Гормональна контрацепція у жінок пізнього репродуктивного віку

сторінки: 35-40

А.С. Шатковська, к.м.н., доцент кафедри; О.Г. Шиманська, к.м.н. Кафедра акушерства та гінекології ФПО Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова

Зі збільшенням тривалості життя у сучасному суспільстві нагальною постала проблема покращання якості життя жінок старшої вікової групи. У процесі старіння репродуктивної системи спочатку знижується фертильність, тобто формується недостатність жовтого тіла, та збільшується кількість ановуляторних циклів, хоча спорадичні овуляції трапляються до менопаузи. Відомо, що фертильність жінок після 40 років на 50% нижча, ніж в осіб віком до 35 років. Якщо жінці пізнього репродуктивного віку все ж удається завагітніти, то для неї ймовірний більш несприятливий перебіг, ніж у молодших жінок. За даними американських авторів, у США рівень смертності, пов’язаний із вагітністю (смертність на 100 000 народжених живими), серед жінок старше 40 років у п’ять разів вищий, ніж у жінок 25-29-річного віку. У США 2006 р. було зареєстровано 304 випадки самоабортів на 1000 живонароджених дітей серед жінок старше 40 років. Це співвідношення було найбільшим у порівнянні з іншими віковими групами. Саме тому особливо важливим є питання вибору ефективної контрацепції для жінок пізнього репродуктивного віку.
Незважаючи на те, що клімактеричний період є закономірним процесом у жіночому організмі, у 40-70% осіб він супроводжується патологічними симптомами (вазомоторними, психоемоційними та ін.). Подекуди ці симптоми з’являються у жінок у перименопаузальному періоді. Тому використання гормональної контрацепції (переважно комбінованих форм естроген-прогестинових контрацептивів) в осіб пізнього репродуктивного віку є шляхом до вирішення багатьох проблем [5].
Оскільки жінкам пременопаузального віку ми не рекомендуємо застосування комбінованих оральних контрацептивів (КОК) зі вмістом етинілестрадіолу (ЕЕ) понад 35 мкг, то високодозовані препарати не розглядали.
Однокомпонентні прогестинові препарати для контрацепції жінкам пізнього репродуктивного віку слід використовувати в тому випадку, коли є протипоказання до прийому естрогенів, а також за відсутності клінічних проявів дефіциту естрогенів [2, 3]. Недоліком цієї групи препаратів є нижча ніж у КОК контрацептивна ефективність. Саме про таку їхню особливість потрібно обов’язково повідомити пацієнтку.
На фармацевтичному ринку України однокомпонентні прогестинові контрацептивні засоби представлені ексклютоном та чарозеттою (табл. 1).

Таблиця 1. Оральні гормональні контрацептиви, що рекомендуються для використання у жінок пізнього репродуктивного віку
Тип контрацептивів
Щоденна доза гормонів
Спосіб застосування
Особливості кровотеч
Примітка
Монофазні комбіновані естроген-прогестинові препарати
Джаз
ЕЕ 20 мкг
Дроспіренон 30 мкг
Використовувати з 1-го дня менструації по 1 табл. на ніч щодня протягом 28 днів; потім без перерви розпочати прийом таблеток із нової упаковки
Кровотеча під час прийому таблеток-плацебо (4-й ряд)
Рекомендується жінкам із гіпер-андрогенією, акне, схильністю до набряків
Ярина
ЕЕ 30 мкг
Дроспіренон 30 мкг
Використовувати з 1-го дня менструації по 1 табл. на ніч щодня протягом 21 дня, потім тиждень перерви, далі – прийом таблеток із нової упаковки
Кровотеча у дні без прийому таблеток
Рекомендується жінкам із гіпер-андрогенією, акне, схильністю до набряків
Діане 35
ЕЕ 35 мкг
Ципротерону ацетат 20 мкг
– // –
– // –
Рекомендується жінкам із проблемною шкірою, зі схильністю до акне
Жанін
ЕЕ 30 мкг
Дієногест 20 мкг
– // –
– // –
Рекомендується жінкам із вираженою гіперандрогенією та проблемною шкірою, зі схильністю до акне
Логест
ЕЕ 30 мкг
Гестоден 75 мкг
– // –
– // –
Марвелон
ЕЕ 30 мкг
Дезогестрел 150 мкг
– // –
– // –
Мерсилон
ЕЕ 20 мкг
Дезогестрел 150 мкг
– // –
– // –
Мікрогінон
ЕЕ 30 мкг
Левоноргестрел 150 мкг
– // –
– // –
Мінізистон*
ЕЕ 30 мкг
Левоноргестрел 125 мкг
– // –
– // –
Новінет
ЕЕ 20 мкг
Дезогестрел 150 мкг
– // –
– // –
Регулон
ЕЕ 30 мкг
Дезогестрел 150 мкг
– // –
– // –
Ригевідон
ЕЕ 30 мкг
Левоноргестрел 150 мкг
– // –
– // –
Сілест
ЕЕ 35 мкг
Норгестимат 250 мкг
– // –
– // –
Фемоден*
ЕЕ 30 мкг
Гестоден 75 мкг
– // –
– // –
Двофазні комбіновані естроген-прогестинові препарати
Клімонорм*
Естрадіолу валеріат 20 мкг 9 драже
Естрадіолу валеріат 20 мкг + левоноргестрел 150 мкг 12 драже
Приймати з 5-го дня менструації по 1 табл. на ніч щодня протягом 21 дня, потім перерва на тиждень, далі – прийом таблеток із нової упаковки
Кровотеча у дні без прийому таблеток
Клімен*
Естрадіолу валеріат 20 мкг 11 драже
Естрадіолу валеріат 20 мкг + ципротерону ацетат 10 мкг 10 драже
– // –
– // –
Рекомендується жінкам із вираженою гіперандрогенією
Цикло-прогінова*
Естрадіолу валеріат 20 мкг 11 драже Естрадіолу валеріат 20 мкг +
норгестрел 5 мкг 10 драже
– // –
– // –
Рекомендується жінкам із вегетосудинними, психоемоційними та метаболічними порушеннями
Дивіна*
Естрадіолу валеріат 20 мкг 11 драже
Естрадіолу валеріат 20 мкг + медроксипрогестерону ацетат 100 мкг 10 драже
– // –
– // –
Рекомендується жінкам із гіперпластичними процесами в ендометрії
Трифазні комбіновані естроген-прогестинові препарати
Клайра
Естрадіолу валеріат 30 мкг 2 табл. Естрадіолу валеріат 20 мкг +
дієногест 20 мкг 5 табл.
Естрадіолу валеріат 20 мкг + дієногест 30 мкг 17 табл.
Естрадіолу валеріат 10 мкг 2 табл. Плацебо 2 табл.
Приймати з 1-го дня менструації по 1 табл. на ніч щодня протягом 28 днів, потім без перерви розпочати прийом таблеток із нової упаковки
Кровотеча під час прийому плацебо
Триновум*
ЕЕ 35 мкг + норетистерон 500 мкг 7 табл.
ЕЕ 35 мкг + норетистерон 750 мкг 7 табл.
ЕЕ 35 мкг + норетистерон 1000 мкг 7 табл.
Приймати з 5-го дня менструації по 1 табл. на ніч щодня протягом 21 дня, потім тиждень перерви, далі – прийом таблеток із нової упаковки
Кровотеча у дні без прийому таблеток
Однокомпонентні прогестинові препарати
Континуїн*
Етинодіолу діацетат 500 мкг
По 1 табл. на ніч щодня без перерви
Можуть з’являтися мажучі кров’янисті виділення зі статевих шляхів
Мікролют*
Левоноргестрел 30 мкг
– // –
– // –
Мікронор*
Норетистерон 350 мкг
– // –
– // –
Оврет*
Норгестрел 75 мкг
– // –
– // –
Ексклютон
Лінестринол 500 мкг
– // –
– // –
Чарозетта
Дезогестрел 75 мкг
– // –
– // –
* Відсутні відомості щодо реєстрації в Україні.


Застосування КОК у жінок пізнього репродуктивного віку пов’язано з певними ризиками.
Так, літній вік та ожиріння є факторами ризику для венозної тромбоемболії (ВТЕ) у таких пацієнток. Ризик розвитку ВТЕ при використанні КОК жінками старше 39 років різко підвищується. У цій віковій групі дане захворювання зустрічається в чотири рази частіше, ніж у підлітків. На фоні прийому КОК ризик ВТЕ підвищується майже удвічі серед жінок як з ожирінням, так і без нього. Таким чином, особи старшого репродуктивного віку, які мають надлишкову вагу, повинні застосовувати КОК з обережністю. У цьому випадку перевагу варто надавати препаратам, що містять прогестини, або внутрішньоматковим спіралям (табл. 2).

Таблиця 2. Гормональні контрацептиви, що рекомендуються для використання у жінок пізнього репродуктивного віку (Kaunitz А.М., 2008)
Тип контрацептивів
Щоденна доза гормонів
Спосіб застосування
Особливості кровотеч
Частота вагітностей (протягом першого року застосування), %
Комбіновані естроген-прогестинові контрацептиви
Трансдермальний пластир (ортоЕвра)
ЕЕ 20 мкг
Норелгестромін 150 мкг
Один пластир на тиждень протягом 3 тиж. Далі на тиждень зняти. Після цього цикл використання повторити
Кровотеча на час зняття пластиру
8
Вагінальне кільце (новаринг)
ЕЕ 15 мкг
Етоногестрел 120 мкг
Установити кільце на 3 тиж. Зняти на один тиждень. Після цього цикл використання повторити
Кровотеча після зняття кільця
8
Контрацептиви, що містять тільки прогестин
Внутрішньоматкова спіраль, що виділяє левоноргестрел (мірена)
Близько 20 мкг
Використовується до 5 років
Через рік після встановлення спіралі в 20-50% користувачів настає аменорея
0,1
Імплантат, що виділяє етоногестрел (імпланон)
Спочатку 60-70 мкг; після 3 років використання – 25-30 мкг
Використовується до 3 років
Спочатку можуть спостерігатися непостійні, нечасті, нетривалі кровотечі; через 3 міс після введення в 14-20% користувачів настає аменорея
< 1
Ін’єкційний медроксипрогестерону ацетат (депо-форма)
Депо-провера
150 мг внутрішньо-м’язово
Кожні 3 міс
Спочатку непрогнозовані кровотечі та кровомазання; через рік після введення в 50% користувачів настає аменорея
3
Depo-SubQ Provera
104 мг підшкірно
Кожні 3 міс
Спочатку непрогнозовані кровотечі; через рік після введення в 50% користувачів настає аменорея
< 1


Дослідженнями зарубіжних учених доведено, що саме естрогенний компонент КОК є головною причиною ризику венозного тромбозу. При цьому ризик виникнення тромбозу прямо пропорційно залежить від вмісту естрогену в препараті [4, 5]. Разом із тим прогестиновий компонент КОК також може бути чинником ризику розвитку ВТЕ. Наприклад, КОК, що містять дезогестрел (мерсилон, новінет, три-мерсі), асоціюються з удвічі вищим ризиком ВТЕ у порівнянні з препаратами із вмістом левоноргестрелу (ригевідон, мікрогінон, триквілар, три-регол) та норгестимату (сілест).
Вітчизняні науковці погоджуються із твердженням, що КОК зі вмістом ЕЕ нижчим 35 мкг та з прогестинами 2-го покоління (левоноргестрелом) пов’язані з найнижчим ризиком розвитку ВТЕ [2].
Використання оральних контрацептивів (ОК), паління та гіпертензія є синергічними факторами ризику розвитку інфаркту міокарда й інсульту. Таким чином, жінки пізнього репродуктивного віку, які палять або страждають на гіпертонію, не повинні застосовувати КОК.
У великому випадок-контроль дослідженні, що грунтувалося на результатах організації медичного обслуговування США (HMOs), не виявлено ніяких даних щодо підвищення ризику розвитку інфаркту міокарда або інсульту серед жінок старшого репродуктивного віку, які приймають ОК зі вмістом ЕЕ дозою нижче 50 мкг [6].
У нещодавному проспективному дослідженні, здійсненому у Швеції за участю 1761 пацієнтки віком 40-49 років, підтверджено важливість прийому КОК із дозою ЕЕ нижче 50 мкг [6]. У порівнянні з жінками, які ніколи не використовували ОК, в осіб, які раніше приймали КОК дозою нижче 50 мкг ЕЕ, не виявлено підвищеного ризику виникнення інфаркту міокарда за період їхнього використання протягом 11 років. Крім того, початок застосування ОК в 30-річному віці або пізніше не асоціювався з підвищенням ризику інфаркту міокарда у порівнянні з початком прийому КОК у більш молодому віці [4].
Вітчизняні вчені рекомендують у жінок передменопаузального періоду обмежувати вміст ЕЕ до 20 мкг з метою запобігання негативного впливу на серцево-судинну систему [2].
З огляду на підвищений ризик серцево-судинних захворювань, асоційованих із цукровим діабетом (ЦД), серед жінок у передклімактеричний період і після менопаузи було б логічно також обмежити прийом КОК особам із ЦД молодше 35 років, які не мають в анамнезі гіпертензії, судинних захворювань або нефропатії. Зарубіжні науковці вважають, що тільки препарати прогестинового ряду та внутрішньоматкові контрацептиви є найкращою альтернативою для цих жінок. Зважаючи на те, що низькодозовані КОК 3-го покоління (гестоден, дезогестрел, норгестимат, дієногест, дроспіренон) мають мінімальний вплив на вуглеводний обмін, ми час від часу можемо рекомендувати їх жінкам із неускладненим перебігом ЦД (якщо інші методи контрацепції є неприйнятними) [2].
У великому дослідженні методом випадок-контроль застосування ОК асоціювалося з ризиком виникнення інсульту, що був удвічі вищим у пацієнток із мігренню, ніж у жінок, які не страждали на це захворювання. За даними керівництва Американського коледжу акушерів і гінекологів та ВООЗ, жінкам старшого репродуктивного віку з мігренями рекомендовано використання тільки препаратів прогестинового ряду та внутрішньоматкових контрацептивів (табл. 3) [6].

Таблиця 3. Основні рекомендації щодо використання контрацептивів у жінок ≥ 35 років відповідно до факторів ризику
Фактор ризику
Вказівки
АКАГ* та ВООЗ
Вітчизняна наука
Ожиріння
Доцільно використовувати внутрішньоматкові контрацептивні засоби або препарати зі вмістом лише прогестинів. Це може бути безпечнішим, ніж прийом КОК
Внутрішньоматкові контрацептивні препарати, засоби з використанням лише прогестинів або КОК, що містять дроспіренон [1, 2]
Паління
Доцільно використовувати внутрішньоматкові контрацептивні засоби або препарати зі вмістом лише прогестинів
Немає даних
Гіпертонія
– // –
Внутрішньоматкові контрацептивні препарати, засоби з використанням лише прогестинів, а також КОК, що містять фітоестрогени, які позитивно впливають на артеріальний тиск [1-3]
ЦД
– // –
Внутрішньоматкові контрацептивні засоби, препарати зі вмістом лише прогестинів, а також низькодозовані КОК 3-го покоління (містять гестоден, дезогестрел, норгестимат, дієногест, дроспіренон), якщо інші методи контрацепції є неприйнятними [2]
Мігрень
– // –
Внутрішньоматкові контрацептиви, засоби контрацепції зі вмістом лише прогестинів, а також низькодозовані КОК [1]
Відсутність вищеперерахованих факторів ризику
Здорові жінки, які не палять і раціонально використовують КОК, можуть продовжувати їх прийом до 50-55 років, зваживши ризики й переваги. Для жінок ≥ 40 років ризик серцево-судинних захворювань підвищується з віком і може підвищуватися при використанні КОК. За відсутності інших клінічних протипоказань КОК можна приймати до настання менопаузи
За відсутності клінічних протипоказань КОК, а також контрацептиви, що містять лише прогестини, можна використовувати до настання менопаузи [1-3]
* АКАГ – Американський коледж акушерства та гінекології


Існує обгрунтована настороженість відносно можливого підвищення ймовірності ризику раку молочної залози (РМЗ) при використанні гормональних контрацептивів. Однак у великому когортному дослідженні за участю понад 1 млн британських жінок використання ОК, що у більшості випадків містили 50 мкг ЕЕ, не асоціювалося з підвищенням ризику РМЗ навіть серед тих, хто використовував контрацептиви протягом тривалого часу [6]. Ризик також не підвищувався при застосуванні контрацептивів на момент випробування або декількома декадами раніше.
У дослідженні «Жіноча контрацепція та репродуктивний досвід» (Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences [CARE] Study) [6], проведеному методом випадок-контроль, не виявлено підвищення ризику інвазивного раку або РМЗ in situ серед осіб, які на даний час приймають або приймали раніше ОК, у порівнянні з жінками, які ніколи їх не використовували. Також не встановлено істотної залежності між використанням ін’єкційного медроксипрогестерону ацетату (депо-форми) або імплантованих контрацептивів та ризиком виникнення РМЗ. У цьому випробуванні брали участь пацієнтки, які почали використовувати ОК після 40 років.
Потенційне підвищення ризику розвитку РМЗ, пов’язане з уживанням гормональних контрацептивів, у першу чергу стосується жінок, які мають обтяжений сімейний анамнез відносно РМЗ. Разом із тим наявні дослідження свідчать про те, що спадковість не повинна розглядатись як протипоказання до використання жінками старшого репродуктивного віку естроген-прогестинових контрацептивів або тих, що містять лише прогестин. Відповідно до даних масштабного дослідження, проведеного в Канаді [6], вживання ОК жінками віком 49 років зі спадковою схильністю до РМЗ не було причиною підвищення ризику цього захворювання. Інформації щодо мутацій гена BRCA, які можуть стати причиною виникнення РМЗ, немає.

Неконтрацептивні ефекти

У США найбільша кількість захворювань на гістеректомій припадає на жінок віком 40-44 років. Хірургічне видалення матки, а також вишкрібання зазвичай роблять жінкам цієї вікової групи при тяжких менорагіях, що пов’язані з міомою матки або аденоміозом. Використання ОК може відновити менструальний цикл у жінок старшого репродуктивного віку з дисфункціональними матковими кровотечами. Крім того, приймаючи ОК, жінки як із сильними менорагіями, так і зі звичайними менструаціями повідомили про зменшення менструальних крововтрат.
Використання внутрішньоматкової спіралі, що виділяє левоноргестрел, ефективно усуває менорагії, зокрема пов’язані з фіброзними пухлинами й аденоміозом. Деякі спеціалісти для лікування менорагій рекомендують ін’єкції медроксипрогестерону ацетату (депо-форми), однак даних на користь цього підходу є недостатньо.
Клінічний досвід також доводить, що використання ОК зменшує вираженість вазомоторних симптомів у жінок перименопаузального віку, хоча цей аспект поки що мало вивчений. Результати одного подвійного сліпого дослідження свідчать про те, що тяжкість та частота проявів вазомоторних симптомів знижувались удвічі серед жінок перименопаузального віку при використанні ОК із вмістом естрогенного компоненту 20 мкг у порівнянні з групою осіб, які приймали плацебо [6].
У ході дослідження серед пацієнток перименопаузального віку з вазомоторними симптомами, які використовували оральний кон’югований кінський естроген дозою 1,25 мг щоденно та внутрішньоматкову спіраль, що містить левоноргестрел, було виявлене значне послаблення вазомоторних симптомів. У більшості учасниць дослідження настала аменорея, ні в однієї з них не було відмічено гіперплазії ендометрія. У плацебо-контрольованому дослідженні було доведено, що в результаті застосування ін’єкційного медроксипрогестерону ацетату (депо-форми) спостерігалося послаблення вазомоторних симптомів в осіб у менопаузі.
З віком у жінок щільність кісткової тканини (ЩКТ) зменшується. Так, дані рандомізованого дослідження свідчать, що використання ОК збільшує ЩКТ у осіб старшого репродуктивного віку. Крім того, у випробуванні, проведеному серед шведських жінок у постменопаузальному віці методом випадок-контроль, доведено, що внаслідок прийому ОК ризик перелому стегна у них знижувався на 25%. Більш значне зниження ризику було виявлено серед осіб, які використовували ОК після 40 років, і серед тих, хто приймав ці препарати протягом тривалого часу. Аналіз даних дослідження організації «Ініціатива жіночого здоров’я» (Women’s Health Initiative, WHI), навпаки, не підтвердив зниження ризику переломів серед жінок постменопаузального періоду, які раніше вживали ОК [6].
Використання медроксипрогестерону ацетату (депо-форми) дозою 150 мг для внутрішньом’язового або дозою 104 мг для підшкірного введення пов’язують зі зменшенням ЩКТ. Однак у жінок, які приймали цей препарат раніше, у т.ч. в тих, хто почав використовувати медроксипрогестерону ацетат (депо-форму) після 40 років, ЩКТ була такою ж, як і в осіб, які ніколи його не приймали.
У жінок, які застосовують ОК з низьким вмістом естрогенного компоненту , ризик виникнення епітеліального раку яєчників у майбутньому на 50% нижчий, ніж у жінок, які ніколи їх не приймали. Значна тривалість прийому цих препаратів пов’язана з більшим захистом. Використання ОК знижує ризик раку яєчників як у носіїв, так і в осіб, які не є носіями гена РМЗ (BRCA).
Результати великого дослідження показують, що застосування контрацептивів із вмістом естрогенного компоненту понад 35 мкг приводять до зниження ризику раку ендометрія на 50%. При цьому зростає захист проти цього захворювання при тривалому застосуванні ОК і зберігається принаймні протягом трьох декад після припинення прийому препарату. Використання медроксипрогестерону ацетату (депо-форми) знижує ризик виникнення раку ендометрія на 80% [6].
Прийом ОК впливає на зниженням ризику колоректального раку приблизно на 20%. На відміну від захисту проти раку яєчників і ендометрія, захист проти колоректального раку, пов’язаний із використанням ОК, не збільшується після їхнього тривалого використання. Прийом ОК протягом останніх п’яти років пов’язують із більшим захистом проти колоректального раку, ніж при більш ранньому використанні.
Оскільки в Україні рандомізованих мультицентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, що стосуються проблем використання КОК у жінок пізнього репродуктивного віку, досі не проводилось, у даній публікації ми спираємося на результати, що були отримані американськими вченими.

Висновки

Здорові жінки старшого репродуктивного віку без ожиріння та шкідливих звичок можуть безпечно використовувати комбіновані низькодозовані естроген-прогестинові контрацептиви. До переваг цієї контрацепції можна віднести її ефективність, зменшення нерегулярних кровотеч і вазомоторних симптомів, пов’язаних із переходом у період перименопаузи.
Доступні епідеміологічні дані свідчать про потенційні тривалі ефекти вищезгаданої терапії, а саме зниження ризику:
  • виникнення переломів серед жінок постменопаузального періоду;
  • розвитку раку яєчників;
  • розвитку раку ендометрія;
  • розвитку колоректального раку.

Для жінок старшого репродуктивного віку, які палять або страждають на ожиріння, гіпертонію, ЦД, мігрень тощо, ризик серцево-судинних захворювань, пов’язаний із прийомом КОК, перевищує переваги від застосування цих препаратів. Для осіб цієї категорії показане використання засобів, що містять виключно прогестини, або внутрішньоматкових засобів чи бар’єрних методів контрацепції. Незалежно від прийому інших контрацептивів заохочується використання презервативів усіма жінками для запобігання виникнення інфекцій, що передаються статевим шляхом.

Література

  1. Практическая гинекология: руководство для врачей / В.К. Лихачев. – М.: Медицинское информационное агентство, 2007. – 664 с.
  2. Фармацевтична опіка при використанні засобів контрацепції: навч. посібн. / [Вдовиченко Ю.П., Войтенко Г.М., Білай І.М. та ін.]. – К.: Книга плюс, 2010. – 176 с.
  3. Шахламова М.Н., Давыдов А.И. Заместительная гормональная терапия // Репродуктивное здоровье женщины. – 2004. – № 3 (19). – С. 81-84.
  4. Drif J. Risks and benefits of hiht & low-dose oral contraceptive pills // Gynecological Forum. – 2000. – Vol. 5, № 4. – P. 16-20.
  5. Petitti D.B. Clinical practice. Combination estrogen-progestin oral contraceptives // Medicine. – 2003. – Vol. 349. – P. 1443.
  6. Andrew M. Kaunits, Hormonal contraception in Women of Older Reproductive Age. – The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. – 2008. – P. 1262-1270.

Поділитися з друзями: