Антибіотики: безпека застосування і вагітність

О.П. Вікторов, д.м.н., професорННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» АМН України, ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України

Victorov_9Anti.jpgОсновні вимоги ВООЗ до сучасних лікарських засобів (ЛЗ) полягають у необхідності відповідати наступним параметрам:
• бути ефективними та безпечними при медичному застосуванні;
• характеризуватися доступністю та сприйнятливістю для пацієнта.
Головними критеріями для їхньої оцінки є співвідношення користь/ризик як підгрунтя проведення раціональної фармакотерапії – суттєвої складової доказової медицини. Завдяки цьому контроль за безпекою препаратів при їх медичному застосуванні є одним із найважливіших напрямків державної політики в галузі лікарських засобів і знаходиться в центрі як медичних, так і публічних інтересів. Медико-біологічні та соціально-економічні наслідки ускладнень фармакотерапії повсякчасно є джерелом суттєвого погіршання якості життя та можливих людських втрат, величезних фінансових витрат. Останнім часом усе частіше дискутуються негативні впливи цілого ряду груп ЛЗ, зокрема антибіотиків (АБ), навіть на довкілля та екосистему нашої планети. Розвиток побічних реакцій (ПР) часто вимагає госпіталізації пацієнтів. Наприклад, у Великій Британії – це 2,09%, у Франції – 1,53% від загальної кількості ПР (Картон Б. та співавт., 2007). У вже госпіталізованих хворих ПР проявляються у Великій Британії у 9,53% випадків, у Канаді – у 4,8%, у Франції – у 2,64%, у США – у 0,85%.
Так, у когортному дослідженні в країнах Євросоюзу, проведеному декілька років тому, було встановлено, що витрати тільки на терапію ПР, що призводять до госпіталізації, в перерахуванні на 1 ліжко складають 11 357 євро на рік. На жаль, в Україні поки що цей аналіз системно ще не проводиться. Разом із тим аналіз проявів ПР під час лікування деяких захворювань вже проведено (рис. 1). Вітчизняні дані свідчать також про суттєву поширеність призначень антимікробних препаратів із системною дією як в госпітальній, так і амбулаторній медичній практиці, а в зв’язку з безконтрольним, безвідповідальним самолікуванням темпи такого зростання все збільшуються.
Небезпечного для життя значення набуло явище полірезистентності мікроорганізмів до АБ. Щорічні витрати на лікування ускладнень антибіотикотерапії, викликаних резистентними мікроорганізмами, лише у США становлять 4 млрд дол. (Вікторов О.П., 2008). Тому протягом останніх 50 років у всіх країнах світу розробляються та упроваджуються різні заходи з метою захисту хворих від очікуваних ПР, кількість яких постійно зростає. Так, за даними Міжнародного центру моніторингу небажаних ПР ЛЗ ВООЗ, банк інформації містить близько 3,5 млн повідомлень, і їх кількість постійно збільшується.
Україна, як свідчать дані ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, не є виключенням за динамікою розвитку цих процесів (рис. 2). Протягом останніх десяти років удалось упровадити в практику охорони здоров’я 1-й рівень фармакологічного нагляду – систему спонтанних повідомлень. Завдяки цьому в теперішній час банк даних щодо ПР ЛЗ в реальних умовах у нашій країні нараховує майже 40 тис. повідомлень.
Як свідчать дані демографічного аналізу, жінки є найбільш вразливою за статтю групою ризику при виникненні та розвитку ПР внаслідок медичного застосування всіх фармакологічних груп препаратів (табл. 1).
У зв’язку з тим, що спонтанні повідомлення не дають змоги отримати максимально об’єктивну інформацію щодо багатьох показників безпеки ЛЗ при їх медичному застосуванні, поки ще не можна остаточно об’єктивно коментувати вікову специфіку ПР ЛЗ в Україні (табл. 1). Особливо це стосується ПР у пацієнтів дитячого віку – дитячі лікувально-профілактичні установи та лікарі-педіатри менш активно беруть участь у заходах з контролю за ускладненнями фармакотерапії та в інформуванні Державного фармакологічного центру (ДФЦ) МОЗ України, ніж інші медичні установи та лікарі інших медичних спеціальностей. Усі випадки ПР при медичному застосуванні ЛЗ характеризуються розмаїттям системних проявів негативних впливів на органи пацієнтів (табл. 2).
Результати багаторічного аналізу, що проводився у 1996-2008 рр. Управлінням післяреєстраційного нагляду ДФЦ МОЗ України, свідчать, що за кількістю реєстрацій ПР в нашій країні домінують антимікробні препарати із системною дією та представники близьких до них за фармакологічною спрямованістю груп (табл. 3). Подібна ситуація за даними ВООЗ відмічається практично в усіх країнах світу.
Відомо, що лише від інфекційних захворювань у світі помирають до 17 млн осіб, у тому числі 9 млн дітей. За цих умов вагітні жінки є однією з найбільш уразливих груп ризику серед населення. За останні 30 років зареєстровано 38 нових інфекційних захворювань, із них 9 – бактеріального походження, 6 – спричинені найпростішими, решта – вірусами. До того ж змінилися погляди на етіологію деяких давно відомих хвороб. Зокрема, доведено роль мікроорганізмів у розвитку виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, атеросклерозу, хвороби Крона, деяких психічних захворювань (Посохова К.А., Вікторов О.П., 2005). Саме тому раціональне застосування АБ у клінічних умовах вимагає достатньої глибини знань їхніх основних клініко-фармакологічних властивостей з урахуванням можливості розвитку резистентності мікроорганізмів, ПР та ризику ускладнень фармакотерапії.
Отже, проблеми, пов’язані з виникненням і розвитком ПР ЛЗ, у теперішній час є особливо актуальними. Як ми вже зазначали вище, АБ при медичному застосуванні посідають домінуючі позиції за частотою реєстрації ПР. Проведений моніторинг ПР, викликаних цими препаратами, свідчить, що найбільш уразливими є пацієнти при використанні цефалоспоринів, пеніцилінів, хінолінів та фторхінолонів, макролідів (рис. 3).
Розвиток різних небажаних ПР відбувається в організмі за певних механізмів, що принципово відображує сучасна зведена класифікація ускладнень фармакотерапії, запропонована нещодавно А.Б. Збровським, І.М. Тюренковим і Ю.Б. Білоусовим (2008):
1. Побічні (небажані) ефекти, зумовлені:
• механізмом дії ЛЗ;
• особливостями фармакокінетики ЛЗ;
• особливостями фармакодинаміки ЛЗ;
• фізико-хімічними властивостями ЛЗ;
• індивідуальною чутливістю організму;
• взаємодією з іншими ЛЗ, їжею.
2. Токсичні ефекти (зворотні та незворотні), спричинені:
а) абсолютним передозуванням ЛЗ:
• введенням високої дози;
• кумуляцією;
б) відносним передозуванням ЛЗ:
• уповільненням біотрансформації (метаболізму, інактивації);
• уповільненням виведення ЛЗ або його активних метаболітів;
• віддаленими токсикологічними ефектами (тератогенним, канцерогенним).
3. Алергічні (імунологічні) реакції негайного та уповільненого типів.
4. Медикаментозна усталеність (толерантність до хіміотерапевтичних, психотропних засобів, опіатних анальгетиків, нітратів, послаблюючих засобів тощо).
5. Суперінфекція та дисбактеріози.
6. Медикаментозна залежність, потяг (психічна, фізична, вегетативна нарко- і токсикоманія).
7. Синдром відміни (спостерігається після відміни тривалого застосування деяких ЛЗ).
8. Тератогенна, мутагенна, канцерогенна дія ЛЗ.
9. Ідіосинкразія (реакції, пов’язані з різними ферментопатіями).
10. Парадоксальні ефекти ЛЗ.
Препарати різних за походженням АБ не є виключенням серед інших фармакологічних груп ліків. Тому різноманітні ПР, які вони здатні викликати, повністю відповідають майже всім пунктам наведеної класифікації. Водночас, окрім класифікації за біологічним і хімічним походженням, останнім часом прийнято розподіляти АБ на дозо- та часозалежні (табл. 4), що має суттєве значення в розумінні деяких процесів, пов’язаних із виникненням і розвитком їх побічних дій. До перших належать аміноглікозиди, фторхінолони, метронідазол, амфотерицин В, до других – β-лактами, глікопептиди, макроліди, лінкозаміди.
Антибактеріальний ефект дозозалежних препаратів прямо залежить від їхньої концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно найвищу ефективність вони проявляють у високих дозах, близьких до токсичних. Тому для засобів із дозозалежним ефектом, зокрема аміноглікозидів, більш доцільним є їх одноразове введення у високій дозі (на початку лікування – 6-7 мг/кг, з наступною корекцією після повторних визначень концентрації препарату). Слід зазначити, що за класифікацією ВООЗ розвиток ПР певної групи ЛЗ залежить від дози. Тому при проведенні антибіотикотерапії лікар обов’язково повинен враховувати такі властивості.
У теперішній час не викликає сумнівів те, що існує взаємозв’язок між частотою призначень ЛЗ та негативними наслідками їх застосування у вигляді ПР (Вікторов О.П. та спіавт., 2007; Вікторов О.П., 2008). Лідерами з продажу серед АБ є представники β-лактамних похідних (пеніциліни), макроліди та лінкозаміди, комбіновані антибактеріальні засоби. Домінуючі позиції посідають цефтриаксон, амоксицилін/клавуланат, цефазолін, азитроміцин, мідекаміцин, амоксицилін, цефотаксим, котримоксазол.
У структурі ПР, які виявляються у пацієнтів в нашій країні, на антибіотики припадає майже 26%. За даними проведеного аналізу, у 1996-2008 рр. серед зареєстрованих випадків під час медичного застосування АБ домінували ускладнення фармакотерапії, спричинені прийомом цефалоспоринів і пеніцилінів. Представники цих груп АБ входять до переліку ТОП-15 ЛЗ в Україні (табл. 5), призначення яких супроводжується найчастішим розвитком ПР (Вікторов О.П., 2008).
Аналіз повідомлень, які були отримані ДФЦ МОЗ України протягом 1996-2008 рр. (рис. 4), свідчить, що за частотою ПР серед пеніцилінів переважали амоксицилін та ампіцилін, серед цефалоспоринів – цефтриаксон та цефазолін, серед фторхінолонів – ципрофлоксацин і офлоксацин, серед аміноглікозидів – гентаміцин та стрептоміцин, а серед макролідів – мідекаміцин.
Слід звернути увагу на збільшення кількості повідомлень щодо ПР від застосування АБ в Україні останніми роками. Стосовно ампіциліну порівняно з 2005 р. кількість його ПР у 2008 р. збільшилася в 0,43 разу, амоксициліну – у 2,1, цефотаксиму – в 3,47, цефтриаксонів – у 3,36, ципрофлоксацину – майже у 10 разів. Останнє свідчить, з одного боку, про зростання уваги лікарів і керівників закладів охорони здоров’я до раціональної фармакотерапії АБ, а з іншого – про збільшення призначень цих ЛЗ. Одночасно слід зазначити про зменшення кількості повідомлень щодо ПР під час застосування деяких препаратів, наприклад цефазоліну (29,1% 2008 р. проти 45,37% 2005 р.). Можливо, це пов’язано з обмеженням призначень цефазоліну через широке застосування цефалоспоринів останніх генерацій.
Для препаратів різних груп АБ характерні різноманітні за проявами системні ПР (табл. 6).
В Україні на алергічні реакції припадає найбільший відсоток серед інших системних уражень, спричинених препаратами. Відомо, що питома вага алергічних реакцій на АБ в загальній структурі ПР на ЛЗ, за даними літератури, незначна (Богун Л.В., Березняков І.Г., 2007). Наприклад, реакції з боку шкіри, які є найпоширенішими під час антибіотикотерапії, становлять 2,2% від усіх ПР. Водночас зазначені ускладнення належать до тяжких ПР, оскільки супроводжуються високою захворюваністю та смертністю. Крім того, за сукупністю клінічних ознак (табл. 6) вони домінують над іншими системними ПР.
Найбільш поширеною є маніфестація симптомів з боку шкіри у вигляді макулопапульозних висипів, кропивниці та свербежу. Рідше алергія на АБ спостерігається у вигляді лихоманки, еозинофілії та інших симптомів, пов’язаних з ураженням шкіри. Високі дози пеніцилінів і цефалоспоринів можуть зумовити гемоліз та цитопенію. Тяжкі за перебігом та наслідком анафілактичні прояви трапляються рідко, наприклад один випадок на 5-10 тис. курсів пеніцилінотерапії (Богун Л.В., Березняков І.Г., 2007). Так, протягом 2008 р. до ДФЦ МОЗ України надійшло 111 (1,55%) повідомлень про випадки анафілактичного шоку (21,62%), що виникли на фоні застосування АБ. В усіх випадках проби на визначення індивідуальної чутливості до ЛЗ не проводили. При цьому 31 повідомлення стосувалося ПР, які виникли при проведенні проб на індивідуальну чутливість до ЛЗ, що не вимагало фармакотерапевтичних заходів для їх усунення; 54,8% проб були позитивними на парентеральне застосування АБ.
Клінічні прояви алергічних реакцій на АБ дуже різноманітні за симптоматикою, тяжкістю перебігу та системними розладами і залежать від властивостей препарату, особливостей захворювання пацієнта та його імунологічного стану (табл. 7).
Серед чинників, що впливають на виникнення та розвиток ПР, значну роль відіграють ризики. Сьогодні, як вважають експерти ВООЗ, принципове значення мають ризики щодо таких пацієнтів:
• вагітних;
• дітей раннього віку (особливо недоношених і новонароджених), осіб похилого та старечого віку (паспортний вік не завжди відповідає біологічному);
• хворих з ураженням органів біотрансформації та екскреції ЛЗ або їх активних метаболітів;
• пацієнтів з обтяженим анамнезом (алергологічним чи іншим);
• хворих, які отримують тривалий курс фармакотерапії;
• пацієнтів, які приймають одночасно понад чотири ЛЗ (розвиток фармакодинамічних і фармакокінетичних процесів стає непередбачуваним);
• осіб, які отримують ЛЗ, що викликають подібні ПР.
Насамперед слід звернути увагу на стани організму, які потребують уваги та особливого контролю: вагітність і ранній постнатальний періоди (табл. 8).
Слід підкреслити, що, мабуть, наведені вище дані не вичерпують можливі перестороги щодо безпечності застосування представників груп ліків, призначених при вагітності та при грудному вигодовуванні. Подальші дослідження в цьому напрямку дадуть змогу накопичити необхідну інформацію для здійснення раціональної антибіотикотерапії.
Варто також звернути увагу ще на один аспект виникнення ПР у жінок при вагітності, притаманних особливостям життя XXI сторіччя. Відомо, що у 15-70% туристів розвиваються захворювання, що асоціюються з мандрівкою. Причому більшість їх носить інфекційний характер (Богун Л.В., 2009). Вагітні мають підвищений ризик розвитку діареї мандрівників у зв’язку зі зниженням кислотності шлункового соку та збільшенням терміну пасажу шлункового вмісту. Таким пацієнткам показане внутрішнє застосування регідраційних розчинів. Вибір антимікробних ЛЗ також має свої особливості. Так, фторхінолони не дозволені для застосування у вагітних. Рифампіцин відноситься до ЛЗ, які не всмоктуються в ШКТ, і з теоретичних позицій може вважатися безпечним, але його застосування не вивчалось у вагітних, тому на сьогодні він не дозволений до застосування у останніх. Необхідно також уникати прийому (внутрішньо) вісмуту субсаліцилату. Тому препаратами вибору для лікування вагітних з діареєю мандрівників є азитроміцин та лоперамід.
Не останню роль у виникненні ПР ЛЗ відіграють можливі негативні наслідки взаємодії ліків між собою при одночасному застосуванні, а також при взаємодії з їжею (Вікторов О.П. та співавт., 2007). Це відбувається в зв’язку з тим, що часто лікарі рекомендують вагітним відповідні дієтичні заходи, де не завжди враховуються наслідки взаємодії з ЛЗ. Нерідко це відбувається в результаті самопризначень (самолікування). Також такі ПР спостерігаються і при проведенні антибактеріальної фармакотерапії вагітним. Тому слід звернути увагу на принципові відомі сьогодні можливі негативні прояви внаслідок взаємодії ЛЗ, у тому числі і АБ, з продуктами харчування.
Як свідчить практика, більшість лікарів не враховують взаємодію ЛЗ з їжею в тих випадках, коли вони виникають на рівні всмоктування. При цьому їжа може як збільшувати, так і зменшувати всмоктування та біодоступність лікарських речовин у ШКТ. У зв’язку з цим може знижуватись ефективність терапії, підвищуватися ймовірність розвитку ПР, особливо у пацієнтів груп ризику, в тому числі і вагітних, особливо коли ЛЗ мають вузький терапевтичний діапазон.
Взаємодія ЛЗ з їжею виявляється при їхньому пероральному введенні. Під час їди збільшується шлункова секреція, що може призводити до зміни властивостей лікарських речовин або наповнювача, який входить до складу лікарської форми. Їжа з високим вмістом вуглеводів, білків і жирів знижує біодоступність ампіциліну і підвищує – гризеофульвіну, а також препаратів із високою молекулярною масою (наприклад спіронолактону, нітрофуранів та ін.), які краще розчиняються в хімусі.
У тих випадках, коли їжа змінює біодоступність препарату, останній слід призначати натще (не менше ніж за 30 хв до їди) або через 2-3 год після їди. З одного боку, їжа посилює секрецію жовчних кислот. У результаті цього зростає розчинність та абсорбція жиророзчинних лікарських речовин (карбамазепін, спіронолактон, фаріарин та ін.). З іншого боку, змішування деяких ЛЗ з їжею може призводити до сповільнення їхнього всмоктування. До таких препаратів відносять дигоксин, парацетамол, ізосорбіду динітрат, фуросемід, сульфадіазин, фенобарбітал, еритроміцин та інші макролідні антибіотики.
Після їди рН кишечника становить > 7. Тому якщо в цей період прийняти препарат, який є слабкою кислотою, спостерігається його підвищена інактивація кишковим соком. До подібних ЛЗ відносять ампіцилін, тетрациклін, напроксен, ацетилсаліцилову кислоту, каптоприл та ін. (табл. 9).
На результат взаємодії ЛЗ та їжі впливає не лише хімічний склад їжі, але й дозування, тривалість прийому ЛЗ. Проте вплив їжі не обмежується зміною біодоступності ЛЗ. Особливо небезпечним є одночасне застосування інгібіторів моноамінооксидази (МАО) і продуктів з високим вмістом тираміну. У нормі тирамін метаболізуєтся за участю МАО, тому при споживанні продуктів, що містять значну кількість тираміну, на фоні прийому інгібіторів МАО можливе підвищення рівня артеріального тиску (табл. 10).
Продукти, що викликають алергічні реакції, містять гістамін або вивільняють його з тучних клітин (гістамінолібератори), можуть призвести до розвитку псевдоалергічної реакції. Вона може бути помилково оцінена як ПР ЛЗ, що в свою чергу може спричинити необгрунтовану відміну препарату або невиправдане призначення протиалергічних засобів (табл. 11 А, Б, В).
Харчові продукти, що містять вітамін К, є антагоністами варфарину та інших непрямих антикоагулянтів, оскільки на основі цього вітаміну в печінці синтезуються деякі з плазмових факторів згортання крові (табл. 11 Г).
Чимало вітамінів, зокрема В6, є кофакторами ферментів, що метаболізують ЛЗ. Завдяки цьому останні підвищують інтенсивність метаболізму відповідних препаратів. Так, продукти з великим вмістом вітаміну В6 можуть знизити інтенсивність метаболізму таких ЛЗ, як терфенадин, ізоніазид та ін. (табл.11 Д).
Жирна їжа зумовлює перерозподіл ліпофільних і гідрофільних лікарських препаратів у ШКТ між просвітом кишечника та хімусом, що змінює швидкість і ступінь їхньої абсорбції. Так, споживання жирної їжі підвищує абсорбцію альбендазолу, гризеофульвіну, ітраконазолу, мебендазолу та ін. Абсорбція диданозину, індинавіру, зидовудину та інших ЛЗ під впливом жирів сповільнюється.
Молоко понижує кислотність шлункового соку, тим самим знижуючи біодоступність низки лікарських засобів (тетрациклінів, фторхінолонів, препаратів заліза, деяких інгібіторів вірусних протеїназ, наприклад нелфінавіру).
Грейпфрутовий сік інгібує основний фермент системи цитохрому Р450 СУР ЗА4 (не лише в печінці, але й у кишечнику) і глікопротеїн Р. Враховуючи такий механізм дії, можна очікувати широкого спектра взаємодії синтетичних ЛЗ з грейпфрутовим соком, проте лише для обмеженої кількості лікарських препаратів виявлені клінічно значимі взаємодії. Це може бути пов’язано як з обмеженим обсягом подібних досліджень, так і з наявністю альтернативних шляхів метаболізму синтетичних ЛЗ. Найбільш важливою є взаємодія грейпфрутового соку з блокаторами калієвих каналів, що призводить до підвищення концентрації препаратів, збільшення кривої «концентрація/час» (АUС) і підвищує ризик розвитку ПР. При одночасному застосуванні терфенадину, цизаприду і грейпфрутового соку виявлено подовження інтервалу QТ на ЕКГ і підвищення ймовірності розвитку загрозливої для життя поліморфної шлуночкової аритмії.
Пектини одержують з рослинної сировини різного походження: яблук, цитрусових, морських водоростей. Їх застосовують як джерела харчових волокон та ентеросорбентів, також вони ефективні як гепатопротектори. Найцікавішим є пектин, одержаний з морської водорості сімейства Zostегасеае, оскільки він практично не руйнується в ШКТ. Дані широких клінічних випробувань свідчать, що на відміну від інших пектинів зазначений не впливає на нормальний мінеральний і вітамінний обмін. У зв’язку з високими сорбційними властивостями одночасне пероральне застосування пектинів і низькомолекулярних ЛЗ може призводити до зниження їхньої біодоступності через адсорбцію на пектині.
Їжа та її компоненти можуть впливати на фармакокінетику ЛЗ. Перш за все це стосується перорального шляху введення, проте деякі компоненти впливають і на розподіл і/чи метаболізм препаратів.
Проблема взаємодії ЛЗ та їжі є комплексною. Відповідно її мають вивчати і вирішувати групи фахівців, що включають фармакологів, нутриціологів, терапевтів і лікарів інших спеціальностей. Продукти харчування, отримані на різних територіях, можуть відрізнятися за мікроелементним складом, що визначається ендемічними особливостями. Різні географічні та кліматичні умови допускають вирощування різних сортів овочевих культур, плодово-ягідних дерев і чагарників, розведення порід домашньої худоби, птахів та ін. Всі ці фактори можуть зумовити відмінності в хімічному складі їжі навіть при однаковій дієті. При цьому не можна виключити, що навіть незначні відмінності хімічного складу можуть вплинути на фармакокінетику ЛЗ.
Окрім того, культурні, національні традиції, рівень життя та інші соціально-економічні чинники впливають не лише на характер продуктів харчування, що використовуються, але й на способи їхнього зберігання, готування, поєднання декількох продуктів харчування за один прийом їжі тощо. Існує безліч чинників, які можуть вплинути на хімічний склад вживаних нутрієнтів. Тому на сьогодні більшість досліджень присвячена впливу не їжі, а окремих її компонентів на фармакокінетику ЛЗ.
Таким чином, нині легше обговорювати проблему взаємодії лікарських препаратів з їжею, ніж вирішувати її. Разом із тим, оскільки є взаємодії, які варто враховувати при застосуванні відповідних препаратів, лікар зобов’язаний визначити і обговорити режим харчування хворого чи вагітної з метою зниження ймовірності взаємодії препаратів з їжею.
Отже, ми обмежилися лише згадуванням про можливі різні за характером негативні наслідки взаємодії ЛЗ з їжею. У наступних публікаціях ми детальніше зупинимося на проблемах взаємодії АБ з іншими ЛЗ.
У статті ми торкнулися лише деяких проблем безпеки застосування АБ у вагітних та впливу цих препаратів на розвиток плода, а також на дитячий організм у період новонародженості та першого року життя. Все зазначене вище вимагає продовження здійснення ретельного контролю (на сучасному етапі моніторування) за ПР при медичному застосуванні особливо найбільш поширених в практиці лікаря представників зазначених ЛЗ. Постійне інформування лікарями про всі випадки небажаних ПР державних систем і фармнагляду дасть можливість своєчасно розробляти та упроваджувати на галузевому рівні заходи, що сприятимуть раціональному застосуванню ліків, убезпеченню якості життя пацієнтів.

Література
1. Богун Л.В., Березняков І.Г. Клінічна імунологія, алергологія та інфектологія. – 2007. – № 2 (7). – С. 36-42.
2. Вікторов О.П. Антибіотики: проблеми безпеки при медичному застосуванні // Управління закладом охорони здоров’я. – 2008. – № 5. – С. 72-81.
3. Вікторов О.П. Антибіотики: проблеми безпеки під час медичного застосування // Здоров’я України. – 2008. – № 21. – С. 42.
4. Викторов А.П., Логвина И.А., Матвеева Е.В., Посохова К.А. Проблемы безопасности применения пенициллинов // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. – 2007. – № 1 (06). – С. 36-38.
5. Затучник Г., Слуник Р. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии. – М.: Медицинская литература, 2003. – 736 с.
6. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навчальний посібник. – Тернопіль: ТДМУ, 2005. – 296 с.
7. Семарін Д.В. Клінічна фармакологія антибіотиків групи макролідів // Терапія. – 2008. – № 1 (01). – С. 50.
8. Зборовський А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные зффекты лекарственных средств. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. – 656 с.
9. Богун Л.В. Медицина для путишествующих: профилактика и лечение инфекционных заболеваний // Новости медицини и фармации, 2009. – № 16 (24). – С. 16-19.
10. Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б. и соавт. Безопастность лекарств. Руководство по фармнадзору. – К.: Морион, 2007. – 220 с.

Поділитися з друзями: