннях важливими є різні механізми розвитку запальних процесів, що виникають після первинного зацікавлення Т-лімфоцитів. Можлива активація Тh1, Тh2 та Тс. Ці запальні зміни виникають під дією цитокінів, які продукуються Тh, що місцево активують інші клітини – макрофаги та Тс. Особливо небезпечною у своєму руйнівному впливі на тканину є антитілозалежна цитотоксичність, яку реалізують К-клітини. Вони відносяться до гетерогенної популяції, і серед них наявні недиференційовані Т-лімфоцити, моноцити, макрофаги, НК-клітини. Сьогодні добре відомо, що апоптоз (програмована смерть клітин) відіграє значну роль у патогенезі автоімунних захворювань [2, 28].

Таблиця. Доведені та гіпотетичні причини втрати вагітності [19]
Спорадичні викидні < 10 тиж гестації
Хромосомні порушення зачаття/розвитку плаценти
Втрата плода
Хромосомні порушення у батьків
Маткова анатомічна недостатність
Антифосфоліпідний синдром
Тромбофілія (мутації фактора V Leiden та гена протромбіну G20210A); резистентність до активованого протеїну С; дефіцит протеїну S
Внутрішньоматкові інфекції, особливо вірусні
Неконтрольований цукровий діабет
Маткова гіпертензія
Цервікальна неспроможність
Втрати преембріонів та ембріонів
Хромосомні порушення у батьків
Анатомічні набуті або вроджені вади розвитку матки
Антифосфоліпідний синдром
Численні хромосомні порушення при зачатті
Молекулярно-генетичні порушення зачаття чи розвитку плаценти
Дефекти лютеїнової фази
Гіперсекреція лютеїнізуючого гормона
Тромбофілія


Доведено, що Тh1-предиспозиція (схильність імунної системи жінки продукувати більше Th1, ніж TH2) асоційована з різними формами репродуктивних втрат. Таким чином, імунологічно індуковані репродуктивні втрати в більшості випадків є імунозалежними, а не поодинокими [9, 52].
У невагітної жінки автоімунні захворювання проходять із частою зміною загострень та ремісій. У періоди загострень імунна система продукує підвищену кількість гострофазових протеїнів та компонентів комплементу, за якими часто роблять висновок щодо призначення протизапальної терапії. У крові здорової вагітної виявлено інгібуючі комплемент білки, які сприяють збереженню вагітності, а також білок вагітності (pregnancy-zone protein – PZP), макроглобулін вагітних; білки з групи β-глобулінів: SP-1, SP-2, SP-3; специфічний для вагітності α-глобулін та α-глікопротеїн, асоційований із вагітністю. Ці білки продукуються фізіологічно для попередження розвитку запального процесу. У жінки з автоімунним захворюванням системного характеру функціонування цих білків перебуває під загрозою [3, 38, 53, 59].
Існує ще одна цікава теорія, сформульована в кінці 90-х років минулого століття. Згідно з нею, колагенози є надзвичайно подібними до хронічного захворювання «трансплантат проти господаря» і можуть бути викликані лімфоцитами плода, які після кількох років «пригадують», що організм матері є для них алогенним трансплантатом. Було доведено, що жінки зі склеродермією мали в 30 разів більше клітин плода, ніж здорові. Концепція ця є правдоподібною ще і з тієї точки зору, що особи жіночої статі значно частіше порівняно з чоловіками хворіють на колагеноз [28].

Роль антифосфоліпідних та інших автоантитіл у порушеннях репродуктивної функції жінки

У зв’язку з впливом естрогенів на імунну систему жінки більш схильні до автоімунних захворювань ніж чоловіки. Автоімунність може бути пов’язана з передчасним згасанням функції яєчників та спонтанними викиднями; зв'язок із первинним непліддям досліджений недостатньо [11]. Було виявлено автоімунні механізми при виникненні ендометріозу та функціональної недостатності яєчників, які асоційовані з первинним непліддям, а також можуть бути основою прееклампсії та спонтанних викиднів [29].
Сучасні літературні дані свідчать про вплив АФА на репродуктивну функцію жінок. Наявність таких антитіл вважається симптомом автоімунної природи, тобто їхнє визначення підтверджує той факт, що імунна система атакує фрагменти своїх тканин. Дискусійним є питання щодо впливу автоімунного процесу в організмі на репродуктивну функцію жінки [24, 50].
Найбільшою підтримкою гіпотези про автоімунний механізм спонтанних викиднів є виявлення у пацієнтки АФА. Проте це твердження неоднозначне, оскільки:

  • методи лабораторного визначення АФА та анти-кардіоліпінових антитіл не стандартизовані;
  • у всіх жінок з викиднями виявляли АФА, але у них також були знайдені антитиреоїдні, антинуклеарні та антиоваріальні антитіла [11].

Про асоціацію між АФА та втратою вагітності вперше повідомив Нільсон (Nilsson) 1975 р. Акушерські ускладнення антифосфоліпідного синдрому вперше були описані Сольєром (Soulier) та Боффа (Boffa) (1980). Ашерон (Asheron) назвав цей синдром антифосфоліпідним (1998). Глейчер (Gleicher) першим сформулював думку, що ефект автоімунності є швидше поліклональним, ніж моноклональним, і рівень автоантитіл пов’язаний із репродуктивними втратами [7]. Автоімунні механізми можуть атакувати плаценту, епітелій кровоносних судин або тромбоцити, котрі забезпечують кровопостачання плода. Ці механізми можуть бути скеровані проти різних антигенних детермінант. Антитіла до фосфоліпідів реагують з клітинами трофобласта, внаслідок чого утворюються апоптичні тільця. Апоптоз клітин трофобласта зумовлює вивільнення з мембран фосфоліпідів (найчастіше фосфатидилсерину) та їх презентації. Фіксація АФА у комплексі з β2-GP-1 відбувається на клітинних мембранах тромбоцитів, ендотеліоцитів трофобласту і викликає їх пошкодження. Цей процес може бути опосередкований IL-3. При цьому потрібно взяти до уваги, що цитокіни, які сприяють імплантації (в т.ч. IL-3), при антифосфоліпідному синдромі виявляються у низьких концентраціях [55].
Інфекції можуть бути одним із факторів, що підвищують ризик розвитку антифосфоліпідного синдрому. У деяких експериментальних моделях на мишах отримували антитіла проти β2-GP-1, імунізуючи тварин Haemoрhilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae або правцевим токсином. Поява таких антитіл у вагітної миші спричиняла антифосфоліпідний синдром із тромбоцитопенією, продовженням тромбопластинового часу та підвищенням ризику втрати плодів. Так само, як і ВІЛ-інфекція, вірусні гепатити А, В і С також асоційовані з утворенням антифософліпідних антитіл, більшість з яких не є β2-GP-1-залежними [62, 63]. Механізм виникнення анти-β2-GP-1-антитіл при інфекціях грунтується на молекулярній мімікрії [7]. Дослідження гомології в структурі перехресних антитіл, наприклад між вірусними (цитомегаловірус) чи бактеріальними (золотистий стафілокок) антигенами, вказують на можливість індукції синтезу АФА. Було навіть введено термін «катастрофічний» антифосфоліпідний синдром, який має найтяжчий перебіг після інфекцій [4]. Підсумовуючи сказане, можна стверджувати, що випадкові інфекції вищепереліченими патогенами можуть індукувати молекулярну мімікрію та «патогенні» антитіла і призвести до виникнення антифосфоліпідного синдрому. Ця стимуляція особливо стосується пацієнтів, котрі з генетичних (природжена схильність до автоімунізації, дефіцит або дисфункція в системі гомеостазу) або набутих (присутні в крові АФА або перехресно-реагуючі постінфекційні антитіла) причин мають вже зсунуту рівновагу системи гомеостазу в протромботичному напрямку [39, 57, 61].
АФА можуть спричинити безпосередньо втрату вагітності – впливати на адгезивні молекули, розташовані між клітинними елементами синцитіотрофобласта (адже ці клітини експресують на своїх поверхнях фосфоліпіди), і таким чином пошкоджувати трофобласт незалежно від виникнення тромбозів. Також АФА діють опосередковано – ініціюють тромбози, впливаючи на баланс простациклін/тромбоксан та мобілізуючи адгезивні молекули між трофобластичними клітинами. Плацента має вразливі васкулосинцитіальні мембрани, тому інфаркти плаценти у жінок з антифосфоліпідним синдромом можуть бути вторинними щодо тромбозів [7]. Тромбогенний ефект АФА опосередковується внутрішньоклітинними адгезивними молекулами-1, судинними клітинними адгезивними молекулами-1 та Р-селектином [51]. У нормі клітини трофобласта захищені анексином-V, потенційним антикоагулянтом, який зв’язує фосфоліпіди мембрани, в т.ч. β2-GP-1. Зв’язуючись з анексином-V, АФА індукують апоптоз в епітеліальних клітинах. Також при антифосфоліпідному синдромі виявляються високі рівні антипротромбінових та антипротеїнових Z-антитіл, однак їхній вплив на переривання вагітності не доведений [7].
Увага дослідників зосереджена на АФА, що є антитілами, скерованими проти білків плазми, зв’язаних із відповідними аніонними (не обов’язково фосфоліпідними) поверхнями біологічних мембран [19]. Установлено, що клінічно значущі АФА зв’язуються з білками з афінністю фосфоліпідів, найбільш важливим з яких є β2-GP-1. Серед усіх АФА найбільше уваги приділяють вивченню антикардіоліпінових антитіл та вовчаковому антикоагулянту. Наявність вовчакового антикоагулянту пов'язують із виникненням як артеріальних, так і венозних тромбозів. Так, якщо у хворої присутні АФА без вовчакового антикоагулянту, асоціацій із тромбозами не повинно виникнути [20, 44]. У деяких пацієнток з АФА виявляли позитивні антинуклеарні автоантитіла та антитіла проти dsDNA, що були негативними прогностичними факторами збереження вагітності. Це підтверджує гіпотезу Gleicher щодо репродуктивного автоімунного синдрому втрати вагітності: група різних автоантитіл була виявлена у пацієнток зі звичними викиднями, котрі мали «широку» автоімунну відповідь [23].
У неплідних жінок мало місце значне підвищення маркерів автоімунного процесу в порівнянні зі здоровими, це стосується також і АФА. Результати досліджень показали, що особливості активації імунної системи створювали схильність до репродуктивних втрат. Із усіх тестів статистично достовірно підвищеним у всіх пацієнток був ізотип IgG АФА [22]. Існують дані стосовно того, що АФА чинили пряму дію на клітини трофобласта, культивовані in vitro, – інгібували секрецію ними людського хоріонічного гонадотропіну [52].

Діагностика ризику невиношування та основні підходи до лікування

У репродуктивній медицині питання фертильно-сті жінок з автоімунними захворюваннями вважається контраверсійним. Більшість спостережень свідчать, що пацієнтки з класичними автоімунними захворюваннями належать до популяції неплідних жінок ще до прояву клінічних симптомів. Іншими словами, преклінічна стадія їхнього автоімунного захворювання пов'язана зі зниженням здатності до запліднення [21]. Фактично класичні автоімунні захворювання, такі як СЧВ та РА, не можна повністю підтвердити лабораторними тестами – для встановлення діагнозу необхідні їхні позитивні результати разом із клінічною маніфестацією. Так само не можна репродуктивні втрати пов’язувати тільки з автоімунними захворюваннями. Піддаються критиці стандарти визначення АФА при невиношуванні, оскільки вони рутинно виявляються також при СЧВ, ВІЛ-інфекції та багатьох інших станах [17]. Украй важливими є пошук та розробка тестів, специфічних для репродукції [33].
Доведено, що в групі неплідних жінок з недіагностованим СЧВ під час стимуляції овуляції для здійснення допоміжних репродуктивних технологій почали виникати симптоми цього захворювання [35].
Діагноз автоімунно-асоційованої репродуктивної втрати, а також СЧВ чи РА не можуть базуватися тільки на лабораторних тестах. Автоімунітет – процес поліклональний. АФА не завжди можуть бути присутніми. Виникає запитання: чи виявлено у пацієнтів докази поліклональної активації їхньої імунної системи, чи ні? Такі докази можуть бути АФА-позитивними або ні. Наприклад, було доведено, що у пацієнток із виявленими IgМ антитоксоплазмових антитіл спостерігалися хибнопозитивні результати щодо наявності АФА [17]. Принципово проблема полягає не в якості лабораторного виявлення АФА, а в інтерпретації результатів [24].
Дослідження порушень репродуктивної функції жінок із системною автоімунною патологією тривають. Ця проблема за останні роки набула особливої гостроти у зв’язку з широким упровадженням нових допоміжних репродуктивних технологій. Як показало вже не одне дослідження, наявність «класичного» автоімунного захворювання у жінки не дає їй змоги стати матір’ю навіть після виконання дорогої процедури штучного запліднення [32].
Жінка, яка має в анамнезі кілька спонтанних викиднів і страждає на автоімунне захворювання, повинна пройти поглиблене лабораторне обстеження.
До алгоритму лабораторного імунологічного обстеження хворої для виявлення схильності до автоантитілоутворення в першу чергу повинні входити імуногенетичні дослідження. Більшість автоімунних захворювань асоційовані з присутністю антигенів 2-го класу головного комплексу гістосумісності HLA-DR2,3,4,5: СЧВ – з HLA-DR2 та HLA-DR3; РА – HLA-DR4, в т.ч. з алелями B1*0404 та B1*0401, та раннім розвитком рентгенологічних ознак деструкції суглобів. Особи з гаплотипом HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3 генетично схильні до системної склеродермії [55].
Дуже важливою є гормональна діагностика – визначення TSH (тиреотропного гормона), пролактину, FSH, лютеїнізуючого гормона, кортизону, Е2 та прогестерону (перша половина менструального циклу), адренокортикотропного гормона, інсуліну.
Рекомендовано провести імунологічні тести. Їхній підбір грунтується на гіпотезі, що більшість випадків ідіопатичного непліддя та звичних викиднів – це результат імунологічно опосередкованих репродуктивних порушень. У клінічній практиці обстеження таких жінок зазвичай використовуються тести виявлення автоантитіл – АФА (включно з антитілами до кардіоліпіну, фосфатидилсерину, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилхоліну, фосфатидилгліцеролу, фосфатидилінозитолу, фосфатидної кислоти; вовчакового антикоагулянту), антиспермальних, антиоваріальних, антитиреоїдних, антинуклеарних антитіл, а також антитіл до гладких м’язів. Важливо провести фенотипування лімфоцитів – визначити кількість В- і Т-лімфоцитів та їхніх субпопуляцій (Тh, Тc, регуляторних/супресорних Т-лімфоцитів), різні фенотипи НК-клітин. Для оцінки активності основного процесу бажано визначити активізаційні маркери. Для виявлення можливого зсуву у бік Тh1 чи Тh2 рекомендовано визначати рівні прозапальних чи протизапальних цитокінів у культуральних рідинах [1, 2, 33].
Підходи до лікування досить різноманітні, більшість з них представлені імунотерапією. Профілактика тромбозів малими дозами аспірину та гепарину є ефективною у лікуванні спонтанних викиднів, асоційованих із наявністю АФА, вовчакового антикоагулянту чи антикардіоліпінових антитіл. Якщо автоантитіл не виявлено, спонтанні викидні можна пояснити наявністю автоімунного бар’єра для нормальної плацентації. У численних дослідженнях доведено, що імуноглобуліни для довенного введення підтримують вагітність у жінок, у яких в анамнезі були викидні. Проте терапія довенними імуноглобулінами поки що викликає більше запитань, ніж відповідей на них. Зокрема, перш ніж починати планування такого лікування, необхідно абсолютно виключити наявність генетично зумовлених причин невиношування (див. табл.). Згодом пацієнтка повинна пройти імунологічне лабораторне обстеження, про яке мова йшла вище. Особливо важливою є оцінка цитокінпродукуючої здатності Т-лімфоцитів in vitro. Вирішальний етап полягає у визначенні дозування та періодичності введення імуноглобулінів. На сьогоднішній день стандартів такого лікування навіть у Європі не існує, тому потрібно діяти дуже обережно [11].
Оскільки доведено, що у більшості жінок із СЧВ захворювання є залежним від гормонів, подальше вивчення шляхів регуляції естрогенами та пролактином функцій В-лімфоцитів (зокрема антитілопродукуючої) повинно допомогти визначити терапевтичний підхід у лікуванні пацієнток із СЧВ з естроген- та пролактин-залежною формами захворювання [26]. У таких хворих існують порушення у метаболізмі естрогенів, зокрема підвищення рівня 16α-гідроксиестрону та метаболітів Е2. Через те що у багатьох жінок із СЧВ виявляли гіперпролактинемію, проводилися клінічні дослідження хворих на СЧВ, у яких мала місце антигормональна терапія DHEA та бромокриптином, ефективність DHEA була підтверджена. Ідентифікація пацієнток із СЧВ за естроген- чи пролактин-залежністю в майбутньому може підвищити ефективність їхнього лікування [25].

Висновки

Наведені у цій статті літературні дані щодо однієї з найважливіших в акушерській практиці проблем, напевно, викличуть багато запитань. Пошук відповідей на них проходить не лише в Україні, а й в цілому світі. Викликає занепокоєння те, що автоімунна патологія дуже «помолодшала» і на сьогоднішній день розвивається вже у 20-річних жінок. Соціальні причини змушують більшість пацієнток відкладати народження нащадка до періоду між 30 і 40 роками, коли, на жаль, захворювання уже незворотньо змінило організм та негативно вплинуло на імунітет.
Найвагомішим аргументом у роботі акушера-гінеколога з жінками з ревматичними захворюваннями повинно бути переконання щодо можливості планування сім'ї у найсерйознішому сенсі цього поняття. Пацієнтка повинна знаходитись у ремісії основного захворювання не менше 3 міс перед настанням вагітності. Коли вагітність настала, їй рекомендовано перебувати під динамічним наглядом команди лікарів, що включає акушера-гінеколога, ревматолога та клінічного імунолога. При правильному спостереженні та веденні такої хворої є великиий шанс на те, що механізми супресії імунної відповіді, властиві вагітності, виявляться сильнішими за механізми її активації, притаманні автоімунному захворюванню, і жінка щасливо доносить вагітність та народить здорову дитину.

Література

Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю. Иммунология беременности // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 5. – С. 42-45. Чоп’як В.В., Бойко Я.Є, Синенька М.Ю. Протокольний підхід з надання медичної допомоги хворим на автоімунні ревматичні хвороби. – Львів, 2007. – 47 с. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T-cells mediate maternal tolerance to the fetus. Natural Immunology 2004; 5 (1); 266-271. Asheron R.A., Cervera R. Antiphospholipid antibodies and infections/ Ann. Rheumatology Diseases 2003; 62 (1); 388-393. Benten W.P.M., Stephan Ch., Wunderlich F. B-cells express intracellular but not surface receptors for testosterone and estradiol. Steroids, 2002, Vol. 67, P. 647-654. Bokarewa M., Tarkowski A., Magnusson M. Pathological Survivin Expression Links Viral Infections with Pathogenesis of Erosive Rheumatoid Arthritis. Scandinavian Journal of Immunology 2007; 66:192-198. Carp H.J.A. Autoantibodies and pregnancy loss. Autoantibodies. Y.Shoenfeld, E.Gershwin, P.L.Meloni (eds.).-Elsevier. – 2007. – P. 809-814. Christiansen O.B., Ulcova-Gallowa Z., Mohapelova H., Krauz V. Studies on association between human leukocyte antigen (HLA) class II alleles and antiphospholipid antibodies in Danish and Czech women with recurrent miscarriages. Human Reproduction 1998; 13 (6); 3326-3331. Choudhury S.R., Knapp L.A. Human reproductive failure. Immunological factors. Human Reprod. Update 2000; 7(1); 113-134. Cohen-Solal J.F., Jeganathan V., Grimaldi C.M., Peeva E., Diamond B. Sex hormones and SLE: influencing the rate autoreactive B-cells/ Curr Top Microbiol 2006; 305: 67-88. Collins J., Crosignani P.G. Physiopathological determinants of human infertility. Human Reproduction Update, 2002, vol.8, N 5, P. 435-447. Dendrinos S., Papasteriades C., Tarassi K., Christodoulakos G., Prasinos G., Greatsas G. Thyroid autoimmunity in patients with recurrent spontaneous miscarriage. Gynecological Endocrinology 2000; 14: 270-274. Devonshire V., Duquette P., Dwosh E., Guimond C., Sadovnick The Immune System and Hormones: Review and Relevance to Pregnancy and Contraception in Women with MS. The International MS Journal 2003;10: 44-50. Ding J., Zhu B.T. Unique effect of the pregnancy hormone estriol on antigen- induced production of specific antibodies in female BALB/c mice. Steroids 73 (2008) 289-298. Dugawson C.E., Nelson J.L., Koepsell T.D. Evaluation of the 1987 revised criteria for rheumatoid arthritis in a cohort a newly diagnostic female patients. Arthritis Rheumatology 1990; 33 (9); 1042-1046. Eguchi K. Apoptosis in Autoimmune Diseases. Internal Medicine 2001;40: 275-284. Foler M.L. Most Obs unaware of 1997 toxoplasmosis diagnosis advisory // Obstetricians and Gynecologists News. – 2000. – Р. 13. Galli M. Phospholipid autoantibodies (non-anticardiolipin) – antiprotrombin antibodies. Autoantibodies. Y.Shoenfeld, E.Gershwin, P.L.Meloni (eds.). – Elsevier. – 2007. – Р. 747-753. Galli M., Barbui T. Antiphospolipid antibodies and pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16 (3); 211-225. Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Anti- β2GPI, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003; 102 (9); 2717-2723. Gleicher N., Barad D. Unexplained infertility: does it really exist? Human Reproduction 2006; 21 (8); 1951-1955. Gleicher N., Luih C., Dudkiewicz A. What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive failure: a critical review. Autoimmunity 1993; 16(2); 115-140. Gleicher N., el-Roeiy A. The reproductive autoimmune failure syndrome. American Journal Obstetricians and Gynecologists 1988; 159 (14); 223-227. Gleicher N., Vidali A., Karande V. The immunological “Wars of the Roses”: disagreements amongst reproductive immunologists. Human Reproduction 2002;17(3); 539-542. Grimaldi C.M. Sex and systemic lupus erythematosus: the role of sex hormones estrogen and prolactin on the regulation of autoreactive B cells. Curr Opin Pheumatol. 2006;18 (5): 456-461. Grimaldi C.M., Hill L., Xu X., Peeva E., Diamond B. Hormonal modulation of B cell development and repertoire selection. Molecular Immunology 42 (2005) 811-820. Grimaldi C.M., Jeganathan V., Diamond B. Hormonal Regulation of B Cell Development: 17β-Estradiol Impairs Negative Selection of High-Affinity DNA-Reactive B Cells at More Than One Developmental Checkpoint. The Journal of Immunology 2006; 176: 2703-2710. Golab J., Kaminska-Kozar K. Immunologia rozrodu. In: Golab J., Jakobisiak M., Lasek W., Stoklosa T. Immunologia Warszawa:Wydawnictwo naukowe PWN. – 2007. – 511 s. Haller K., Mathieu Ch., Rull K., Matt K., Bene M.C., Uibo R. Ig G, Ig A and Ig M Antibodies against FSH: Serological Markers of Pathogenic Autoimmunity or of Normal Immunoregulation? American Journal of Reproductive Immunology, 2005, Vol. 54, P. 262-269. Hill J.A. Immunological mechanisms of pregnancy maintenance and failure: a critique of theories and therapy. American Journal Reprod/ Immunology 1990; 22 (5); 33-42. Hill G.A. It’s not what you don’t know that makes you look like a fool. It’s what you do know ain’t so. Fertil. Steril 2000; 74(2); 637-638. Hill G.A., Scott R.T. Immunologic tests and IVF: ”Please enough already. Fertil. Steril. 2000; 73 (6); 439-442. Kallen C.B., Arici A. Immune testing in fertility practice: truth or deception? Current Opinion in Obstetricians and Gynecology 2003; 15 (4); 225-231. Lambert N.C., Evans P.C., Hashizumi T.L. Cutting edge: persistent fetal microchimerism in T lymphocytes is associated with HLA-DQA1*0501: implications for autoimmunity/ Immunology 2000; 164 (7); 5545-5548. Lerner-Geva L/. Burke M., Vardinon N., Lessing J.B., Amit A. Undiagnosed Systemic Lupus Erythematosus in a Cohort of Infertile Women. American Journal of Reproductive Immunology 2004; 51 (1); 336-340. Liu H., Pope R.M. The role of apoptosis in rheumatoid arthritis. Current Opinion in Pharmacology 2003; 3: 317-322. McInyre J.A., Wagenknecht D.R., Faulk W.P. Antiphospholipid antibodies: discovery, definitions, detection and disease. Progr. Lip. Response. 2003; 42 (1); 176-237. Mellor A.L., Sivakumar J., Chandler P. Prevention of T-cell-driven complement activation and inflammation by tryptofan catabolism during pregnancy. Natural Immunology 2001; 2 (3); 64-68. Meroni P.L., Tincani A., Spatola L. Immunologic abnormalities in the antiphospolipid syndrome / In: Asheron R., Cervera R., Piette J.C., Schoenfeld Y. (Eds.): The Antiphospholipid Syndrome. CRC Press. Inc. 1996; 235-247. Morikawa M., Yamada H., Kato E.H. NK cell activity and subsets in women with a history of spontaneous abortion. Cause, number of abortion, and subsequent pregnancy outcome. Gynecol Obstet Investigation 2001; 52 (8); 163-167. Nagy G., Perl A. T- and B-cell abnormalities in systemic lupus erythematosus. Crit Rev Immunol. 2005; 25 (2): 123-140. Nalbandian G., Kovats S. Understanding Sex Biases in Immunity. Immunologic Research 2005; 31/2: 91-106. Nelson J.L., Koepsell T.D., Dugowson C.E. Fecundity before disease onset in women with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1993; 36 (5); 452-456. Nielsen H.S., Christiansen O.B. Prognostic impact of anticardiolipin antibodies in women with recurrent miscarriage negative for the lupus anticoagulant. Human Reproduction 2005; 20 (6); 1720-1728. Orbach H., Shoenfeld Y. Hyperprolactinemia and autoimmune diseases. Autoimmunity reviews 6 (2007) 537-542. Pengo V., Biasiolo A., Pegorano C., Iliceto S. A two-step coagulation test to identify anti-b-2glycoprotein 1 lupus anticoagulants. Journal of Thromb. Haemost. 2004; 2 (6); 1-6. Peeva E., Zouali M. Spotlight on the role of hormonal factors in the emergence of autoreactive B-lymphocytes. Immunology Letters 101 (2005) 123-143. Pope R.M. Apoptosis as a therapeutic tool in rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol 2002; 2: 527-535. Porter T.F. Evidence-based care of recurrent miscarriage. Best Practice and Clinical Obstetrics and Gynecology 2005; 19 (1); 85-101. Pirangeli S.S., Espinola R.G., Liu X., Harris E.N. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1 and P-selectin. Circulating Response 2001; 88 (5); 245-250. Quenby S., Mountfield M.S., Cartwright J.E. Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertility and Sterility 2005; 83 (3); 691-698. Salmon J.E. A noninflammatory pathway of pregnancy loss: innate immune inactivation? Journal of Clinical Investigation 2004; 114 (5); 15-17. Scott J.R., Rote N.S., Branch D.W. Immunologic aspects or recurrent abortion and fetal death. Obstetricians and Gynecologists 1987; 70 (5); 645-656. Shoenfeld Y., Sherer Y., Fishman P. Interleukin-3 and pregnancy loss in antiphospholipid syndrome. Scand. J. Rheumatol. Suppl 1998; 107 (4); 19-22. Smith J.B., Cowchock F.S. Immunological studies in recurrent spontaneous abortion: effects of immunization of women with paternal mononuclear cells on lymphocytotoxic and mixed lymphocyte reaction blocking antibodies and correlation with sharing of HLA and pregnancy outcome. Journal of Reproductive Immunology 1988; 14 (3); 99-113. Szmyrka M. Zespol antyfosfolipidowy. Nowa Klinika 2001; 8; 1153-1159. Tanriverdi F., Silveira L.F.G., MacColl G.S., Bouloux P.M.G. The hypothalamic-pituitary-gonadal axis: immune function and autoimmunity. Journal of Endocrinology (2003) 176, 293-304. Xu C., Mao D., Holers V.M. A critical role for murine complement regulator carry in fetomaternal tolerance. Science 2000; 287 (6); 498-501. Zabek J. Standaryzacja metod oznaczania autoprzeciwcial markerowych w ramach ECFC – cele a realne efekty. Rheumatologia 2005; 43 (4); 179-182. Zabek J. Przeciwciala antyfosfolipidowe I antykofaktorowe – immunochemia, patomechanismy, metody oznaczania. Polski Archiwum Medycyny Wewnecznej 2005; 151 (9); 60-65. Zabek J., Krzewska I., Pyka J., Palacz A. Infections and antiphospholipid syndrome. Reumatologia 2007; 39 (7); 5-18. Zimmermann-Gorska i. Kruteria klasyfikacyjne dla zespolu antyfosfolipidowego – koleina modyfikacja. Polski Archiwum Medycyny Wewnecznej 2006; 5; 396-400.

Поділитися з друзями: